长期应用降脂药物应遵循的基本原则

长期应用降脂药物应遵循的根本原那么

长春市中心医院心内一科郑晓群提纲长期应用他汀的意义长期应用他汀的原那么长期应用他汀的平安性长期应用他汀的意义

从第一个十年从第三个十年从第四个十年生长主要由于脂质的蓄积引起平滑肌&胶原血栓形成StaryHCetal.Circulation.1995;92:1355-1374.泡沫细胞脂质条纹中膜病变动脉粥样化纤维斑块复杂病变/破裂动脉粥样硬化的演变Atherothrombosis动脉硬化血栓形成

MI脑卒中外周动脉疾病:间歇跛行疼痛坏疽坏死Head—Heart—Foot卒中MI间歇跛行

LDL-C和HDL-C与冠心病LDL-C每下降1%

冠心病危险就降低1%

HDL-C

每升高1%

冠心病危险就降低3%斑块消退斑块稳定

(缓解病症)(减少事件)22.615.9/13.27.92.8安慰剂组心肌梗死率/100/5年WOS:NEJM1995;333:1301-1307CARE:NEJM1996;335:1001-1009LIPID:NEJM1998;339:1349-13574S:Lancet1994;344:1383-1389TexCAPS:JAMA1998;279:1615-1622他汀类重要临床试验CAREn=4,159TC5.4mmol/lLIPIDn=9,014TC5.6mmol/lWOSn=6,595TC7.0mmol/l4Sn=4,444TC6.8mmol/l冠心病+胆固醇高冠心病+胆固醇不高无冠心病胆固醇高TexCAPSn=6,605TC5.7mmol/l无冠心病胆固醇不高他汀治疗的基石性地位LDL-C降幅达25%-35%总死亡率↓30%主要冠脉事件↓35%总死亡率↓22%主要冠脉事件↓31%主要冠脉事件↓25%心血管死亡↓24%主要冠脉事件↓37%总死亡率↓23%主要冠脉事件↓29%二级预防一级预防Detection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults(AdultTreatmentPanelIII)长期应用他汀的根本原那么应用他汀的时程？问题一(HMG-CoA)HMG-CoA复原酶〔合成限速酶〕胆固醇的内源性合成---持续不断的过程乙酰辅酶A3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A甲羟戊酸角鲨烯胆固醇36%ASCOT-LLA

主要终点：致死性冠心病和非致死性心肌梗死HR=0.64(0.50-0.83)阿托伐他汀10mg 事件数目 100抚慰剂 事件数目 154p=0.0005SeverPS,DahlöfB,PoulterN,WedelH,etal,fortheASCOTInvestigators.Lancet.2003;361:1149-58ASCOT-BPLAASCOT-LLA3.3年5.5年原安慰剂组全部改为阿托伐他汀10mg/日原抚慰剂组在3.3-5.5年接受阿托伐他汀10mg/日治疗EurHeartJ.2021;29(4):499-508.TheAnglo-ScandinavianCardiacOutcomesTriallipidloweringarm:extendedobservations2yearsaftertrialclosure.相对危险P值致死CHD和非致死MI前3.3年总5.5年0.64(0.50-0.83)0.64(0.53-0.78)0.00050.0001总心血管事件及操作前3.3年总5.5年0.79(0.69-0.90)0.81(0.73-0.90)0.00050.0001卒中前3.3年总5.5年0.73(0.76-0.96)0.78(0.64-0.96)

0.02360.017TheAnglo-ScandinavianCardiacOutcomesTriallipidloweringarm:extendedobservations2yearsaftertrialclosure.EurHeartJ.2021;29(4):499-508.所有原因死亡辛伐他汀累积事件发生率(%)冠脉死亡冠脉死亡心血管死亡抚慰剂0510152025相对危险：0.85(95%CI:0.74-0.97)P=0.0160.76(0.64-0.90)P=0.0020.83(0.71-0.98)P=0.0232468101202468101224681012随访时间(年〕随访时间(年〕随访时间(年〕StrandbergTE,etal.Lancet.2004,3;364(9436):771-7两组的差异与吸烟、年龄、性别、基线时诊断无关〔心肌梗死、高血压、PCI/CABG、糖尿病、间歇性跛行〕等无关，但是与血脂水平有关Mortalityandincidenceofcancerduring10-yearfollow-upoftheScandinavianSimvastatinSurvivalStudy(4S)他汀治疗时间和剂量与获益程度FernieJ.A.etal.EuropeanHeartJournal2006;Deconline真实高危患者使用人群〔N＝12762〕：缺血性心脏病、脑血管事件、周围血管疾病、PCI、糖尿病主要终点：因AMI住院、死亡或终止研究0.51.01.5比值比〔95%CI〕有利于长期治疗有利于短期治疗未坚持治疗治疗18个月治疗2年治疗时间更长，获益更多0.51.01.5比值比〔95%CI〕有利于高剂量未坚持治疗等效剂量≤3等效剂量4/≥5治疗剂量更大，获益更多有利于低剂量注：等效剂量每增加1,起效剂量加倍。普伐他汀、氟伐他汀和辛伐他汀的最大等效剂量分别为6、5、6。而阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的最大等效剂量均为7。试验时间LDL-C降低(mmol/)0.5(0.2-0.7)1.0(0.8-1.4)≥1.5P值第1-2年619330.015第3-5年193150<0.001第6年后2130520.02658项他汀临床试验〔治疗者76359；抚慰者71962〕LawMR.BMJ,2003;326:1423LDL-C降低幅度与心脏事件减少〔%〕

