药理学 肾上腺皮质激素类药物

肾上腺皮质激素类药物adrenocorticalhormonesanddrug.内分泌系统内分泌腺:垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、松果体内分泌细胞.激素：为所有内分泌腺体所分泌的生物活性物质。作用强大、活性高、用量小①调节机体的主要物质代谢②调控机体器官的发育和功能③参与机体的应激反响，维持机体内环境的平衡.含氮激素甾体激素

脂肪酸衍生物蛋白质多肽胺类.肾上腺〔位于体内腹膜后，肾脏的内上方〕被膜:

结缔组织实质:

髓质、皮质.肾上腺皮质激素：是由肾上腺皮质细胞分泌的一类具有甾体母核的生物活性物质的总称。属于甾体类化合物。具有类固醇结构,所以也称类固醇激素或甾体激素。肾上腺皮质激素按生理功能分为三类：糖皮质激素盐皮质激素性激素临床常用的皮质激素是糖皮质激素。.球状带15束状带78网状带7盐皮质激素：醛固酮、去氧皮质酮糖皮质激素：氢化可的松、可的松性激素肾上腺皮质分泌的激素内外..

构效关系根本结构为甾核必需基团：C3的酮基、C20的羰基及C4-5的双键C17上有-OH,C11上有=O或-OH；C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱C9引入-F,C16引入-CH3或-OH那么抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱

盐皮质激素化学结构C17上无-OH,C11上无O或有O与C18相联ABC17453O11R18OH20co21CH2OH共同点C3酮基C4~5双键C20羰基糖皮质激素C17上有-OH，C11上有=O或-OH，对糖代谢强，对水盐代谢弱，显著抗炎作用又称为甾体抗炎药盐皮质激素C17上无-OH，C11上无=O或有O与C18相联，对水盐代谢强不同点D.分类：天然人工合成

根据半衰期长短不同：短效：氢化可的松，可的松等中效：曲安西龙，对氟米松等长效：倍他米松，地塞米松.常用糖皮质激素类药物及其作用比较药理作用药物分类与名称等效口服剂量抗炎水盐代谢(mg)1短效糖皮质激素氢化可的松(hydrocortisone)1120可的松(cortisone)0.80.825泼尼松(prednisone)40.85泼尼松龙(prednisolone)50.35甲泼尼松龙(methylprednisolone)504甲基泼尼松(meprednisone)5042中效糖皮质激素曲安西龙(triamcinolone)504对氟米松(paramethasone)1002氟泼尼松龙(fluprednisolone)1501.53长效糖皮质激素倍他米松(betamethasone)25-4000.6地塞米松(dexamethasone)3000.75第一节糖皮质激素

glucocorticoids

氢化可的松、曲安西龙、地塞米松等广泛而复杂生理剂量影响正常物质代谢超生理剂量影响正常物质代谢外，抗炎、抗毒免疫抑制和抗休克等药理作用.[药理作用及机制]〔1〕糖代谢：血糖升高机制：①促进糖原异生②减慢葡萄糖分解③减少葡萄糖的利用长期大量应用有加重或诱发糖尿病倾向1、对代谢的影响：.〔2〕蛋白质代谢：促进分解，抑制合成—负氮平衡长期大量应用：生长减慢、肌肉消瘦、皮肤变薄、淋巴组织萎缩、伤口愈合延缓等。〔3〕脂肪代谢：促进分解、抑制合成长期大量应用：血浆胆固醇↑，脂肪重新分布

.脂肪重新分布，形成向心性肥胖.〔5〕核酸代谢：影响敏感组织中的核酸代谢促进钙磷排泄，骨质脱钙低血钙-抑制小肠对Ca2+的吸收和肾小管对Ca2+的重吸收。诱导特殊mRNA合成—表达一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质—↓细胞对葡萄糖、氨基酸等物质的摄取——↓细胞合成代谢。〔4〕水、电解质代谢一定保钠排钾作用，水钠潴留,较弱；利尿作用-增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素；

