ASCO-EGFR突变阳性NSCLC治疗进展

2021ASCO

EGFR突变阳性NSCLC治疗进展潘宏铭()浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科八项研究验证了TKI对于EGFR基因

突变阳性患者的卓越的疗效研究N(EGFRm+)EGFR突变类型ORR

(%)PFS

(月)HRPFSIPASS26119Del/L858R+other(8%)71.2vs47.39.8vs6.40.48First-SIGNAL4219Del/L858R84.6vs37.58.4vs6.70.61WJTOG340517219Del/L858R62.1vs32.29.6vs6.60.49NEJGSG00222419Del/L858R+other(6%)73.7vs30.710.8vs5.40.30OPTIMAL15419Del/L858R83vs3613.1vs4.60.16EURTAC17319Del/L858R58vs159.7vs5.20.37LUX-LUNG330819Del/L858R+other(11%)61vs2211.1vs6.90.58LUX-LUNG636419Del/L858R+other66.9vs23.011.0vs

5.60.28MoketalNEJM2021,LeeetalWCLC2021,MitsudomietalLancetOncology2021.MaemondoNEJM2021,ZhouetalESMO2021,RosellLancetOncol2021.YangJCetalASCO2021,WuYLetalASCO2021所有明确的EGFR敏感突变NSCLC患者

一线治疗首选EGFR-TKI单药治疗内容新辅助7539：RADIANT研究的常见和罕见EGFR突变一线8000：AZD9291一线治疗EGFR突变NSCLC8041：一线PC后吉非替尼维持治疗VS吉非替尼一线治疗OS结果二三线治疗8001：CO-1686治疗T790M阳性NSCLC检测8079：血浆EGFR突变检测早期预测TKI疗效

RADIANT研究的常见和罕见EGFR突变(

EGFR

M+):随访5年的最终数据CommonandRareEGFRMutations(EGFRM+)intheRADIANTTrial:FinalFollow-Upwith5-YearData7539ShepherdFA,etal.ASCO2021poster7539TKI治疗EGFR单一罕见突变的疗效分析回顾性分析166例EGFR罕见突变NSCLC34例接受厄洛替尼替尼，150mgqd127例接受吉非替尼，250mgqd483例EGFR敏感突变的NSCLC接受EGFR-TKI治疗作为对照ORRDCRPFSOSG719X/L861Q/S768I(n=161)40.5%75.8%7.7m17.2mL858Rmutation(n=253)67.6%95.7%10.4m27.8mExon19deletions(n=223)64.5%94.6%14.1mEGFR-TKI治疗伴G719X/L861Q/S768I单一突变的NSCLC也具有较好的疗效ChiuC,etal.2021ESMOAbstract1228PD.背景在早期NSCLC中EGFR突变(EGFRM+;常见或罕见突变)的数据有限。目前还没有早期NSCLC中罕见EGFRM+和其预后/预测的作用的数据库。RADIANT〔NCT00373425〕是一个III期研究，旨在采用IHC或FISH方法检测为EGFR阳性的完全手术切除的IB-IIIA期的NSCLC患者中比照厄洛替尼和抚慰剂辅助治疗的效果。该研究没有到达主要观察终点DFS〔总人群的DFS，HR=0.9，95%CI，；P=0.3〕EGFRM+亚组中厄洛替尼组患者显示DFS获益，但根据研究设计的分层检验没有到达统计学意义。此次主要展现RADIANT研究中EGFRM+〔常见或罕见突变〕患者随访5年的最终数据。ShepherdFA,etal.ASCO2021poster7539RADIANT研究设计主要终点：DFS次要终点：总生存期(OS)、EGFRM+亚组〔19缺失/L858R〕的DFS和OS数据截至2021年6月11日〔N=973〕随机分层因素：病理类型，分期，前期辅助化疗，EGFRFISH结果，吸烟史，国家影像学评估：治疗过程中，每3月一次；长期随访过程中，每年一次。2年治疗期分期IB-IIIANSCLC完全手术切除（n=458)无辅助化疗(n=515)最多4周期含铂双药化疗（N=973）随机分层因素：病理类型，分期，前期辅助化疗，EGFRFISH状态，吸烟史，国家（n=623）厄洛替尼150mg/d（n=350）安慰剂肿瘤样本EGFRIHC+和/或EGFRFISH+≤90天≤180天2:1ShepherdFA,etal.ASCO2021poster7539方法采用WAVE®HS系统检测并通过Sanger测序法确认外显子18-21EGFRM+。两个EGFRM+组的定义：常见指的是标本必须有外显子19缺失〔del19)或外显子21L858R突变，可能合并有其他外显子18-21的罕见突变。罕见指的是外显子18-21突变但不包含外显子19缺失或外显子21L858R突变。探索性分析亚组的DFS和OS〔数据截至2021年6月11日〕ShepherdFA,etal.ASCO2021poster7539常见和罕见突变的检测EGFR突变状态检测N=921EGFR

