中国慢性乙型肝炎防治指南解读

2015版中国慢性乙型肝炎防治指南更新解读推荐意见的证据等级和推荐等级级别

详细说明证据级别

A高质量

进一步研究不大可能改变对该疗效评估结果的信心B中等质量

进一步研究有可能对该疗效评估结果的信心产生重要影响C低质量

进一步研究很有可能影响该疗效评估结果，且该评估结果很可能改变推荐等级

1强推荐

充分考虑到了证据的质量、患者可能的预后情况及治疗成本而最终得出的推荐意见；2弱推荐

证据价值参差不齐，推荐意见存在不确定性，或推荐的治疗意见可能会有较高的成本疗效比等，更倾向于较低等级的推荐2015中国指南主要更新及推荐意见主要更新推荐意见病原学、流行病学和预防HBeAg阴性CHB患者的比例有所上升；2014年中国CDC报告，1-4岁、5-14岁和15-29岁人群HBsAg检出率分别为0.32%、0.94%和4.38%推荐意见1-4自然史、病理和发病机制钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白（NICP）是HBV感染所需的细胞膜受体实验室诊断和临床诊断cccDNA：HBsAg消失后，仍可在肝脏检测到。代偿性肝硬化失代偿年发生率：3%-5%失代偿性肝硬化5年生存率：14%-35%基线抗HBc抗体的定量预测治疗的疗效血清HBsAg定量预测疾病进展、疗效及强调预后无创诊断技术治疗原则和适应证临床治愈概念（特定人群）、提出三个治疗目标治疗药物和方案选择以及监测明确一线治疗恩替卡韦和替诺福韦、干扰素（普通和长效）、提出干扰素与NAs联合或序贯治疗、推荐疗程、重视随访推荐意见5-11特殊人群管理植根临床服务临床针对热点问题篇幅大幅度增加，如母婴传播和小儿治疗推荐意见12-22待解决问题特别强调解决中国实际临床问题流行病学的更新更新了我国流行数据：2014年全国1-29岁人群乙型肝血清流行病学调查结果显示，1-4岁、5-14岁和15-29岁人群HBsAg流行率分别为0.32%、0.94%和4.38%。重视乙型肝炎的预防

（推荐意见1-2）推荐意见1：对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24h内尽早（最好在出生后12h内）注射HBIG，剂量应≥100IU，同时在不同部位接种10μg重组酵母乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果（A1）推荐意见2：对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为10μg重组酵母或20μgCHO重组乙型肝炎疫苗（A1）重视乙型肝炎的预防

（推荐意见3-4）推荐意见3：新生儿在出生12h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳（B1）推荐意见4：对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60μg）和针次；对3针免疫程序无应答者可再接种1针60μg或3针20μg重组酵母乙型肝炎疫苗，并于第2次接种乙型肝炎疫苗后1~2个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可再接种1针60μg重组酵母乙型肝炎疫苗（A1）。病原学更新增加了肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白(NTCP)是HBV感染所需的细胞受体这一重要研究成果。自然史及发病机制

