生长抑素联合生长激素对重症胰腺炎的治疗课件

生长抑素(SS)联合生长激素(GH)对重症胰腺炎(SAP)的治疗急性胰腺炎（AP）的发病率日益增多重症急性胰腺炎（SAP）约占整个急性胰腺炎的10~20%重症急性胰腺炎又称急性出血、坏死性胰腺炎,其起病急,发病快,病情复杂,并发症多,是病死率高的危重病之一，死亡率高达40~70%。急性胰腺炎重症急性胰腺炎的发病机制主要是由于多种诱因引发各种胰酶的异常激活,致使胰腺细胞自身溶解和破坏,启动全身炎症反应综合征(SIRS),使机体处于免疫变态反应状态,过度激活的白细胞,释放大量氧自由基(OFR)及炎症递质,产生级联放大效应,加重了局部的病理变化,并参与胰腺组织及胰外器官损伤,导致多器官功能不全综合征(MODS),甚至多器官功能衰竭(MOF)酶原激活部位胰蛋白酶原酶原活性酶胰蛋白酶肠激酶激活机制激活肽酶活性Exposedcatalyticdomain胰蛋白酶胰蛋白酶原TAP蛋白酶酶原

病因胰蛋白酶激活胰酶活化释放淀粉酶舒缓素弹力蛋白酶脂肪酶磷脂酶A卵磷脂溶血卵磷脂血尿酶增加血管损害出血、扩张休克、疼痛胰腺坏死溶血腹膜炎脂肪坏死多脏器损害治疗

AP总的治疗原则禁食、甚至胃肠减压减少和抑制胰腺分泌抑制胰酶活性纠正水电解质紊乱抗感染防止和治疗并发症对症治疗人工合成的环状十四氨基酸肽，与天然的生长抑素在化学结构和作用方面完全相同抑制垂体生长激素、促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素和催乳类的释放抑制各种胃肠激素的释放，抑制胃泌素、促胰液素、胆囊收缩素、胃动素、胰高血糖素、肠高血糖素等的释放抑制胃酸、胃蛋白酶、胰蛋白酶及唾液淀粉酶的分泌注射用生长抑素消化内科的临床应用严重急性食道静脉曲张出血严重急性消化性溃疡出血急性胰腺炎ERCP术后并发症的预防和治疗缓解与胃肠内分泌肿瘤有关的症状和体征生长抑素与奥曲肽的比较化学名奥曲肽生长抑素半衰期90～120分钟1～3分钟抑制生长激素70分钟1分钟抑制胰高糖素23分钟1分钟抑制胰岛素3分钟1分钟给药途径皮下、肌肉、或静脉点滴静脉点滴不良反应轻微轻微指南中关于生长抑素的应用生长抑素及其类似物(奥曲肽)可以通过直接抑制胰腺外分泌而发挥作用，主张在重症急性胰腺炎治疗中应用。生长抑素制剂用法：首次剂量250μg，继以250μg/h维持；停药指证为：临床症状改善、腹痛消失，和/或血清淀粉酶活性降至正常。中国急性胰腺炎诊治指南:ChinJDigDis.2013Meta-analysisofsomatostatin,octreotideandgabexatemesilateinthetherapyofacutepancreatitisAndriulliAetal.AlimentPharmacolTher.2008;12(3):237-45.小结

生长抑素和奥曲肽都可减少急性胰腺炎的死亡率；加贝酯对死亡率无影响但可减少并发症的发生。生长抑素及类似物与加贝酯合用可使急性胰腺患者获益。

然而SAP除引起酶的自身消化外还会引起全身炎症反应综合症SIRS和机体高代谢状态，因此，单用生长抑素或联合加贝酯治疗SAP也有一定局限性。SAP早期即可发生胰腺血流灌注减少和毛细血管微循环障碍,造成血管内皮细胞损伤,胰管通透性增加和氧自由基的大量生成,由此激活更多的炎性介质和细胞因子,机体经过第二次打击出现SIRS。大量的炎症细胞因子的释放,形成链锁放大的瀑布效应,从而损伤细胞膜,造成MODS。OgawaM.Acutepancreatitisandcytokines‘‘thesecondattack’’bysepticcomplicationleadstoorganfailure.Pancreas．1998，16：312315胰腺细胞损伤巨噬细胞、中性粒细胞激活、迁移入组织胰酶受激活释出释放细胞因子IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、PAF内皮细胞损伤微循环障碍缺血；血管通透性增加肠管屏障功能失常应激性高代谢肠管屏障功能失调肠菌移位感染、内毒素释出再激活巨噬细胞及中性粒细胞高细胞因子血症第二次打击全身性炎症反应中性粒细胞在主要器官内堆积多器官功有失常（MODS）器官衰竭（MOF）重症胰腺炎多器官功能失常和衰竭的发生机制SS联合GH背景国外文献有报道采用TNF抗体,IL-1拮抗剂，腹腔清洗，血浆置换及血液透析等方法来治疗SAP，其目的均为消除体内过多的炎性介质及细胞因子，阻断炎症介质或炎性细胞因子链的启动，减少其对组织细胞的损害，预防SIRS向MODS甚至MOF发展。然而，单一的抑制细胞因子不能达到阻止细胞因子链启动的作用。而且，SAP在SIRS之外还可引发超高代谢，低蛋白血症，免疫功能失调等。NormanJ.Theroleofcytokinesinthepathogensisofacutepancreatitis,AmJSurg175,2003:76-83因此，很多学者提出生长抑素和生长激素联合应用治疗SAP的设想，并成为当今治疗SAP的热点。其目的主要为多水平阻断炎性介质的释放，阻断炎性细胞因子链的启动，改善胃肠道粘膜屏障功能，减少肠道内源性毒素的移位。生长激素(growthhormone，GH)为代谢类激素具有促进蛋白质合成，可以多水平阻断炎性介质释放,维护肠粘膜屏障功能完整性,改善营养代谢的作用。GH的作用主要由IGF-1（胰岛素样生长因子）介导，抑制肝脏和骨骼肌的蛋白质分解，加速肝脏合成白蛋白的速度，增加氨基酸和葡萄糖的摄取，促进糖原合成。正常常生理条件下，IGF-1有促进小肠上皮细胞再生、分化的作用，病理情况下，肠黏膜受损，IGF-1可有助其修复，从而维护小肠黏膜正常的结构与功能。对放射性肠炎、小肠切除、烧伤等的实验研究发现，给予外源性IGF-1恢复循环中IGF-1水平后，肠上皮细胞DNA、蛋白合成增加，肠黏膜结构和功能均得到不同程度恢复。因此，GH的促合成代谢作用依赖于组织充足的IGF-1反应。

