新型口服抗凝血药物全球研究进展

新型口服抗凝血药物全球研究进展当前我国临床上使用的抗凝血药物主要是肝素类抗凝剂、维生素K拮抗剂，虽然在抗血栓治疗上有较好效果，但存在一定的不足，包括起效慢、治疗范围窄，且均需加强血液监测[1]。因常规抗凝血药物存在的不足，研究人员越发专注于新型口服抗凝血药物的研发，发现Xa因子抑制剂，其中代表药物如利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班以及近期上市的贝曲沙班[2,3]。该类药物的口服、药代动力学活性及药效均可有效预测，受其他药物影响较小，治疗范围宽[4]。我国也相继有新型口服抗凝血药物进入临床（华北制药凝血因子Xa抑制剂：WA1-089）。随着全球新型口服抗凝血药物的上市，未来我国的抗凝血药物市场将逐渐被Xa因子抑制剂占据。1抗凝血药物流行病学评价血栓不仅是造成动脉疾病发病和死亡一个主要因素，比如心肌梗死和脑卒中，也是静脉血栓性疾病（VTE）的“罪魁祸首”，比如深部静脉血栓栓塞和肺栓塞。VTE是造成心血管疾病相关死亡的第三大原因，仅次于心肌梗死和卒中，也是肿瘤患者死亡的主要原因之一。抗血栓药物，包括抗凝剂、抗血小板药物以及直接溶栓药物，均可用于血栓形成的预防或急性期的治疗。全球每年脑血栓、脑梗塞、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化等心脑血管夺走1200万人的生命，接近世界总死亡人数的四分之一，我国每年死于心脑血管疾病的人数为260万人，存活的患者75%致残。在美国、英国、德国等发达国家中，每年大约有2400万名患者会由于心力衰竭、中风、感染、呼吸疾病等紧急状况入院接受治疗。在住院期间，或是出院后，这些患者由于病情的影响，行动往往会受到很大的限制。久躺于病床之上的他们，出现深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）的风险会上升。据估计，每年这些静脉血栓栓塞导致的医疗事件超过100万项，并有超过15万人因这种疾病死亡。未来20年是中国老年人口增长最快的时期，预计到2020年，我国60岁以上老年人口将达2.6亿人，占总人口的17.8%，预计2033年前后将达到4亿，平均每年增加1000万，最高年份将增加1400多万。国内外对预防和治疗血栓性疾病药物需求量巨大，2013年全球抗血栓药物市场销售额达235亿美元，预计2018年达259亿美元。在我国，样本城市2015年抗凝血药物市场达30亿元，预计2020年我国抗凝血药物市场将超过100亿元。2口服抗凝血药物华法林：维生素K拮抗剂华法林是50年来首个的口服抗凝药物，广泛应用于血栓栓塞事件的预防，主要是用在肺栓塞，深静脉血栓等静脉系统的血栓疾病，以及房颤，还有换瓣的病人的预防血栓行成。华法林抗血栓效果明确、可靠，但也存在一些缺陷，如治疗窗口窄，需要频繁监测凝血功能，治疗反应个体差异大，容易受食物、药物的影响，起效和失效时间长等。近年来，新型口服抗凝药物(neworalanti-coagulants，NOAC)的出现为抗血栓治疗提供了新选择，NOAC主要包括凝血酶抑制剂(达比加群酯)和凝血因子Xa抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班)[5]。达比加群酯：达比加群酯属于β-丙氨酸类凝血酶抑制剂，是一种新型的、合成的直接凝血酶抑制剂，是达比加群的前体药物。基本原理即凝血酶抑制剂与凝血酶的活化位点结合以抑制凝血酶，使纤维蛋白原转化为纤维蛋白的过程被抑制，同时活化因子5(FVa)，活化因子8(FVIIIa)，活化因子9(FIXa)，活化因子13(FXIIIa)以及血小板激酶活化受体也被抑制，继而阻断了凝血瀑布网格的最后步骤及血栓形成（见下图）。药物77%以达比加群形式经肾随尿液排泄，4%以达比加群葡糖醛酸苷形式随尿排泄，少量达比加群经细胞色素氧化酶P450系统进一步代谢，肾功能不全患者将显著增加药物血药浓度，而肝功能轻度破坏对药物代谢动力学影响不大[6,7]。图1