完善乙肝自然史认识：HBsAg消失后，少数患者肝脏中仍可检测出cccDNA，尽管发展为肝癌几率低，但仍可能发生新指南加入了发病机制部分，从固有免疫和HBV特异性免疫两方面简要阐述了免疫应答是肝细胞损伤及炎症发生的主要机制，而炎症反复存在是慢性乙型肝炎患者进展为肝硬化甚至肝癌的重要因素。实验室检测指标的更新cccDNA：HBsAg消失后，仍可在肝脏检测到。代偿性肝硬化失代偿年发生率：3%-5%基线抗HBc抗体的定量预测治疗的疗效：在HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者中，基线抗-HBc抗体的定量对聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）和核苷（酸）类似物（NAs）治疗的疗效有一定的预测价值强调了血清HBsAg定量预测疾病进展、疗效和预后突出强调肝纤维化非侵袭性诊断检测方法组成肝纤维化分期评估需要检测成本APRI*AST，血小板计数≥F2，F4（肝硬化）血常规及生化检测+FIB-4#年龄，AST，ALT，血小板计数≥F3血常规及生化检测+FibroTestγ-谷氨酰转肽酶（gGT），接联球蛋白，胆红素，载脂蛋白A1，巨球蛋白α-2≥F2，≥F3，F4（肝硬化）专项测验实验室特定实验商业试验++FibroScan瞬时弹性成像≥F2，≥F3，F4（肝硬化）专用设备+++FibroScan*APRI=(AST/ULN)x100)/血小板(109/L)#FIB-4=(age(yr)xAST(IU/L))/(血小板(109/Lx[ALT(IU/L)1/2])Fibroscan用于肝脏硬度测定（LSM）阈值Marcellinetal.LiverInt2009;29:242-7.Chanetal.JViralHepat2009;16:36-44.Oliverietal.WJG2008;14:6154-62.375KPa7.4/9.410.6/12.417.5F2F3F411病理学诊断更新新版指南对慢乙肝的病理特征描述更详细，并首次推荐采用国际上常用的METAVIR73

评分系统，进行慢性乙型肝炎肝组织炎症坏死的分级和纤维化程度的分期建议采用Laennec评分系统进行肝硬化评价。临床诊断更新对隐匿性慢性乙型肝炎的诊断进行了补充：诊断主要通过HBVDNA检测，有时需采用多区段套式PCR辅以测序确认。对肝硬化的诊断描述更加系统详尽，除按代偿期及失代偿期划分外，还描述了五期分类法评估肝硬化并发症情况，以更准确的预测肝硬化患者的疾病进展，判断死亡风险。（五期分类法：1期：无静脉曲张，无腹水；2期：有静脉曲张，无出血及腹水；3期：有腹水，无出血，伴或不伴静脉曲张；4期：有出血，伴或不伴腹水；5期：脓毒血症。1、2期为代偿期肝硬化，3至5期为失代偿期肝硬化）慢性乙型肝炎治疗总体目标更新最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答、HBsAg消失、并伴有ALT复常和肝脏组织学的改善。抗病毒治疗的适应证更新要点治疗前，强调动态评估，对于HBeAg阳性、ALT升高患者，先观察3-6月再决定是否治疗持续HBVDNA阳性，达不到推荐治疗标准的，观察年龄缩小到大于30岁持续HBV阳性的肝硬化患者，应积极抗病毒治疗需要特别提醒的是，在开始治疗前应排除合并其他病原体感染或药物、酒精和免疫等因素所致的ALT升高，尚需注意应用降酶药物后ALT暂时性正常。慢性乙型肝炎治疗药物的选择核苷（酸）类药物治疗推荐疗程HBeAg（+）：建议至少4年，在达到HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年（每隔6个月复查1次）仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发（B1）。HBeAg（-）：建议达到HBsAg消失且HBVDNA检测不到，再巩固治疗1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变时，可考虑停药（B1）。干扰素的治疗推荐疗程HBeAg(+):推荐疗程为1年，若经过24周治疗HBsAg定量仍>20,000IU/mL，建议停止治疗（B1）。HBeAg(-):推荐疗程为1年。若经过12周治疗未发生HBsAg定量的下降，且HBVDNA较基线下降<2Log10，建议停用IFN-α,改用NAs治疗（B1）。对初治患者优先推荐选用ETV、TDF或PeglFN（A1）HBeAg阳性患者抗病毒适应症HBeAg阳性HBVDNA<2000IU/mLHBVDNA2000-20000IU/mLHBVDNA>20000IU/mLALT<ULNALT>ULNALT1-2xULNALT>2xULN纤维化≥2治疗监测3-6个月评估—纤维化治疗—纤维化≥2，中度-重度炎症监测3-6个月*评估纤维化/Bx治疗:ALT持续1-2年龄>25岁HCC、肝硬化家族史监测肝活检呈中度-重度炎症反应：HAI的Ishak活性评分>3/18或METAVIR活性评分A2或A3；显著纤维化：METAVIR纤维化评分为F≥2或IshakF≥3。非侵入性——Fibroscan：LSM值为≥8*，APRI17HBeAg阴性患者抗病毒适应症HBeAg阴性HBVDNA<2000IU/mLHBVDNA2000-20000IU/mLHBVDNA>20000IU/mLALT>2xULNALT<ULNALT1-2xULNALT>2xULNALT1-2xULNALT>2xULNALT<ULN监测评估纤维化治疗纤维化≥2治疗监测ALT、HBVDNA，1-3个月评估纤维化/Bx若≥30岁治疗纤维化≥2治疗评估纤维化治疗可行肝活检间隔3个月的连续2次检测给予抗病毒治疗—若年龄>30岁—若年龄<30岁，>F2metavir/Ishak>F3纤维化18干扰素治疗的方案及疗效长效干扰素相对于普通干扰素能取得较高的HBeAg血清转换率、HBVDNA抑制剂生化学应答率从经济学角度考虑，现阶段不推荐延长干扰素治疗疗程PegIFN-α与NAs联合或序贯治疗PegIFN-α与NAs联合治疗对疗效的提高不确切，未能显著改善停药后的持久应答（联合强攻TDF或ETV加PegIFN）使用NAs降低病毒载量后联合或序贯PegIFN-α,较NAs单药在HBe血清学转换及HBsAg下降有一定优势，但仍需从药物经济学角度进一步评估（前仆后继:NAs转PegIFN）