.2、允许作用〔permissiveaction〕：定义：对组织细胞无直接效应，但可给其他激素发挥作用创造有利条件如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用；增强胰高血糖素的升血糖作用在应激状态，使机体适应内外环境所产生的强烈刺激.3、抗炎作用：强大特点：1.各种原因所致类症反响均有效。2.对炎症反响的各个阶段均有抑制作用早期：减轻红、肿、热、痛病症后期：抑制毛细血管、成纤维细胞增生→防止粘连、疤痕。3.抗炎作用的双重性注意：降低机体的防御功能，可致感染扩散、阻碍创口愈合

.【抗炎机制】基因效应

糖皮质激素与靶细胞浆内的糖皮质激素受体相结合后影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应。.糖皮质激素受体(GR)约800个氨基酸构成GR:GR

和GR

GR

和GR

的区别在于羧基端激素结合域不同GR

活化后产生经典的激素效应GR

不具备与激素结合的能力,作为GR拮抗体而起作用..改变细胞功能CBGSCBG糖皮质激素作用机制HSP70HSP90GRIPSSGRIPHSP70HSP90细胞浆SGRSGRnGREGRE基因mRNA转录蛋白质GCS与G-R的结合在于解除受体活性的抑制状态，即活化受体，然后调节靶基因的表达，而产生一系列效应。GCS+GR(胞质中)→复合体→胞核→改变功能蛋白合成→效应.抗炎作用的具体表现为：⑴对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响：①诱导炎症抑制蛋白脂皮素1的生成PLA2PAF②诱导其他多种炎症抑制蛋白的合成花生四烯酸GCS脂皮素↑LTPG炎症反响.⑵对细胞因子的作用抑制多种炎性细胞因子的转录，如TNF

IL-1、IL-2、IL-6、IL-8影响效应的发挥⑶对粘附分子的作用③抑制某些酶的基因表达

抑制NO合成酶和COX-2的表达⑷对炎症细胞凋亡的影响.非经典作用原理—快速效应快速、短暂，数分钟起效〔如大剂量抗过敏〕可能机制：非基因受体介导效应-与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体非基因的生化效应改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离直接抑制阳离子循环〔不减少细胞内ATP产生〕受体外成分介导的信号通路.4、免疫抑制和抗过敏作用机制：①诱导淋巴细胞DNA降解②影响淋巴细胞的物质代谢③诱导淋巴细胞凋亡④抑制核转录因子NF-B活性〔１〕免疫抑制作用对免疫系统有多方面的抑制作用，种属差异.免疫抑制与抗过敏作用巨噬细胞抗原B细胞T细胞免疫母细胞免疫母细胞浆细胞致敏小淋巴细胞抗体体液免疫抗原抗原细胞免疫补体抗原破坏直接杀伤释放淋巴毒素炎症因子抗原所在细胞破坏异体器官移植的排斥反应GCs对免疫应答反响根本过程的影响一GCs一GCs一GCs一GCs（小）一GCs（大）感应阶段增殖分化阶段效应阶段.GC在免疫过程中的作用点〔2〕抗过敏作用减少肥大细胞脱颗粒产生的过敏介质减轻过敏性病症4、免疫抑制和抗过敏作用.5、抗休克

超大剂量感染中毒性休克①扩张痉挛血管，兴奋心脏，加强心肌收缩②抑制炎症因子，减轻炎症反响及组织损伤③稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子〔MDF〕形成④提高机体对细菌内毒素的耐受力.〔1〕抗毒及退热作用严重的中毒性感染

机制：内毒素溶酶体膜破裂组织损害粒细胞释放内热源

体温调节中枢

T↑①②

③〔一〕〔一〕〔一〕6、其他.〔2〕血液与造血系统:骨髓造血机能↑

②淋巴细胞〔3〕中枢神经系统：兴奋性↑致欣快、冲动、失眠、偶致精神失常、癫痫发作、儿童惊厥〔4〕消化系统：促进消化〔5〕骨骼：长期大量骨质疏松抑制成骨细胞活力,减少骨中胶原蛋白合成①红细胞、血红蛋白、血小板、中性粒细胞.[体内过程]1、口服、注射均可吸收2、分布