抗凝血药物作用机制图解利伐沙班：利伐沙班可以竞争性结合凝血因子Xa位点，生物利用度高。利伐他班在胃内吸收，其代谢途径有两种，1/3以原型的形式通过肾脏代谢，67%在肝脏中经CYP3A4转化为无活性的代谢产物。服用P糖蛋白抑制剂和诱导剂、肝功能异常的患者不宜使用利伐沙班。阿哌沙班通过肝脏代谢，75%通过粪便排出，25%通过肾脏排出。CYP3A4和P糖蛋白抑制剂导致血浆中阿哌沙班浓度升高，此时应该降低阿哌沙班的剂量[4]。肝功能轻度异常时，无需调整阿哌沙班的剂量，中、重度肝功能异常时，不适应用阿哌沙班[8]。利伐沙班是拜耳处方药领域逐鹿国内心血管治疗的一把利器。2009年6月，利伐沙班获批进入中国市场，用于成人择期全髋或全膝关节置换术后静脉血栓的预防。此后陆续有多个适应证在中国获批，2017年4月利伐沙班又获批用于治疗肺栓塞，成为第一个在中国被批准用于肺栓塞治疗的新型口服抗凝药[9]。2017年8月28日，拜耳新型口服抗凝药物利伐沙班用于冠状动脉疾病或外周动脉疾病二级预防的大型III期临床试验（COMPASS）研究结果在2017欧洲心脏病学（ESC）年会上正式发布。令全场沸腾的结果是：利伐沙班显著降低慢性冠状动脉或外周动脉疾病患者卒中、心血管死亡和心脏病复合风险达24%。据悉，COMPASS探讨了三种不同的抗血栓治疗方案，包括单用利伐沙班、单用阿司匹林以及利伐沙班联合阿司匹林，用于CAD或PAD患者的疗效和安全性。整个研究纳入了全球30多个国家，600多个中心的27400名确诊冠状动脉疾病（CAD）或外周动脉疾病（PAD）的患者。这是利伐沙班迄今为止最大规模的研究，因显示出压倒性的有效性优势而先于计划提前约一年予以终止。其重大突破在于：利伐沙班动脉剂量2.5mg一天两次加阿司匹林100mg一天一次的联合疗法较单用阿司匹林而言史无前例地降低卒中相对风险42%，降低心血管死亡风险22%；联合疗法在临床净获益方面大幅提高20%。阿哌沙班：阿哌沙班可直接抑制凝血因子Xa，阻断凝血级联过程中凝血酶原转化成凝血酶。凝血因子Xa因子是一个维生素K依赖的丝氨酸蛋白酶，其占据了凝血瀑布反应中的中心位置，可以由内源性和外源性凝血途径激活，主要催化Ⅱ因子(凝血酶原)向Ⅱa因子(凝血酶)转化，抑制1molXa因子可以抑制1000mol凝血酶的产生。研究表明，抑制Xa因子可以延长滞后期的剂量依赖效应。Xa因子结构中含有S1～S4口袋、催化区域、阳离子空洞、二硫桥口袋等，其中S1和S4口袋是药物结合的主要口袋。阿哌沙班与Xa活性部分结合的过程中，具有高度的选择性，与Xa结合的解离常数Ki为0.08nmol/L(利伐沙班对Xa的Ki为0.4nmol/L)，与其他丝氨酸蛋白酶的Ki>3mol/L，故阿哌沙班对Xa选择性高、作用强。除此之外，阿哌沙班的另一特点是它不仅可抑制游离的Xa及凝血酶原复合物中的Xa，尚可抑制血凝块中的Xa，且在抑制过程中无需抗凝血酶Ⅲ，这与肝素类抗凝药如磺达肝癸钠的作用不同[10-14]。贝曲沙班：由PortolaPharmaceuticals带来的Betrixaban是一款每日口服一次的凝血因子因子Xa抑制剂。凝血因子Xa是一种在人体内起到关键凝血作用的蛋白质，它能切开凝血酶的前体，使凝血酶具有活性。倘若因子Xa出现严重不足，就会导致鼻血、关节血肿、以及肠胃道出血等症状。利用这一原理，Betrixaban通过抑制因子Xa，可以起到抑制凝血的作用，防止静脉血栓栓塞形成（见下图）[15,16]。这款创新疗法先前曾获得美国FDA颁发的快速通道资格，以及优先审评资格[17]。图2