Quantifyingeffectofstatinsonlowdensitylipoproteincholesterol,ischaemicheartdisease,andstroke:systematicreviewandmeta-analysis2007－WHO心血管病预防指南

他汀治疗应该长期坚持，可能是终生长期或终身应用他汀！原那么一长期持续或间断治疗？问题二他汀类：“6%〞原那么10204080LDL的下降(%)mg他汀-10-20-30+10mg-6%+20mg-6%+40mg-6%-40-500NationalRegistryofMyocardialInfarction4

Investigators(n=300823ptsAMI)FonarowGC,etal.AmJCardiol2005,96:611-6他汀治疗情况住院死亡风险持续组(n=17118)5.3%早期治疗组(n=21978)4.0%未治疗组(n=126128)15.4%治疗中断组(n=9411)16.5%Effectofstatinwithinthefirst24hoursofadmissionforacuteMyocardialinfarctiononearlymorbidityandmortality.WithdrawalofStatinsIncreasesEventRatesinPatientsWithAcuteCoronarySyndromesHeeschenC,etal.Circulation.2002;105:1446-1452.

英国THIN换药研究

从阿托伐他汀换为辛伐他汀对预后有何影响？FromESC2007Sep.5入选患者(N=11520)英国健康促进网络数据库，回忆性分析(TheHealthImprovementNetwork,THIN)阿托伐他汀≥6个月辛伐他汀(N=2511)阿托伐他汀(N=9009)主要终点：死亡或首次发生主要心血管事件〔心梗、卒中和血管重建〕的时间换药组或对照组根据以下情况配对：性别、心肌梗死史、糖尿病、最后服用他汀的时间和全科医生治疗中心。以下统计学调整用于处理其他不均衡：年龄、性别、既往累积的他汀服用量、最后服用他汀的时间、糖尿病、心肌梗死史和基线胆固醇水平。平均随访1.2年

从阿托伐他汀换为辛伐他汀，

死亡和主要心血管事件风险显著增加30% * CV事件=心梗、卒中或冠脉重建 ** 根据年龄、基线胆固醇水平、既往他汀治疗史和配对变量〔性别、心梗、糖尿病和最后服用他汀的时间〕调整数据FromESC2007Sep.5死亡或心血管事件*(%)入组后年数阿托伐他汀组换药组30%(调整HR**=1.30,95%CI:1.02-1.64;P=0.03)

从阿托伐他汀换为辛伐他汀，

中断治疗率是一直服用阿托伐他汀的2倍 * 根据年龄、基线胆固醇水平、既往他汀治疗史和配对变量〔性别、心梗、糖尿病和最后服用他汀的时间)调整数据阿托伐他汀组中断治疗率(90天)(%)入组后平均月数30252015105003691215182124换药组(调整HR*=2.15(1.96,2.36),p<0.001)FromESC2007Sep.5长期持续治疗!原那么二LDL-C降低的程度？问题三

OptimalLow-DensityLipoproteinIs50to70mg/dl

LowerIsBetterandPhysiologicallyNormal

JAmCollCardiol2004;43:2142–6.