M+N=198常见*N=161仅罕见↑N=37外显子19Del19N=89外显子21L858RN=72外显子18N=12外显子19N=2外显子20N=21外显子21N=8*

12个患者除了del19和L858R突变外合并有其他EGFR

M+

↑

7个患者有超过一个的罕见突变ShepherdFA,etal.ASCO2021poster7539EGFRM+患者的DFS和OSShepherdFA,etal.ASCO2021poster7539060841.00.80.40.20.01272360.62448DFS(月)060841.00.80.40.20.01272360.62448OS(月)安慰剂(n=59)中位28.5个月厄洛替尼(n=102)

中位47.8个月HR=0.75;95%CI:0.482-1.158P=0.1906安慰剂(n=59)中位未达到厄洛替尼(n=102)

中位未达到HR=1.1995%CI:-.609-2.310P=0.6142DFSOSDFSOSDel19患者的DFS和OSShepherdFA,etal.ASCO2021poster7539060841.00.80.40.20.01272360.62448DFS(月)060841.00.80.40.20.01272360.62448OS(月)安慰剂(n=56)厄洛替尼(n=33)

HR=0.8295%CI:0.46-1.16安慰剂(n=56)厄洛替尼(n=33)

HR=1.1695%CI:0.47-2.88DFSOSDFSOSL858R患者的DFS和OSShepherdFA,etal.ASCO2021poster7539060841.00.80.40.20.01272360.62448060841.00.80.40.20.01272360.62448DFS(月)OS(月)安慰剂(n=48)厄洛替尼(n=26)

HR=0.6895%CI:0.35-1.34安慰剂(n=48)厄洛替尼(n=26)

HR=1.2595%CI:0.47-3.44DFSOSDFSOS仅罕见突变患者的DFS和OSShepherdFA,etal.ASCO2021poster7539060841.00.80.40.20.01272360.62448060841.00.80.40.20.01272360.62448DFS(月)OS(月)安慰剂(n=19)厄洛替尼(n=18)

HR=1.1995%CI:0.44-3.22安慰剂(n=19)厄洛替尼(n=18)

HR=4.3995%CI:0.91-21.19DFSOSDFSOS外显子20突变患者的DFS和OSShepherdFA,etal.ASCO2021poster7539060841.00.80.40.20.01272360.62448060841.00.80.40.20.01272360.62448DFS(月)OS(月)安慰剂(n=11)厄洛替尼(n=10)

HR=0.9695%CI:0.27-3.43安慰剂(n=11)厄洛替尼(n=10)

HR=4.3295%CI:0.47-37.96DFSOSDFSOS结论本研究中仅罕见EGFR突变患者占总的EGFR突变患者的比例为18.7%〔37/198〕。由于患者数量比较少，厄洛替尼对于EGFR突变亚组患者的DFS疗效还无法确定。ShepherdFA,etal.ASCO2021poster7539内容新辅助7539：RADIANT研究的常见和罕见EGFR突变一线8000：AZD9291一线治疗EGFR突变NSCLC8041：一线PC后吉非替尼维持治疗VS吉非替尼一线治疗OS结果二三线治疗8001：CO-1686治疗T790M阳性NSCLC检测8079：血浆EGFR突变检测早期预测TKI疗效EGFR突变选择性抑制剂---AZD9291,用于一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC研究：I期扩展队列研究结果AZD9291,amutant-selectiveEGFRinhibitor,asfirst-linetreatmentforEGFRmutation-positiveadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC):Resultsfromaphase1expansioncohortNSCLC：8000S.S.Ramalingam,etal.ASCO2021Abstract8000.AZD9291I期剂量爬坡/扩展试验设计1期、开放、多中心评估药物AZD9291每天1次用于亚洲和西方人群进展期NSCLC患者，这些患者都是一线接受EGFR-TKIs治疗后有影像学证据证实进展。〔AURA；NCT01802632〕；目的：在一线治疗患者中评估平安性和耐受性爬坡没有按T790M突变状态进行预筛扩展各中心检测后由中心实验室确认T790M突变状态，或直接由中心实验室确认红线局部：选取初治人群RollingSixDesign队列120mg队列240mg队列380mg队列4160mg队列5240mgT790M+T790M+T790M-T790M+T790M-1stEGFRM+80mg片剂T790M+T790M+T790M-活检1stEGFRM+160mg活检细胞学S.S.Ramalingam,etal.ASCO2021Abstract8000.一线治疗RR率〔以剂量分〕S.S.Ramalingam,etal.ASCO2021Abstract8000.50403020100-10-20-30-40-50-60-70-80-90-10080