Betrixaban抗静脉血栓形成在一项名为APEX的大型随机、双盲、多中心的3期临床试验中，研究人员评估了Betrixaban的疗效。这项研究从全球450个临床中心招募了7513名由于严重症状住院的患者，并将他们随机分为两组。一组接受了6-14天的依诺肝素皮下注射，随后接受了35-42天的安慰剂治疗。另一组则先接受了6-14的安慰剂治疗，再接受了35-42天的Betrixaban治疗。有7441名患者的静脉血栓栓塞病发数据被用于后续分析。研究发现，Betrixaban降低了深静脉血栓形成和肺栓塞的发病率。在接受betrixaban治疗的患者中，出现静脉血栓栓塞的比例为4.4%，而这一数字在接受依诺肝素治疗的患者中，为6.0%（相对风险为0.75，95%置信区间为0.61，0.91）。接受Betrixaban治疗的患者最为常见的副作用是出血，出血率和依诺肝素治疗组相当，无显著差异。业内多名资深分析人士指出，在这项临床试验中，其主要目标人群（D-二聚体水平为标准上限两倍以上）的静脉血栓栓塞发病率分别为6.9%（Betrixaban组）与8.5%（依诺肝素组），Betrixaban组队相对风险为0.81（95%置信区间为0.65，1.00；p=0.054），未达到其主要临床终点[18-20]。因此，研究人员在发布试验结果的研究论文中，强调在其他人群中取得的临床效益数据为“探索性”。但在数据的分析讨论中，他们指出，综合来看，在其他人群中取得的出色数据应能支持“Betrixaban降低静脉血栓栓塞发病率”这一说法。目前国内上市的口服抗凝血药物主要包括华法林、达比加群酯、利伐沙班及阿哌沙班，其作用机制、代谢途径和临床应用特征如下表所示。此外，华北制药股份有限公司于2017年3月收到国家食品药品监督管理总局核准签发的抗凝血新药WA1-089原料药的《审批意见通知件》及片剂(1mg、10mg)的药物临床试验批件。WA1-089片属于凝血因子Xa抑制剂，适应症用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成。表1

口服抗凝血药物作用特征特性华法林达比加群酯利伐沙班阿哌沙班靶点维生素K凝血酶凝血因子Xa凝血因子Xa前体药物否是否否生物利用度95%6.5%80%66%Tmax血浆浓度72-96h2h2.5-4h3h半衰期40h12-14h7-13h8-13h常规凝血检测是否否否剂量每日一次固定剂量每日两次固定剂量每日两次固定剂量每日两次代谢途径肝脏代谢80%肾脏代谢67%肾脏代谢33%粪便代谢25%肾脏代谢75%粪便代谢药物相互作用CYP2C9/3A4/1A2P糖蛋白抑制剂和诱导剂CYP3A4、P糖蛋白抑制剂和诱导剂CYP3A4、P糖蛋白抑制剂和诱导剂3国内外抗血栓药物市场情况国内外对预防和治疗血栓性疾病药物需求量巨大，全球医药资2014年公布数据显示，2013年全球抗血栓药物市场销售额达235亿美元，并预计在2018年全球销售额达259亿美元。从2010年到2015年，国内抗血栓药物的年平均增长率超过10%，具有良好的市场发展前景。目前国内有38个抗血栓药物上市，其中24个药物的2015年样本城市销售额超过1000万元，总计占整个抗血栓药物市场份额的99%。在这24个品种中，大部分品种市场良好处于增长趋势，其中达比加群酯、阿哌沙班和利伐沙班为近年在国内上市的新药，市场增长率均超过100%。根据汤森路透数据库的相关数据，三种新型抗凝药全球市场销售额及预测见下图，三种新型抗凝药由于适应症十分相同，所以在销售预期上均含有不同适应症的预期(非瓣膜性房颤、关节置换术、深静脉血栓和肺栓塞治疗)[21]。利伐沙班上市最早，所以在销售上占有优势，但在房颤适应症中，达比加群推广较早，占优势，阿哌沙班虽然上市较晚，但出血风险低，安全性最好，具有明显的市场优势。图3