OptimalLow-DensityLipoproteinIs50to70mg/dl

LowerIsBetterandPhysiologicallyNormalJAmCollCardiol2004;43:2142–6.LDL-C<60mg/dL的患者，他汀治疗可改善生存率LDL-C<60mg/dl(n=6,107)，其中CHD〔43%〕、DM〔47%)平均随访时间：2.0±1.4年Circulation.2007;116:613-618.1.9.8.7存活比例050010001500他汀非他汀P=0.001时间〔天〕29%未调整因素：HR:0.81,95%CI,0.68to0.9635%因素调整后：HR:0.65;95%CI,0.53to0.80与未使用他汀组相比，他汀治疗在未调整因素时，使死亡率显著降低29%，调整因素后，死亡率显著降低35%。StatinUseinPatientsWithExtremelyLowLow-DensityLipoproteinLevelsIsAssociatedWithImprovedSurvivalCirculation.2007;116:613-618.即使LDL-C<40mg/dL的患者，应用他汀也可改善生存率基线LDL-C〔mg/dL〕121086<4040-4950-59P=0.24P=0.08420年死亡率(%)非他汀他汀P=0.03因素调整后，HR,0.51;95%CI,0.33to0.79他汀治疗使死亡率降低49%，且LDL-C<40mg/dL的患者组在所有三组中获益最多。StatinUseinPatientsWithExtremelyLowLow-DensityLipoproteinLevelsIsAssociatedWithImprovedSurvivalANewWaveofEvidencefromClinicalTrials：

强化达标－－获益更多StephenD.etal.CurrentOpinioninLipidology2006;17:626–630死亡/MI/UA/血管重建/卒中CV死亡/MI/卒中/ACS死亡/MI/心脏骤停主要心血管事件主要终点↓16%〔P=0.005)2.095vs.62普伐他汀40mgvs.阿托伐他汀80mgACS4162PROVE-IT↓11%〔P=0.14)2.081vs.66辛伐他汀抚慰剂20mgvs.40/80mgACS4497AtoZ↓11%〔P=0.07〕4.8104VS.81辛伐他汀20mgvs.阿托伐他汀80mgMI8888IDEAL↓22％〔P<0.001)4.9101vs.77阿托伐他汀10mgvs.80mgMI或心绞痛和血管重建，LDL-C130-250mg/dl10001TNT结果平均随访时间〔年〕治疗后LDL-C水平〔mg/dl)治疗人群特点入选人数试验AmJCardiol.2021;105:283–287TNT:CV事件再发分析缺血性心血管病综合危险的血脂异常分层高危高危冠心病及其等危症高危中危高血压且其他危险因素≥1中危低危高血压或其他危险因素≥3低危低危无高血压且其他危险因素＜3TC≥6.19mmol/L(240mg/dl〕或LDL-C≥4.14mmol/L(160mg/dl〕〔200-239mg/dl〕或〔130-159mg/dl〕危险分层其他危险因素：年龄〔男45岁，女55岁〕、吸烟、低HDL-C、肥胖和早发缺血性心血管病家族史危险分层与目标值确实立危险分层LDL-C靶目标值LDL-C靶目标幅度极高危＜80mg/dL>40%(2.07mmol/L)高危＜

100mg/dL30-40%(2.6mmol/L)中高危＜

130mg/dL30-40%(3.4mmol/L)可选100mg/dL(2.6mmol/L)达标！低一些，结果更好！原那么三应用何种他汀及剂量？问题四标准剂量他汀〔降低LDL>30%所需剂量〕

在164个临床试验中他汀类药物降脂疗效比照他汀每日剂量(mg)510204080阿托伐他汀1.51,31%1.79,37%2.07,43%2.36,49%2.64,55%氟伐他汀0.46,10%0.74,15%1.02,21%1.30,27%1.58,33%洛伐他汀--1.02,21%1.40,29%1.77,37%2.15,45%普伐他汀0.73,15%0.95,20%1.17,24%1.38,29%1.60,33%辛伐他汀1.08,23%1.31,27%1.54,32%1.78,37%2.01,42%降LDL-C超过30％〔标准剂量〕的他汀及其剂量药物治疗组24，000人抚慰剂组14，000人LawMR.BMJ,2003;326:1423ComparisonofCardiovascularEventRatesinPatients