MarcellinPetal，Gastrenterology2015；NingQ,etalJH2013;RenH,etalHepatology2014(Abstract)NAs治疗中预测疗效和优化治疗首选高基因耐药屏障的药物，如TDF或ETV；若应用低基因屏障的药物，应进行优化或联合治疗治疗24周病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率，即NAs治疗CHB的路线图概念，并因此进行优化治疗核苷类似物的副作用

NAs不良反应的描述中，新指南更加具体细致：肾功能不全（主要见于阿德福韦酯治疗）、低磷性骨病（主要见于阿德福韦酯、替诺福韦治疗）、肌炎（主要见于替比夫定治疗）、横纹肌溶解（主要见于替比夫定）、乳酸酸中毒等（可见于拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定）。抗病毒治疗推荐意见--HBeAg阳性患者

（推荐意见5-7）推荐意见5：对初治患者优先推荐选用ETV、TDF或PeglFN（A1）。对于已经开始服用LAM、LdT或ADV治疗的患者，如果治疗24周后病毒定量>300copies/ml，改用TDF或加用ADV治疗（A1）推荐意见6：NAs总疗程建议至少4年，在达到HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年（每6个月复查1次）仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发（B1）。推荐意见7：IFN-

和PegIFN-

的推荐疗程为1年，若经过24周治疗HBsAg定量仍>20,000IU/mL，建议停止治疗（B1）。抗病毒治疗推荐意见—HBeAg阴性患者

（推荐意见8-10）

推荐意见8：对初治患者优先推荐选用ETV、TDF或PeglFN（A1）。对于已经开始服用LAM、LdT或ADV治疗的患者：如果治疗24周后病毒定量>300copies/ml，改用TDF或加用ADV治疗（A1）。推荐意见9：NAs治疗建议达到HBsAg消失且HBVDNA检测不到，再巩固治疗1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变时，可考虑停药（B1）。推荐意见10：IFN-

和PegIFN-

的推荐疗程为1年。若经过12周治疗未发生HBsAg定量的下降，且HBVDNA较基线下降<2Log10，建议停用IFN-

,改用NAs治疗。（B1）。代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化药物选择推荐意见11：

对初治患者优先推荐选用ETV或TDF（A1）。IFN-α有导致肝功能衰竭等并发症的可能，因此禁用于失代偿性肝硬化患者，对于代偿性肝硬化患者也应慎用（A1）。NAs耐药的预防和处理治疗过程定量检测HBVDNA，发生耐药时进行基因型耐药的检测并给予挽救治疗耐药种类推荐药物LAM或LdT耐药换用TDF，或加用ADVADV耐药，之前未使用LAM换用ETV,