利伐沙班、达比加群酯及阿哌沙班全球销量预测2017年6月，美国FDA传来喜讯——由PortolaPharmaceuticals研发的新药获批上市。这是目前在紧急住院的成人患者中，能够在住院以及后续阶段，长效预防因运动受限而出现静脉血栓栓塞的唯一一款抗凝血剂。据汤森路透数据库预测2023年betrixaban全球销售量将达12亿美元[22]。图4

Betrixaban全球销售预测（百万美元）新型口服抗凝血药物的发展，使我国抗凝血市场增长迅速，6年复合增长率高达16%。样本城市2015年销售额约为10亿元，占整个抗血栓药物市场的32%。抗凝血药物中，传统品种肝素类药物依然占据大部分市场份额达72%。纵览国外抗凝血药物市场，新型凝血因子Xa抑制剂（沙班类药物）已逐渐成为抗凝血药物的主力军，2016年利伐沙班及阿哌沙班分别位居全球药物销售额12位（50亿美元）及23位（33.43亿美元），涨幅明显，相信在我国，新型凝血因子Xa抑制剂同样会逐渐取代传统的抗凝血药物，占领国内抗凝血市场。国内上市的抗凝血药物主要有14种，各品种目前生产企业不多仅为个位数，市场充满机遇。传统治疗药物维生素K拮抗剂和肝素类产品市场逐渐趋于稳定，在申报生产的企业比较少。而新型治疗药物直接凝血酶抑制剂和凝血因子Xa抑制剂表现出强大的市场活力和竞争力，在申报企业多达两位数以上，特别是利伐沙班在申报企业多达30家(见下表)。综上所述，从国内企业申报角度审视，新型凝血因子Xa抑制剂也将逐渐代替传统的抗凝血药物，成为国内抗凝血药物的主力军。表2

