系统性血管炎

原发性血管炎

--ANCA相关性血管炎1内容定义

分类诊断

原发性血管炎ANCA相关性血管炎我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断的进展研究进展治疗进展2

原发性血管炎定义：一类以血管壁炎症及坏死为基本特征的疾病。Product狭窄、闭塞、血管瘤供血不足、出血或梗死肺、肾主要受累器官3原发性血管炎分类中等大小血管血管炎小血管血管炎1993年ChapelHillConsensusConference大血管血管炎巨细胞（颞）动脉炎

多发性大动脉炎结节性多动脉炎（PAN）川畸病（KawasakiDis.）Wegener‘s肉芽肿（WG）嗜酸性肉芽肿性多血管炎(CCS）显微镜性多动脉炎(MPA）过敏性紫癜原发性冷球蛋白血症性血管炎皮肤白细胞碎裂性血管炎4分类：2012，ChapelHillConsensusConference原发性血管炎分类1.大血管血管炎：巨细胞（颞）动脉炎多发性大动脉炎2.中等大小血管血管炎：结节性多动脉炎（PAN）川畸病（KawasakiDis.）3.小血管血管炎（AAV）：1.WG---GPA2.CSS---EGPA3.MPA抗肾小球基底膜病、冷球蛋白性血管炎、IgA性血管炎、低补体血症性荨麻疹性血管炎（HUV）免疫复合物性小血管炎ANCA相关性血管炎52012，ChapelHillConsensusConference原发性血管炎分类4.变异性血管炎:白塞病和科根综合征5.单器官受累的血管炎:

原发性中枢神经系统血管炎、SVV等

6.系统性疾病相关的血管炎:SLE、RA等7.可能的病病原学相关的血管炎：

肿瘤、感染性疾病、淋巴细胞增殖性疾病、骨髓异常增生综合征、IgG4相关性疾病、某些药物等《中华风湿病学杂志》2014年6月第18卷第6期P261-364/news/detail/53d8b1808516b68672144887?dp=Hematology6血管炎？

不明原因的系统性病变组织血管缺血的症状完整的病史及体格检查

评估系统累及的程度尿常规，血Cr，胸片，CNS影像学，CSF，CPK，EMG，EKG，超声

血清学检查ANAs，RF，CH50,冷球蛋白，肝炎抗原，ANCA，APL，LAC符合诊断标准？明确诊断？No治疗Yes血培养，活检，经食道心脏超声，血管造影No原发性血管炎诊断7ANCA相关性血管炎8

内容我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断进展研究进展治疗进展9我国ANCA相关小血管炎的特点我国发病情况80年代认识不足90年代后期逐年增加北大医院近5年诊断1000例认识水平提高方法学的改进10ANCA相关小血管炎的特点疾病构成与纬度相关北欧：GPA南欧：MPA亚洲—中国与日本：MPA疾病构成-北大医院GPA:87/426（20.4%）MPA:337/426（79.1%）

EGPA:2/426（0.5%）ANCA的靶抗原-北大医院MPO:PR3=213:32（6.7:1)XinG,etal.ClinDiagnLabImmunol.2004;11(3):559-62

WangY,etal.ExpGerontol2004;39:1401-1405ChenM,etal.PostgradMedJ2005;81:723-727

MPA

79.1%20.4%0.5%GPAEGPA11老年人患者的特点99/234（42.3%）为老年人老年人vs中青年抗MPO抗体：94.9%vs.80.0%MPA：79.8%vs.50.4GPA：18.2%vs.37.8%肺受累重：发病和继发感染年龄和肺部感染是死亡的独立危险因素ChenM,etal.Medicine2008;87(4):203-209我国以抗MPO抗体为主12我国ANCA相关小血管炎的特点误漏诊现象严重发病至ANCA检测的时间均数237.6（3-1460）天中位数60天23.2%为30天内确诊11.0%确诊需要1年肾、肺最常受累XinG,etal.ClinDiagnLabImmunol.2004;11(3):559-62

WangY,etal.ExperimentalGerontology

2004;39:1401-1405ChenM,etal.