或TDF治疗LAM/LdT耐药时出现对ADV耐药换用TDF，或ETV+ADVETV耐药换用TDF，或加用ADV发生多药耐药突变（A181T+N236T+M204V）ETV联合TDF，或ETV+ADV患者的随访管理:8088/pc/detail/13722.慢性HBV携带者一般情况下患者肝内无炎症活动或仅有轻微炎症，且此期患者抗病毒治疗效果欠佳，一般不推荐抗病毒治疗但对于年龄超过35岁、有HCC家族史的高病毒载量患者需要考虑抗病毒治疗必须注意相当一部分免疫耐受期患者在成年后随着免疫耐受的打破会出现肝炎活动因此，对于HBV携带者应每3～6个月进行血常规、生物化学、病毒学、AFP、B超和无创肝纤维化等检查，必要时行肝活检，若符合抗病毒治疗指征，应及时启动治疗。慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者的随访患者的随访管理:8088/pc/detail/13722.慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者的随访非活动性HBsAg携带者也不推荐抗病毒治疗，但此类患者有发展成HBeAg阴性CHB的可能，且长期随访仍有发生HCC的风险，因此建议每6个月进行血常规、生物化学、病毒学，AFP、B超和无创肝纤维化等检查。若符合抗病毒治疗指征，也应及时启动治疗。患者的随访管理检查项目IFN治疗患者建议检测频率NAs治疗患者建议检测频率血常规治疗第1个月每1～2周检测1次，以后每月检测1次至治疗结束每6个月检测1次直至治疗结束生化学指标每月检测1次直至治疗结束每3～6个月检测1次直至治疗结束HBVDNA每3个月检测1次直至治疗结束每3～6个月检测1次直至治疗结束HBsAg/HBsAb/HBeAg/HBeAb每3个月检测1次每6个月检测1次直至治疗结束甲胎蛋白（AFP）每6个月检测1次每6个月检测1次直至治疗结束肝硬度测定值（LSM）每6个月检测1次每6个月检测1次直至治疗结束甲状腺功能和血糖每3个月检测1次，如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病，建议应每个月检查甲状腺功能和血糖水平根据既往病情决定精神状态密切观察，定期评估精神状态：对出现明显抑郁症状和有自杀倾向的患者，应立即停止治疗并密切监护根据既往病情决定腹部超声每6个月检测1次，肝硬化患者每3个月检测1次。如B超发现异常，建议行CT或MRI检查每6个月检测1次直至治疗结束其他检查根据患者病情决定服用LdT的患者，应每3～6个月监测肌酸激酶；服用TDF或ADV的患者应每3～6个月监测肌酐和血磷抗病毒治疗过程中的患者随访患者的随访管理对于肝硬化患者，应每3个月检测AFP和腹部超声显像，必要时做CT或MRI以早期发现HCC。对肝硬化患者还应每1~2年进行胃镜检查，以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。3月6月停药后0-3M每月检测1次肝功能，HBV血清学标志物及HBVDNA3-12M每3个月检测1次肝功能，HBV血清学标志物及HBVDNAALT正常且HBVDNA阴性者:建议至少每年进行一次HBVDNA、肝功能、AFP和超声影像检查ALT正常但HBVDNA阳性者：建议每6个月进行1次HBVDNA和ALT，AFP和超声影像检查治疗结束后的患者随访慢性HBV感染者管理流程图特殊人群CHB患者抗病毒治疗安徽省感染病学会暨安徽省肝病学分会