国内口服抗凝血药物上市及申报企业统计药物类型药物名称国内生产企业个数在申报企业个数维生素K拮抗剂华法林60肝素类依诺肝素钠77低分子肝素钠60肝素钠203直接凝血酶抑制剂达比加群酯116比伐卢定29阿加曲班219凝血因子Xa抑制剂磺达肝癸钠17利伐沙班1>30阿哌沙班1>204总结与展望随着中国老龄化速度加快，心脑血管疾病发病率将逐年增加，国内对抗血栓药物的需求将会越来越大，抗血小板、抗凝血和溶栓三种不同作用机制药物为主要治疗方法。抗凝血药物市场增速最快，随着新型凝血酶抑制剂和凝血因子Xa抑制剂口服药物品种的上市，使患者获得了更方便，更安全的治疗选择。新型口服抗凝药的市场规模与医疗发展水平是密不可分的，从市场预测可以看出，即使现有服用华法林的人群，有一半服用新型抗凝药(凝血因子Xa抑制剂)，其市场规模也有20几个亿。随着医疗水平的发展，这个数字将不断的扩大，如果这类药物进入医保，将更加有利。因此，从我国现有的经济发展和医疗发展来看，即使达不到如发达国家一样的抗凝水平(患者的50%以上)，至少也可以增加到20-30%，那整个口服抗凝血药物市场份额将呈倍数增长。随着医药科技的迅速发展，生物药物的崛起机遇已开始显现。2014年，全球10只销量最高的药品共创造了830亿美元的市场价值，其中就有7只生物药，市值共计600亿美元。PD-1单克隆抗体、CAR-T基因疗法的陆续上市扩展了人类对抗疾病的新途径。近些年来，单克隆抗体产品也出现在在抗凝血药物的研发中，例如aXIMab是一种鼠抗人FXIA3结构域的单克隆抗体。给予狒狒静脉注射2mg·kg-1的aXIMab，在10天内几乎能完全抑制血浆FXI活性，并抑制凝血酶的形成和血小板的激活，减少动静脉旁路血栓中血小板沉积和血栓生成，并且不增加出血时间，在抗栓效果及出血时间方面均优于32mg·kg-1的阿司匹林[23]。2017年俄勒冈健康与科学大学已申请多项关于aXIMab的专利，权利要求明确保护了aXIMab单克隆抗体应用于血栓治疗领域[24]。凝血级联反应是系列凝血因子相继被激活，最终形成纤维蛋白的过程（见下图）。凝血级联反应由内源性途径及外源性途径启动生成FXa，再经共同途径生成凝血酶FIIa，最终形成纤维蛋白。FXI是维持内源性途径所必需的，而且在凝血级联反应放大过程中发挥关键作用。在凝血级联反应中，凝血酶可反馈激活FXI，活化的FXI又促使凝血酶的大量产生，从而使凝血级联反应放大。因此，针对FXI靶点的药物可阻断内源性途径并抑制凝血级联反应的放大，从而具有抗血栓形成作用。同时，依赖FXIa生成的大量凝血酶可激活凝血酶激活的纤溶抑制物而下调纤溶系统[25]。图5

凝血级联反应综上所述，全球新型抗凝血药物的研究层次不同，作用于FXI的单克隆抗体很可能成为全球血栓治疗的发展方向，未来也将逐渐有新型抗血栓生物制品上市。REFERENCES[1]HUMJ,SHATZELJJ,JOUJH,etal.Theefficacyandsafetyofdirectoralanticoagulantsvstraditionalanticoagulantsincirrhosis[J].EurJHaematol,2017,98(4):393-397.[2]LINZ,JOHNSONME.Proposedcation-pimediatedbindingbyfactorXa:anovelenzymaticmechanismformolecularrecognition[J].FEBSLett,1995,370(1-2):1-5.[3]ADCOCKDM,GOSSELINR.DirectOralAnticoagulants(DOACs)intheLaboratory:2015Review[J].ThrombRes,2015,136(1):7-12.[4]KREUTZR.Pharmacodynamicandpharmacokineticbasicsofrivaroxaban[J].FundamClinPharmacol,2012,26(1):27-32.[5]MACKMANN,BECKERRC.DVT:anewerainanticoagulanttherapy[J].ArteriosclerThrombVascBiol,2010,30(3):369-371.[6]IEKOM.Dabigatranetexilate,athrombininhibitorforthepreventionofvenousthromboembolismandstroke[J].CurrOpinInvestigDrugs,2007,8(9):758-768.[7]BAETZBE,SPINLERSA.Dabigatranetexilate:anoraldirectthrombininhibitorforprophylaxisandtreatmentofthromboembolicdiseases[J].Pharmacotherapy,2008,28(11):1354-1373.[8]BORRISLC.Rivaroxaban,anew,oral,directfactorXainhibitorforthromboprophylaxisaftermajorjointarthroplasty[J].ExpertOpinPharmacother,2009,10(6):1083-1088.[9]SINGERAJ,XIANGJ,KABRHELC,etal.MulticenterTrialofRivaroxabanforEarlyDischargeofPulmonaryEmbolismFromtheEmergencyDepartment(MERCURYPE):RationaleandDesign[J].AcadEmergMed,2016,23(11):1280-1286.[10]

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