HowarthGS，FraserR，FrisbyCL，etalEffectsofinsulin-likegrowthfactor-1administrationOnradiationenteritisinratsScandJGastroentero，1997．32：1118—1124

SS和GH联合应用可显著改善SAP患者的预后，其可能的作用机制是通过激活IGF-1和IGFBP-3，从而加强肠道黏膜屏障功能，减轻内毒素和细菌移位，减轻急性期炎症介质和细胞因子的过度释放，纠正SAP时的低蛋白血症，提高机体的免疫能力等多层次、多水平阻止SAP时的高应激反应，避免SAP向MOF方向发展。AlgulH,SchmidRM.Acutepancreatitis:etiology,diagnosisandtherapy.MedMonatsschrPharm.2009;32(7):242Y247.ProtectiveEffectsofSaizeninCombinationWithStilaminonIntestinalMucosaofaRabbitModelofSevereAcutePancreatitisYanLu,MM,YanmeiYu,MM,ÞMeilanYang,MM,þHuiLiu,PhD,BinLi,MM,andHongweiXu,PhD王兴鹏.生长抑素与生长激素联合应用治疗重症急性胰腺炎多中心对照临床初步研究［J］1.中华消化杂志，2004:24:230-4联合治疗组APACHEⅡ评分和Binder合评分并症评分于人院第3天和第7天较SS治疗组显著降低(P<0．05)。SS和GH联合应用对胰酶的降低作用不显著。GH有促进胰酶合成的作用，可能部分抵消了SS抑制胰酶分泌与释放的功能。SS和GH联合应用与单用SS相比，虽然不能明显降低胰酶水平，但可明显减轻胰腺炎性反应，改善预后，降低死亡率。联合应用SS和GH改善预后的机制可能与其能早期增强肠黏膜屏障功能、减轻内毒素和细菌移位有关，可避免SAP向MOF方向发展。小结1、生长激素和生长抑素联合应用可提高疗效，是治疗SAP的一种有效方法。2、两种药物联合治疗对减少器官功能损害、及预防多器官功能障碍综合征的发生、改善预后有肯定作用。3、生长激素在SAP早期有一过性升血糖作用，且价钱较高，因此作为一种新的治疗方法暂未在临床普遍应用。但如果患者经济条件允许，建议广泛应用。结论谢谢AndriulliAetal.AlimentPharmacolTher.2008;12(3):237-45NormanJ.Theroleofcytokinesinthepathogensisofacutepancreatitis,AmJSurg175,2003:76-83AlgulH,SchmidRM.Acutepancreatitis:etiology,diagnosisandtherapy.MedMonatsschrPharm.2009;32(7):242Y247ProtectiveEffectsofSaizeninCombinationWithStilaminonIntestinalMucosaofaRabbitModelofSevereAcutePancreatitisYanLu,MM,YanmeiYu,MM,ÞMeilanYang,MM,þHuiLiu,PhD,BinLi,MM,andHongweiXu,PhD王兴鹏.生长抑素与生长激素联合应用治疗重症急性胰腺炎多中心对照临床初步研究［J］中华消化杂志，2004:24:230-4张群华，蔡瑞，倪泉兴，张妞生长激素和生长抑素联合应用治疗重症急性胰腺炎的临床研究［J］1中华肝胆外科杂志，2000；6：111-3参考文献APACHEⅡ评分系统A、生理学变量0分1分2分3分4分1、肛温(℃)36~38.434.0~35.938.5~38.932~33.930~31.939~40.9≤29.9≥412、平均动脉压(mmHg)70~10950~69110~129130~159≤59≥1603、心率(次/min)70~10955~69110~3940~54140~179≤39≥1804、呼吸率(次/min)12~2410~1125~346~935~49≤5≥505、氧合作用(mmHg)FiO2<0.5时测PaO2FiO2≥0.5时测AaDO2>70<20061~70200~34955~60350~499＜55≤5006、动脉血pH7.33~7.497.5~7.597.25~7.327.15~7.247.60~7.63＞7.77、血清钠(mmol/L)130~149150~154120~129155~159111~119160~179≤110≥1808、血清钾(mmol/L)3.5~5.43.0~3.45.5~5.92.5~2.96.0~6.9＜2.9≥7评分≥8为SAPA、生理学变量0分1分2分3分4分9、血清肌酐(mg/dl)(急性肾衰加倍计分）0.6~1.4<0.61.5~1.92.0~3.4≥3.510、血细胞比容(%)30~45.946~49.920~29.950~59.9＜20≥6011、白细胞计数(×103/mm3)3~