mg160

mgDDDDDDDDDDD靶病灶自基线最大变化比例(%)80mg,n=30(95%CI)160mg,n=30(95%CI)Total=60(95%CI)ORR63(44,80)83(65,94)73(60,84)DCR93(78,99)100(88,100)97(89,100)最佳缓解CRPRSDPD0199212450143142缓解持续时间仍在缓解中比例(95%CI)80mgN=19160mgN=25总数N=443月100(100,100)100(100,100)100(100,100)6月95(68,99)91(69,98)93(79,98)9月89(62,97)81(57,92)84(69,93)12月79(46,93)NC75(48,89)最大月数13.8(ongoing)9.7(ongoing)S.S.Ramalingam,etal.ASCO2021Abstract8000.NC,not

calculable结论在晚期初治EGFR敏感突变人群中，AZD9291显示了良好的疗效和可管理的耐受性：40/60患者获得明确疗效，ORR为73%(95%CI60%,84%)最长的缓解持续时间为13.8月〔截至数据cut-off〕目前81%的患者仍在存活，至第9月时仍未进展AZD929180mgQD比照一代TKIs用于晚期初治EGFR突变阳性患者的III期临床试验FLAURA〔NCT02296125〕正在进行。Poster#TPS8102S.S.Ramalingam,etal.ASCO2021Abstract8000.FLAURA研究设计入组由中心/区域检测确认EGFR突变患者分层因素：亚洲/非亚洲人群；19/21外显子突变AZD9291〔80mgQDpo〕标准剂量TKIs吉非替尼〔250mgpoqd〕或厄洛替尼〔150mgpo，qd〕每6周以RECIST1.1标准评估对照组进展后可使用AZD9291主要观察终点：PFSS.S.Ramalingam,etal.ASCO2021Abstract8000.随机1：1分组在局部进展或转移的非鳞非小细胞肺癌东亚患者中一线培美曲塞联合顺铂治疗后吉非替尼维持治疗比照单纯吉非替尼治疗的随机III期研究：

最终OS结果ARandomizedphase3studyComparingFirst-linePemetrexedplusCisplatinFollowedbyGefitinibMaintenance(PC/G)withGefitinibMonotherapy(G)inEastAsianPatientswithLocallyAdvancedorMetastaticNonsquamousNon-smallCellLungCancer:FinalSurvivalResultsNSCLC：8041JamesCH.yang,etal.ASCO2021Abstract8041.背景EGFR-TKI吉非替尼之前已被证实在具有以下临床特征的非鳞NSCLC患者中更有效：女性、东亚、不吸烟、腺癌1，2。这些临床特征有更高的EGFR突变率，对吉非替尼有效3本研究为一项开放、随机、多中心临床研究,比较培美曲塞联合顺铂治疗后吉非替尼维持治疗〔PC/G〕与单纯吉非替尼治疗〔G〕经临床选择但EGFR状态未知的晚期NSCLC患者,主要终点为PFS4：研究分析发现两组PFS没有统计学差异，尽管HR更倾向联合组〔PC/G〕：HR0.85〔95%CI：〕，P=0.261。JamesCH.yang,etal.ASCO2021Abstract8041.背景回忆性分析EGFR突变及野生亚组患者的PFS：在EGFR突变阳性亚组中，PC/G和G两治疗组间PFS无统计学差异〔HR0.83，95%CI：；P=0.585〕4。在EGFR野生型亚组中，PC/G组较G组PFS延长且具有统计学差异〔HR0.18，95%CI：；P=0.001〕4。此次汇报研究的最终OS结果YangJC,etal.ASCO2021Abstract8041.KrisMGetal.JAMA2003;290(16):2149-2158MillerVAetal.JCO2004;22(6):1103-1109KobayashiK,HagiwaraK.TargetOncol2021;8(1):27-33YangJCetal.EurJCancer2021;50(13):2219-2230研究目的评估在EGFR突变状态未知晚期NSCLC患者中两种治疗方式〔PC/G；G〕的OS。通过回忆性的肿瘤组织EGFR状态检测，评估不同EGFR突变状态的OS。JamesCH.yang,etal.ASCO2021Abstract8041.回忆性对患者组织进行EGFR状态分析：患者组织被用于EGFR突变状态分析〔ARMS方法〕检测包括外显子19删除性突变和外显子21L858R点突变患者分为EGFR突变阳性组、EGFR野生组和EGFR突变状态未知组分层因素：性别，PS评分，吸烟状态，组织学PC/G*培美曲塞〔iv〕500mg/m2d1顺铂75mg/m2d121天/周期诱导治疗6个周期随机吉非替尼口服250mg/天G吉非替尼〔口服〕250mg/天吉非替尼口服250mg/天*PC/G组患者因培美曲塞适应症要求接受地塞米松、叶酸和VB12的治疗nonPD研究设计IIIB/IV期非鳞非小细胞肺癌东亚患者既往未接受治疗EGFR状态未知不吸烟或既往少量吸烟年龄≥18岁ECOGPS0-1N=2361：1维持治疗直到疾病进展、不能耐受或死亡JamesCH.yang,etal.ASCO2021Abstract8041.基线特征特征ITT人群PC/Gn=118Gn=118男性，n(%)30(25.4)29(24.6)年龄58.53（23.7-80.7）59.36（30.5-79.2）吸烟状态，n（%）