PostgradMedJ

2005;81:723-727

13我国ANCA相关小血管炎误漏诊多，如何解决？提高认识，综合诊断思维临床和病理表现熟悉诊断标准规范化的ANCA检测14

内容我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断进展研究进展治疗进展15ANCA相关小血管炎的临床表现中老年为主非特异性表现发烧、乏力、体重下降多脏器受累

-皮肤、肌肉骨骼、肾脏、呼吸系统、神经系统实验室检查-ANCA阳性、肺部影像学、肾脏活检有特征性临床上怀疑恶性肿瘤、消耗性疾病者16小血管炎肾损害血尿、蛋白尿、RPGN可隐袭起病多为非少尿性易误诊为CRF免疫病理和电镜Pauci-immune?光镜襻坏死新月体形成病变不平行17肺受累的表现90%肺受累50%肺出血咳嗽、咯血、呼吸困难胸片阴影、结节和空洞易误诊为感染、肿瘤和结核弥漫性肺泡毛细血管炎易误诊为感染、肺水肿18头颈部受累的表现多数病人可分别受累，问诊眼“红眼病”、畏光流泪、视力下降耳：中耳炎：耳鸣，听力下降鼻鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大咽喉咽鼓管炎，声门下狭窄19其他脏器受累外周神经系统：约50%多发性单神经炎感觉过敏、迟钝关节肌肉痛皮肤---皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑消化道---约2/3受累。食道炎，溃疡，出血前列腺炎，睾丸炎20

皮肤损害

MPA

EGPA2122应用激素前胃镜检查为食道炎、胃炎应用强的松后2.5个月复查胃镜正常陈旻等。中华肾脏病杂志2002;18(3):230-2315年后成功停药,

8年后复发实验室检查一般指标ESR多大于100mm/h，CRP（+）Hb低，WBC和PLT高C3正常或偏低特异性指标-ANCAIIF

+

ELISA诊断，指导治疗，判断复发23

抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）中性粒细胞IIFc-ANCA(胞质型)

ELISA：PR3-ANCAp-ANCA(核周型)

ELISA：MPO-ANCAIIF检测ANCA阳性者对于进一步测定PR3抗体及MPO抗体有助于小血管炎的诊断及鉴别24252627结合临床特征，ANCA阳性有助于诊断单纯免疫荧光阳性意义不大，单MPO阳性意义也不大ANCA阴性不能排除ANCA-相关的血管炎持续ANCA阳性，而临床病情已缓解无需继续治疗ANCA转阴性后对变成阳性，要警惕疾病复发ANCA临床意义28

内容我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断进展研究进展治疗进展29美国1990年GPA分类诊断标准鼻或口腔炎，口腔溃疡，脓性或血性鼻分泌物胸片示结节，固定性浸润或空洞尿沉渣示镜下血尿（＞5RBC/HP），或RBC管型活检见动脉壁，动脉周围或血管外部位有肉芽肿性炎症

有2项阳性，即可诊断为GPA

cANCA/抗PR3抗体阳性？

（临床表现有上、下呼吸道病变与肾小球肾炎三联征者，cANCA阳性，病理检查呈坏死性肉芽肿）301990年美国MPA诊断标准(尚不统一)体重下降≥4kg网状青斑睾丸痛或压痛肌痛、无力、腿肌压痛单或多神经病变舒张压≥90mmHg血尿素氮或肌酐升高血清HBV标记阳性动脉造影异常活检示中、小动脉炎症10条中至少有3条可以考虑PAN（包括MPA）对于不明原因发热、肺脏受累、肾脏受累的中老年人需考虑MPA。对于考虑该病的患者绝大部分ANCA阳性,主要是p-ANCA阳性上呼吸道症状少见311990年变应性肉芽肿性血管炎（EGPA)1.哮喘喘鸣史或呼气时有弥漫性高调啰音血嗜酸性粒细胞增高＞10%单神经炎，多发性单神经炎游走性或一过性肺浸润（不包括固定浸润影）鼻旁窦炎病理血管壁及血管壁外嗜酸性粒细胞浸润，甚至肉芽肿形成4/6阳性可诊断32如何诊断ANCA相关小血管炎？临床表现非特异性症状：发热、乏力、体重下降：消耗性疾病多脏器受累符合诊断标准？病理学证据：金标准ANCApANCA/抗MPO抗体、cANCA/抗PR3抗体：99%综合分析，一元论？33如何判断病情活动？临床病理表现BVAS积分高滴度的ANCA其它指标ESR，CRP（+）34BVAS积分系统分为9大类或系统（～63）全身非特异性表现（～3）皮肤（～6）粘膜（～6）耳鼻喉（～6）肺（～6）心血管（～6）胃肠道（～9）肾脏（～12）神经系统（～9）耳鼻喉无 0 鼻分泌物/鼻堵 2鼻窦炎 2鼻出血 4鼻痂 4外耳道溢液 4中耳炎 4新发听力下降/耳聋 6声嘶/喉炎 2声门下受累 6BVAS达到25即为高危35判断复发？缓解期再次出现症状，如何与感染鉴别？症状与首次发病一致：70%降钙素原ANCA重新阳性或滴度4倍升高ESR和CRP？Chenetal.JRheumatol