90%以上与血浆蛋白结合肝中含量最高，其次为血浆，肾和脾中较少3、代谢、排泄：肝中代谢可的松氢化可的松泼尼松泼尼松龙

代谢物由尿排泄1、替代疗法80%+CBG结合

10%＋白蛋白结合

严重肝功能不全宜用氢化可的松或泼尼松龙.[临床应用]1、替代疗法

急、慢性肾上腺皮质功能减退症脑垂体前叶功能减退肾上腺次全切除术后小剂量2、严重感染或炎症⑴严重急性感染大剂量短期病毒：一般不用，严重者可改善病症细菌：辅助治疗+有效足量抗菌药

..急性重度呼吸道感染〔SARS)传染性极强的冠状病毒GCs－缓解中毒病症、减轻肺组织的渗出、损伤及防止或减轻后期肺纤维化的作用。出现了严重的并发症及不良反响。争议很大。钟南山1936－.⑵抗炎治疗及防止某些炎症后遗症：早期用药

某些重要脏器或要害部位的炎症，如：脑膜炎、心包炎、损伤性关节炎、风湿性心瓣膜病及烧伤后瘢痕挛缩等。早期应用GCs可减少炎性渗出，减少纤维组织增生及粘连，防止组织粘连或瘢痕形成

非特异性眼部炎症，可迅速消炎止痛，防止角膜浑浊和疤痕粘连。

角膜溃疡者禁用.3、自身免疫性疾病、过敏性疾病及排异反响⑴自身免疫性疾病严重风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、肾病综合征等缓解病症综合疗法,不宜单用.⑶排异反响⑵过敏性疾病〔主要用肾上腺素受体冲动药和抗组胺药〕严重或其他药无效时辅助治疗与环胞素等免疫抑制剂合用.4、抗休克治疗⑴感染中毒性〔在有效的抗菌药物治疗前提下〕及早、短时、大剂量⑵过敏性次选与首选药肾上腺素合用⑶心源性病因治疗+激素

⑷低血容量性扩容不佳+超大剂量激素.5、血液病6、局部应用7、某些肿瘤粒细胞、血小板减少症，急性淋巴细胞性白血病，再障，过敏性紫癜等易复发一般性皮肤病，湿疹、牛皮癣、接触性皮炎等.[不良反响]●长期、大剂量引起●停药引起1、长期大量应用引起的⑴类肾上腺皮质功能亢进综合症⑵诱发或加重感染诱发感染，体内潜在病灶扩散⑶消化系统并发症⑷心血管系统并发症⑸蛋白质、钙磷代谢紊乱引起的

⑹其他并发症Cushing综合征.肾上腺皮质激素分泌的调节2.停药反响〔1〕医源性肾上腺皮质功能不全病因、表现、机制、预防〔2〕反跳现象机制：长期大剂量使用GS反响性地抑制垂体－肾上腺皮质轴致肾上腺皮质萎缩所致。对激素依赖病情未完全控制原病复发或恶化停药减量过快表现：恶心、呕吐、乏力、低血压、休克防治：缓慢停药，连续应用ACTH7天治疗：加大剂量再行治疗，待病症缓解后再逐渐减量、停药。.抗菌药不能控制的感染、活动性溃疡、胃肠吻合术后、角膜溃疡、高血压、糖尿病、孕妇、精神病、癫痫病、创伤修复期、骨折、皮质功能亢进症等。[禁忌症].[用法及疗程]1、大剂量冲击疗法2、一般剂量长期疗法3、小剂量替代疗法每日晨给药法隔晨给药法.0108124162024t（h）CORTICOSTEROIDBLOODLEVEL生理分泌节律-日周期节律波动-受ACTH影响最高：早晨8～10时最低：午夜12时

氢化可的松分泌量：20mg/d

应激：200~300mg/d.第二节盐皮质激素醛固酮(aldosterone)和去氧皮质酮(desoxycorticosterone)

作用:

促进肾远曲小管对Na+、Cl-的重吸收和Ｋ+

、Ｈ+的排出；维持机体正常的水、电介质代谢

应用:

1.慢性肾上腺皮质机能减退症。

2.纠正水、电介质紊乱。常和糖皮质激素