从不吸烟109（92.4%）109（92.4）

既往少量吸烟9（7.6%）9（7.6）病理学诊断，n（%）

腺癌114（96.6）115（97.5）

非腺癌4（3.4）3（2.5）疾病分期，n（%）IIIB6（5.1）8（6.8）IV112（94.9）110（93.2）ECOGPS，0n（%）49（41.5）49（41.5）169（58.5）69（58.5）EGFR突变状态，n（%）EGFR野生13（11.0）11（9.3）EGFR突变阳性27（22.9）25（21.2）19删除性突变15（12.7）11（9.3）L858R点突变10（8.5）14（11.9）JamesCH.yang,etal.ASCO2021Abstract8041.研究结果——OS中位OS（95%CI），月PC/GvsGHR（95%CI；P值）人群（n）PC/GGITT（236）26.87（20.76-35.12）27.86（21.26-32.36）0.94（0.68-1.31；0.717）EGFR野生型（24）28.35（11.27-50.63）8.94（0.69-NE）0.62（0.22-1.72；0.356）EGFR突变型（52）32.39（19.29-NE）45.70（25.76-NE）1.57（0.72-3.39；0.255）Ex19Del（26）32.39（15.15-NE）45.70（18.66-NE）2.36（0.70-7.92；0.166）L858R（24）35.65（1.25-NE）41.26（13.60-NE）1.23（0.41-3.67；0.709）76例可以确定EGFR突变状态的患者中，52例为EGFR突变阳性，阳性率68.4%〔52/76〕JamesCH.yang,etal.ASCO2021Abstract8041.研究结果——ITTOSJamesCH.yang,etal.ASCO2021Abstract8041.1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.006121824303642485460OS时间(月)PC/G(N=118)中位OS(95%CI):26.87个月(20.76-35.12)G(N=118)中位OS(95%CI):27.86个月(21.26-32.36)PC/GvsGHR(95%CI，P值)：0.94(0.68-1.31,0.717)研究结论1经临床选择对吉非替尼可能有效的晚期NSCLC患者中，化疗后吉非替尼维持治疗〔PC/G〕较单纯吉非替尼治疗〔G〕，OS结果相似。PFS在两个治疗组间也无统计学差异，和OS结果一致4。在EGFR野生型亚组中，PC/G组较G组延长患者OS，这点和之前在该亚组中的PFS结果一致4。进一步证实了EGFR野生型晚期NSCLC患者比照化疗，并不能从一线EGFR-TKI中获益。在EGFR突变亚组中〔尤其是外显子19删除性突变亚组〕，G组较PC/G组延长OS。JamesCH.yang,etal.ASCO2021Abstract8041.4.YangJCetal.EurJCancer2021;50(13):2219-2230研究结论2一线吉非替尼治疗进展后的患者，二线接受培美联合铂双药治疗的患者较接受非培美联合铂治疗的患者有更长的OS。在解读研究结果时，EGFR野生及突变亚组患者数量较少应该被考虑在内。研究结果显示：即使患者具有可能从EGFR-TKI获益的相关临床特征，EGFR突变状态仍然是患者是否能从EGFR-TKI中获益的重要预测因子。JamesCH.yang,etal.ASCO2021Abstract8041.内容新辅助7539：RADIANT研究的常见和罕见EGFR突变一线8000：AZD9291一线治疗EGFR突变NSCLC8041：一线PC后吉非替尼维持治疗VS吉非替尼一线治疗OS结果二三线治疗8001：CO-1686治疗T790M阳性NSCLC检测8079：血浆EGFR突变检测早期预测TKI疗效Rociletinib(CO-1686)治疗