2008;35:448-45036

内容我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断进展研究进展治疗进展37诱导缓解治疗（初始治疗）

应力求达到完全缓解（强化免疫抑制治疗）维持缓解治疗

目标则为长期控制复发，尽可能减少治疗药物带来的毒副反应和长期保护肾功能。复发治疗38诱导缓解治疗1.糖皮质激素和CTX2.糖皮质激素联合MTX3.抗B细胞的生物制剂(Rituximab)4.MP冲击的适应症5.血浆置换39诱导治疗：强的松剂量：1mg/kg·d，4-6周10-15mg/d维持CTX口服：2-3mg/kg·d静滴：0.5-1.0g/m

X

6或者2周/次x

6上述剂量直到病情缓解一线治疗方案40口服激素联合口服CTX一线诱导缓解治疗方案缓解率85~90%完全缓解：75%时间3-12个月，少数需要2年CTX毒副作用大2003UpToDate6/0341MP冲击的适应症新月体性肾炎纤维素样坏死肺出血0.5g/d

x

3血浆置换(PE)的适应症合并抗GBM抗体肺出血ARF依赖透析血浆置换有助于ARF患者脱离透析PEvs.MP:69%vs49%42血浆置换--HammersmithRCT48名ANCA相关小血管炎伴ARFScr<500Scr>500但不用透析依赖透析随机分为两组药物：Pred60mg/d+CTX2-3mg/kg/d+AZA1mg/kg/d药物+PE，每次4L，至少4次Puseyetal.KidneyInt1991;40:757-76343其他诱导缓解治疗方案1.糖皮质激素联合MTX可以应用临床较轻的患者，且Scr＜177μmol/L，尤其适合于应用CTX有禁忌者。

2.抗B细胞的生物制剂(Rituximab)应用每周静脉点滴Rituximab)(每周375mg/m2，4周)其疗效也不逊于口服CTX疗法。44诱导缓解期的感染问题成为住院期间或前3个月致死的主要原因激素

vs细胞毒或免疫抑制剂谁更危险？机会性感染，类似免疫缺陷？真菌卡氏肺孢子菌混合感染检测T细胞计数，CD4+T细胞计数预防治疗？复方新诺明？2#Biw45卡氏肺囊虫（PCP）的预防TMP-SMX（160+800mg，Tiw）甲氧苄胺嘧啶/磺胺甲噁唑(TMP/SMX)是两种药物按1:5比例联合应用。Arthritis&Rheum1995,38(5):608-613UpToDate2003Arthritis&Rheum1999,42(12):2666-267346老年人药物剂量调整强的松：40-60mg/d4-6周减半？12周10mg/d？起效的最小剂量CTX：按年龄、肾功能减量透析患者减半量年龄（岁）Scr(μmol/L)<300300-500<6015mg/kg/次12.5mg/kg/次60-7012.5mg/kg/次10mg/kg/次>7010mg/kg/次7.5mg/kg/次47维持缓解治疗激素：小剂量或停用除CTX外，维持缓解治疗证据最为充分的是AZA（硫唑嘌呤），其他还有：MTX（甲氨蝶呤）、MMF（吗替麦考酚酯）、莱氟米特、CsA等。小剂量糖皮质激素联合静脉CTX(如每2～3个月1次)疗法，可维持1.5～2.0年。病情控制后，可较迅速减量，糖皮质激素治疗的时间应达到1.5～2.0年48维持缓解治疗:CTXCTX：静点vs口服—RCT（1）A组B组CTX0.7g/m2iv，q3w至缓解，q4w,4m

q5w,4m

q6w至2年2mg/kg/d，至缓解，每4m减1/4病例数27236m时缓解率24/27（88.9%)18/23(78.3%)结束时缓解率（60m）18/27(66.7%)13/23(56.5%)副反应发生率66.7%69.6%感染40.7%69.6%*卡氏肺囊虫感染11.1%30.4%死亡9/27(33.3)10/23(43.5)复发59.2%13%*Guillevinetal.