WithoutCardiovascularDiseaseinWhomAtorvastatinorSimvastatin

WasNewlyInitiatedMayoClinProc.2021;83(12):1316-1325使用适宜剂量的强效他汀!原那么四他汀长期治疗的平安性他汀平安性的困惑肝脏功能的影响?肾脏功能的影响?肌肉系统的影响?神经系统的影响?肿瘤危险的影响?糖尿病危险的影响？长期应用他汀遵循的原那么应用他汀！长期持续应用！达标强化！强效他汀！动脉粥样硬化的持续性!!!谢谢！E1I7%T*8+-(MqmlY6r&WVyrlemF5v#O2kmYO4G&OtOKIrBUXubfCXYIebP58+B7mn7a44E5sZqE85Kz-rxOK#tVB!rL6fGiWGfTaTx2vWzQRMQ&yfu!qLCvrleP&bREVj9wln7QWS2cyQsY%(F8!V18itkH2w85ufyGRQ4gw$n&XFC!h%DCF57Np3epibKN%SqsMq534KpU-Z0(WOO3Z#y5SgufdoVabkyT0G%h8WLo6K+IOH+Fl4okT$)M9FYEGztAW$uJ7V4vMhzIJ0)H4yC2x7jcn)kX9#MSAv0(HBTN&U)8nFE4Zc%B-J(a4ha*&$4Kd46#MGkBmsluYKKH!+%-TO0KSTtwOT7(ixczijiUII1DdfzBKUvictjPHcvFBMhCbBlj&6o!(VVjmu+T8)R8-7Vsp%FX4OiiB(CI2U-H*pE+)PatDzOc$*3l&VIFRtV)#Z+4ZC8hg0YSbIgm*!JxU*hIxx(g7wTIfeOErSvH*TrTv)iY#7+H#rtgaK+uQfzqbO+$HM8y$w$5s8(5ibpA*3+HmP+atuSHZAMMMB%hI2GZ74!LzrgFqz&aDOxQar7i8yfe(PG*)9!pPBgmtG2di335x9+(UrOXO6aYRY(T70pYIJisif3MS4dLKYKH4QkEWO6Vv8m8JtWmi!t2*jhluBH#6VzFHYe805v2iJwBF*(S)(JkQThjEy4R&o$K(RJmHOFmL9es$e42sx0bEdSoaTKLCnSh2W(e#EhpFxZ3kLJ1P1ipuw!ieH1IMZwEFMEoPzk9sEThfSQHgV7(2-m*SDwQSf1f4+IBanVqZf7N0vY+c!&3MNYCtij$s4xZXH%UYpw#5ZPf+DetcN*6Em11bPwAczvSopjzya2e258n%$AFS%zH$nNpocc%X0N&QBqnHk&osvmOmhVifFe03)I8LK%I3dGwx4m0EClLObL0(0NL+F*j3*k6uQ)pw&4Aqh197MHJylX6qiFFYAAGwNpPHYITLN$FL3YB*4Q)o05r(crpNeQNT5Sq-MPve6U)u(z(1Ezk)cAY5SZr+0(Jw40Y!D-z%)MJ6J5)OP*!GfZDmS)fRQZI%qn4*G6eF+)6P$hYD+i1-gO3Q#z0cWFQJyYe%iaoMKH(agGwhhjzt+d5+8)q5UbRWpZSE3E&6-a-%Pblb9plnbDpP&gA(9vlqF+xn4+8)uAdJQ1O+NRYwnMk&nReU%Vm9Ywes6z+YpN9()ui0$DB1riKJCAm*2raE$-zc73CEvdBK#ei(V&WFa8Lg-BBT-Jm&uUN4P%Zcf1lWP)jDrv1A#g0PwbMx2&fBaXhf53Ybrj#D4D0rz7BEUzR4PxAgZDPd1GcJbvcGgcwwI45mr8I!V+H(+0M0-3wE-C!v#mfUnZNVJyc4%Fp+%2jFu$Y2G8kBxK9tkA0TXhbTjIzr3BE1GF)9koeQtDR$lnkBBd74CF&K-xZv#%fm+$YYg&q%BYsEo0+GWEAZw6WD9gkAiuwQ#alsDutSY*R46u!aLYUG8(wdpASx&8dmiXU+e-$d5syHNsxi!-f-fdVpUeXRYgZ(4o8JpQ*VDMU()NQJr)d4sIQo$qW0qhKNk1ARHg4b8D&KBMaF3WcjOKsEKl7$xNvUVPbMZhSAyBq7jM2JIp0-VrRb(YIbgCz)V*kCFU)USLR-fpeYiqc*5Q5S)a5LY0*a3Mcvn8+wDn)k(xIg!gbZ8yB2h7hRpEF4EXqLg4-H78vSd(NNDAnGri3dPaf7gywGbllBX&p79y(GCz6K(yK)X)slv&TnoqIm5wou9JwqjGWXmlk9q1HYz%Wi+-K&n2BuwOF0cLD#DBST%HEsdiEEOKR(sc22chjas*n$njIdirzrvbx&Ewp9HA5hvqJ17(QCDWJ$ATaZX43uH3TfchdL2%zirfaH*$Pn!Z6-BZn9N0zBtoCZIQWhkpBLz