本共识中的特殊人群的范围HBV相关的失代偿期肝硬化患者、肝衰竭患者、肝移植以及肝细胞癌（HCC）患者；处于特殊年龄或生理阶段患者（包括老年患者、儿童患者与妊娠患者）；合并其他疾病状态的患者（包括合并其他病毒感染、合并肾脏疾病、合并自身免疫性甲状腺功能异常以及需接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗的患者）；ALT≤2×ULN的患者（包括ALT正常且30岁以上与高HBVDNA载量且ALT在1～2×ULN的患者）。HBV相关的失代偿期肝硬化患者推荐意见：失代偿期肝硬化患者应优先选择强效低耐药的ETV或TDF单药治疗；也可考虑选择初始联合LAM＋ADV的方案，但须密切监测肾功能等(B1)；不建议首选LAM、LdT与ADV等单药用于失代偿期肝硬化患者抗病毒治疗(B2)。不建议失代偿期肝硬化患者应用IFN抗病毒治疗(B1)。推荐意见：在失代偿期肝硬化患者开始治疗前，应与患者充分沟通，取得患者知情同意，并在治疗过程中监测HBVDNA载量、NAs耐药、肾功能以及乳酸等情况（B1）。乙型肝炎导致的肝衰竭HBsAg阳性或HBV

DNA阳性的急性、亚急性肝衰竭患者应尽早应用NAs抗病毒治疗，建议选择ETV或TDF。抗病毒治疗应持续至发生HBsAg血清学转换。慢加急/亚急性肝衰竭及慢性肝衰竭患者，只要HBV

DNA阳性就应抗病毒治疗；肝脏移植患者只要HBsAg或/和HBV

DNA阳性都应进行抗病毒治疗，首选ETV或TDF

。肝衰竭患者抗病毒治疗中应注意监测血浆乳酸水平。肝移植患者的推荐意见推荐意见：HBV感染相关终末期肝病患者可在肝移植前应用抗病毒药物以将HBVDNA降至最低水平，降低患者移植后HBV复发的风险，并可以使部分失代偿肝硬化患者病情得到缓解（A1）。HBsAg阴性患者在接受抗-HBc阳性的个体供肝时，也应接受长期HBIG或NAs预防治疗（C1）肝移植患者的推荐意见移植肝HBV再感染低风险患者，即移植前患者HBVDNA不可测，可在移植前直接予恩替卡韦或替诺福韦治疗，术后无需使用HBIG。移植肝HBV再感染高风险患者，术中无肝期给予HBIG，移植后主要抗病毒方案为NAs联合低剂量HBIG，其中选择ETV或TDF联合低剂量HBIG能更好地抑制肝移植术后乙型肝炎复发。已经使用其他NAs药物的患者需密切监测耐药发生，及时调整治疗方案。HBV相关肝移植患者需要终身应用抗病毒药物以预防乙型肝炎复发。乙型肝炎导致的HCC推荐意见HBV感染在中国HCC患者发生中起到重要作用，且多存在肝硬化基础。对于合并HBV感染的肝细胞癌患者，外科手术切除、肝动脉化疗栓塞、放射治疗或消融等治疗可导致HBV复制活跃。较多的研究显示，HCC肝切除术时HBV

DNA水平是预测术后复发的独立危险因素之一，且抗病毒治疗可显著延长肝癌患者的无复发生存期及提高总体生存率。乙型肝炎导致的HCC推荐意见推荐意见5：HBV相关HCC患者应在恰当选择HCC治疗措施的基础上积极进行抗HBV治疗，并且建议优先选择ETV或TDF抗病毒治疗（B1）也可酌情选择LAM、LdT、ADV以及IFN-α抗病毒治疗（B2）。老年CHB患者的推荐意见老年CHB患者抗病毒治疗应综合评估治疗意愿、治疗风险以及治疗获益情况，建议优先选择ETV（B1）或TDF（C1）抗病毒治疗，也可酌情选择LAM、LdT、ADV以及IFN-α抗病毒治疗（C2）对于进展期肝病或肝硬化患儿，应及时抗病毒治疗，但需考虑长期治疗安全性及耐药性问题。目前美国食品药品监督管理局批准用于儿童患者治疗的药物包括普通IFN（2-17岁）、LAM（2-17岁）、ADV（12-17岁）、ETV（2-17岁）、TDF（12-17岁）。临床试验表明普通IFN-α治疗儿童患者的疗效与成人患者相当。IFN