Arthritis&Rheum1997;40(12):2187-9849RCT（2）47名小血管炎病人（WG或MPA），随机分组激素+每日口服CTX（2mg/kg）激素+每月静点CTX（0.75g/m2

）CTX用至病情缓解至少6个月后停药，随访3年。

两组存活率、缓解率、缓解时间、复发率、肾脏预后均无显著性差别CTX每月静点组WBC减少发生率低（P<0.01）严重感染发生率低（P<0.05）性腺抑制发生率低（P<0.05）累积剂量小（16.4±3.7vs38.4±10.4，P<0.05）Haubitzetal.Arthritis&Rheum1998,41(10):1835-1844维持缓解治疗:CTX50维持缓解治疗：AZA

2年以上禁忌与别嘌呤醇配伍？

EUVAS-CYCAZAREM研究中发现，应用AZA可以成功地替代CTX用于ANCA相关小血管炎的维持缓解治疗。EUVAS-IMPROVE研究发现AZA用于维持缓解疗效优于吗替麦考酚酯(MMF)51EUVAS--CYCAZAREM研究RCT以AZA替代CTX维持缓解入选病人：在应用激素+CTX治疗3~6个月后达到诱导缓解的血管炎患者Jayneetal.NEnglJMed2003;349:36-44维持缓解治疗：AZA

52诱导缓解治疗（3-6m）CTX：2mg/kg/dx3-6mPred：1/mg/d---12周0.25mg/kg/d维持治疗1（--12m）---分组CTX：1.5mg/kg/dx6-9mAZA:2.0mg/kg/dx6-9mPred:10mg/d维持治疗2（--18m）AZA:1.5mg/kg/dPred:7.5mg/d随访18个月研究终点：复发Jayneetal.NEnglJMed2003;349:36-44CTX累计9-27gCTX再累计9-27g53研究结果：

144/155（93%）缓解，8例死亡（7例在3个月内）维持期AZACTXNo.7173复发(%)11(15.5)10(13.7)p=0.65严重副作用(%)8(11)7(10)P=0.94结论：在维持缓解阶段，应用AZA的复发率与继续应用CTX的复发率相似Jayneetal.NEnglJMed2003;349:36-4454EUVAS---NORAM研究(Non-RenalWegener'sgranulomatosistreatedAlternativelywithMethotrexate)RCT研究，无肾脏受累强的松：1mg/kg/d,4wMTX：15~25mg/w，12个月CTX：2mg/kg/d，3-6M→1.5mg/kg/dCTX累积至少20g12m时停药，观察到18个月研究终点：诱导缓解率Lancet2004维持缓解治疗：MTX55初步结果6个月的缓解率相似MTX：83%CTX：84%MTX的复发率高56关于MTX用于维持期的总体评价可以应用于维持治疗限于Scr<177μmol/L者补充叶酸。维持缓解治疗：MTX

57德国的临床观察12例WG莱氟米特维持（30~50mg/d）缓解随访15（12~24）个月11例保持缓解活动积分进一步下降c-ANCA滴度下降Metzieretal.ClinExpImmunol1998;112(S1):56维持缓解治疗:莱氟米特

58维持缓解的持续时间一般认为应维持2年，也有作者认为应延长到4年EUVAS正在进行REMAIN研究是否需要将维持治疗延长到4年59治疗总结激素和CTX为一线方案不推荐单独使用激素激素应及时减量激素联合MTX可以用于轻型患者血浆置换有助于ARF患者脱离透析60注意卡氏肺囊虫感染CTX:0.6-0.8g静点，每2-3月一次，1-2年CTX维持缓解减少复发，鉴于其副作用，不建议在维持缓解期长期应用除CTX外，维持缓解治疗证据最为充分的是AZA（硫唑嘌呤）治疗总结61复发的治疗缺乏循证医学证据。建议：病情出现小的波动（minorrelapse）时，可适当增加激素和免疫抑制剂的剂量病情出现大的反复（majorrelapse）时，重新开始诱导缓解治疗。UpToDate62

内容我国AN