血浆诊断T790M阳性患者的疗效EfficacyofRociletinib(CO-1686)inPlasma-genotypedT790M-positiveNSCLCPatientsNSCLC：8001LeciaV.Sequist,etal.ASCO2021Abstract8001.Rociletinib是一种突变选择性EGFRTKIEGFRTKI治疗有两个重要的局限性对野生型EGFR的抑制导致皮肤毒性和腹泻约60%的患者会出现T790M耐药突变，从而导致疗效受限Rociletinib(CO-1686)是一个口服，不可逆，对EGFR突变和T790M突变同时有效，并且不作用于野生型EGFR的药物Rociletinib最早在对EGFR突变并有获得性TKI耐药的患者中进行了单臂的研究TIGER-X：最初的1/2期研究，今天随后会进行讨论TIGER-2：二线患者的2期的研究，将在今年秋季公布数据LeciaV.Sequist,etal.ASCO2021Abstract8001.TIGER-X：Rociletinib的1/2期研究Phase1(剂量爬坡〕Phase2扩大队列CO-1686治疗21天一个周期；爬坡至MTD

2线患者一次TKI治疗后刚进展

>2线患者≥2次TKI或化疗后进展750mgBID625mgBID500mgBID主要研究终点平安性耐受性PK数据ORRLeciaV.Sequist,etal.ASCO2021Abstract8001.243例中央实验室确认的组织T790M+患者使用Rociletinib〔所有剂量〕后的最正确应答LeciaV.Sequist,etal.ASCO2021Abstract8001.10080604020020406080100500mgbidHBr625mgbidHBr750mgbidHBr1000mgbidHbr正在进行之中长径总和自基线的变化(%)500mg625mg750mg1000mg总计N40114774243ORR(%)6054467553DCR(%090848210085270例中央实验室确认的T790M+患者使用Rociletinib〔500mg或625mgBID〕后的PFSLeciaV.Sequist,etal.ASCO2021Abstract8001.1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0024681012141618202224时间(月)PFS35%的成熟度全组(n=270)：中位8.0个月无基线CNS疾病(n=169)：中位10.3个月血浆T790M+患者使用Rociletinib〔所有剂量〕后的最正确应答LeciaV.Sequist,etal.ASCO2021Abstract8001.100806040200-20-40-60-80-100500mgbidHBr625mgbidHBr750mgbidHBr1000mgbidHbr正在进行之中长径总和自基线的变化(%)500mg625mg750mg1000mg总计N3049653147ORR(%)5755496753DCR(%080848210082T790M血浆检测是组织检测一个可行的替代方法血浆T790M组织T790M+-+55%（72/130）43%（13/30）53%（85/160）-35%（6/17）27%（3/11）32%（9/28）53%（78/147）39%（16/41）188例血浆和组织均由中央实验是确认的可评估患者的客观缓解率T790M不管是血浆还是组织检测，ORR相似不是所有一线使用TKI进展后的患者都能再次组织活检LeciaV.Sequist,etal.ASCO2021Abstract8001.Rociletinib在中央实验室确认T790M阴性患者

的疗效LeciaV.Sequist,etal.ASCO2021Abstract8001.解释此疗效的假说：组织异质性检测敏感性IGF1-R/IR的作用TKI再次治疗的作用--86%的患者刚停用TKI靶病灶在中央实验室确认T790M-患者的最佳疗效100806040200-20-40-60-80-100ORR=37%(13/35)500mgBIDHBr500mgBIDHBr625mgBIDHBr750mgBIDHBr自基线变化(%)正在进行研究结论Rociletinib在美国/欧盟EGFR突变的既往TKI治疗后进展的NSCLC患者中使用推荐剂量〔500mgBID〕显示出了很好的疗效并且耐受性良好。在中央实验室确认的组织T790M+的患者使用这个剂量，ORR为60%，DCR为90%3级的高血糖症发生率为17%，并且因不良反响导致停药的比例=2.5%，显示出总体人群良好的耐受性目前总体中位PFS尚未成熟，中央实验室确认的组织T790M+的患者为8.0个月，无CNS转移史患者10.3个月血浆T790M检测是一个可行的初筛或代替组织检测的方法，血浆T790M+患者ORR为57%T790M-患者ORR为32-39%，这个队列的患者仍在临床试验中Rociletinib获得性耐药与其他三代EGFRTKI*有所不同，在20例耐药患者中并未发现C797S突变*NatMed，publishedonlineMay2021;JAMAOncolLe