-α用于儿童患者的推荐剂量为每周3次，每次3-6

MU/m2体表面积，最大剂量不超过10

MU/m2。但IFN-α不能用于1岁以下儿童治疗。儿童患者抗病毒治疗推荐意见药物体重（Kg）剂量(mg/d)恩替卡韦（年龄≥2岁，体重≥10Kg。体重>30Kg，按成人剂量）10～110.15>11～140.20>14～170.25>17～200.30>20～230.35>23～260.40>26～300.45>300.5替诺福韦（年龄≥12岁）≥35300

儿童使用核苷（酸）类药的推荐剂量儿童患者抗病毒治疗推荐意见妊娠期患者的推荐意见

有生育要求的慢性乙型肝炎患者，若有治疗适应症，应尽量在孕前应用干扰素或NAs治疗，以期在孕前6个月完成治疗。在治疗期间应采取可靠避孕措施。妊娠期间乙型肝炎发作患者，ALT轻度升高可密切观察，肝脏病变较重者，在与患者充分沟通并权衡利弊后，可以使用TDF或LDT抗病毒治疗。妊娠期患者的推荐意见抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，如应用干扰素治疗，建议终止妊娠。如应用口服NAs药物：若应用的是妊娠B级药物(LDT或TDF)或LAM，在充分沟通、权衡利弊的情况下，治疗可继续；若应用的是ETV、ADV，在充分沟通、权衡利弊的情况下，需换用TDF或LDT继续治疗，不建议终止妊娠。妊娠期患者的推荐意见妊娠患者血清HBV

DNA高载量是母婴传播的高危因素。妊娠中后期如果检测HBV

DNA载量大于2×106

IU/ml，在与患者充分沟通并权衡利弊后，可于妊娠第24～28周开始给予TDF、LDT或LAM。建议于产后1～3个月停药，停药后可以母乳喂养妊娠期患者的推荐意见男性抗病毒治疗患者的生育问题：应用干扰素治疗的男性患者，应在停药后6个月方可考虑生育；应用NAs抗病毒治疗的男性患者，目前尚无证据表明NAs治疗对精子的不良影响，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育。HBV和HCV合并感染患者推荐意见HBV合并HCV感染要综合患者HBV

DNA载量、HCV

RNA载量以及ALT情况，采取不同治疗方案。对HBV

DNA低于检测下限，HCV

RNA可检出者参照抗HCV治疗方案HBV

DNA

和HCV

RNA均可检出，应先用标准剂量PegIFN-α和利巴韦林治疗3个月，如HBV

DNA下降小于2log10

IU/mL或升高，建议加用ETV或TDF治疗；或换用抗HCV直接作用抗病毒药物并加用ETV或TDF治疗。HBV和HIV合并感染患者推荐意见近期不需要进行抗逆转录病毒治疗（ART）（CD4+T淋巴细胞＞500/μl），如符合慢性乙型肝炎抗病毒治疗标准的患者，建议使用PegIFN-α或ADV抗乙肝病毒治疗。一过性或轻微ALT升高（1～2×ULN）的患者，建议肝组织学活检或无创肝纤维化评估。CD4+T淋巴细胞≤500/μl时，无论慢性乙型肝炎处于何种阶段，均应开始ART，优先选用TDF加LAM，或TDF加FTC。HBV和HIV合并感染患者推荐意见正在接受ART且治疗有效的患者，若ART方案中无抗HBV药物，则可加用核苷（酸）类似物或PegIFN-α治疗。当需要改变