医学遗传学课件：遗传病治疗

TheTreatmentofGeneticDisorderCurrentStateofTreatmentofGeneticDisease(遗传病治疗的现状)☆染色体病是最令人棘手的一类遗传病，目前不仅无法根治，就连改善症状也很困难。只有少数的性染色体病，如Klinefelter综合征，在发育早期使用睾丸酮进行治疗，可改善患者的第二性征；对于真两性畸形则可进行外科手术等。CurrentStateofTreatmentofGeneticDisease(遗传病治疗的现状)☆多基因遗传病包括众多常见病、多发病及某些先天畸形，临床上主要采用常规的内科药物治疗或外科手术治疗，如通过胰岛素替代疗法可以有效的控制1型糖尿病的症状，而外科治疗则可以成功纠正先天性心脏病、唇腭裂和幽门狭窄等。有些疾病则可以通过细胞或组织器官移植来进行治疗。此外，对于多基因遗传病来说，环境因素在发病过程中发挥重要作用，环境因素的去除或改善是多基因遗传病治疗中重要的一部分。如哮喘病人，过敏原的去除对控制症状极为关键；饮食控制有助于改善高血压、糖尿病的症状；而老年性黄斑变性和肺气肿患者需要戒烟。目前，还没有明确的遗传学干预手段在多基因遗传病治疗中发挥作用。☆CurrentStateofTreatmentofGeneticDisease(遗传病治疗的现状)☆单基因遗传病（包括线粒体遗传病）的治疗虽然取得了一些重要进展，但总体上讲，仍缺乏有效的治疗手段和明确的疗效评价。一项研究显示，在372种孟德尔遗传病中，当前治疗手段完全有效的仅占12%，部分有效的占54%，完全无效的占34%。因此，单基因遗传病的治疗效果欠佳，主要原因包括：①致病基因或者发病机制仍然不清楚：50%以上的遗传病突变位点仍未确定。即使致病基因已知，但是却对其病理生理学机制知之甚少。如苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU），目前对于苯丙氨酸如何损伤脑发育和脑功能的机制仍不清楚；②突变造成发育早期的损伤：有些突变在能够诊断之前就造成发育早期不可逆转的病理损伤，因此，这类情况可能有赖于产前的治疗手段；③突变所造成的表型过于严重难以干预。17.1ConventionalTherapy(常规治疗)传统的遗传病的治疗方法一、手术治疗手术矫正例如：修补和缝合唇裂、腭裂，矫正先天性心脏畸形及两性畸形等。器官和组织移植例如：对重型β地中海贫血患者施行骨髓移植术。

二、药物治疗

去其所余对于一些因酶促反应障碍，导致体内贮积过多的代谢产物，可使用各种理化方法将过多的毒物排除或抑制其生成，使患者的症状得到明显的改善。

应用螯合剂例如：肝豆状核变性（铜代谢障碍性疾病），应用青霉胺与铜离子能形成螯合物的原理，给患者服用青霉胺，可除去患者体内细胞中堆积的铜离子。

应用促排泄剂例如：对于家族性高胆固醇血症患者可口服消胆胺治疗。消胆胺可结合肠道中的胆酸排出体外，并促使胆固醇更多地转化为胆酸排出体外，降低患者血中胆固醇水平。利用代谢抑制剂例如：用别嘌呤醇抑制黄嘌呤氧化酶，可减少体内尿酸的形成，可用于治疗原发性痛风和自毁容貌综合症。血浆置换或血浆过滤（除去大量含有毒物的血液）例如：应用于重型高胆固醇血症的治疗。

平衡清除法对于某些溶酶体贮积症，由于其沉积物可弥散入血，并保持血与组织之间的动态平衡。如果把一定的酶制剂注入血液以清除底物，则平衡被打破，组织中沉积物可不断进入血液而被清除，周而复始，以达到逐渐去除“毒物”的目的。

补其所缺例如：对于某些因X染色体畸变所引起的女性疾病，可以补充雌激素，使患者的第二性征得到发育，也可以改善患者的体格发育。例如：糖尿病患者注射胰岛素等均可使症状得到明显的改善。但这种补充常需终生进行才能维持疗效。例如：先天性无丙种球蛋白血症患者，给予丙种球蛋白制剂.

酶疗法

遗传性代谢病通常是由于基因突变造成酶的缺失或活性降低，可用酶诱导和酶补充的方法进行治疗。酶诱导治疗例如：雄激素能诱导α1-抗胰蛋白酶的合成，因而可应用于α1-抗胰蛋白酶缺乏症的治疗。酶补充疗法例如：严重的α1-抗胰蛋白酶缺乏症患者每周用4g强化的α1-抗胰蛋白酶静脉注射，连用4周后便可获得满意的效果。维生素疗法

有些遗传代谢病是酶反应辅助因子（如维生素）合成不足，或者是缺乏的酶与维生素辅助因子的亲和力降低，因此通过给予相应的维生素可以纠正代谢异常。例如：叶酸可以治疗先天性叶酸吸收不良和同型胱氨酸尿症；例如：在临床上应用维生素C治疗因线粒体基因突变引起的心肌病有一定的疗效。三、饮食疗法产前治疗例如：对患有半乳糖血症风险的胎儿，在孕妇的饮食中限制乳糖和半乳糖的摄入量而代以其他的水解蛋白，胎儿出生后禁用人乳和牛乳喂养，患儿会得到正常发育。现症患者治疗例如：低苯丙氨酸饮食法治疗苯丙酮尿症患儿。

遗传病治疗的原则一、遗传病治疗效果的评估单基因病特别是先天性代谢病的治疗按禁其所忌，去其所余和补其所缺的原则进行，即主要采用内科疗法；多基因病利用药物治疗或外科手术治疗；染色体病则目前无法根治，改善症状也很困难。只有少数性染色体病，可改善患者的第二特征。二、遗传病疗效的长期评估遗传病的治疗效果需要有一个谨慎而长期的评价遗传病治疗的初期效果明显，但长期观察则达不到预期的目的。例如：女性半乳糖血症患者在早期的“成功”治疗后，到青春期则发现半乳糖毒性作用导致其卵巢功能早已丧失。一些遗传病的短期治疗是有效的，长期治疗则会产生一些不良反应。例如：珠蛋白生成障碍性贫血患者经输血治疗后会使患者铁过量；例如：用凝血因子治疗血友病时，患者会因此产生针对输入的凝血因子的抗体。

众多多基因遗传病的治疗应重视环境条件在多基因病的治疗中既要考虑遗传条件，也要考虑到环境条件；而在目前状态下，环境条件的改善是多基因遗传病治疗中更为重要的一部分。例如：哮喘病人，过敏病人对过敏原的去除；高血压病患者；糖尿病患者对饮食的控制。三、杂合子和症状前患者的治疗

对尚未出现临床表现的杂合子，症状前患者是否应该实施预防性的治疗措施不能一概而论，取决于：

1疾病的严重程度

2治疗的近期、远期效果

3药物不良反应大小

4人们对这种问题的道德取向StemcellTransplantationandGenetherapy17.2GeneTherapy(基因治疗)Dr.W.FrenchAndersonandhisgenetherapypatientAshantiDeSilva基因治疗(GeneTherapy)就是运用重组DNA技术，将具有正常基因及其表达所需的序列导入到病变细胞或体细胞中，以替代或补偿缺陷基因的功能，或抑制基因的过度表达，从而达到治疗遗传性或获得性疾病的目的。EssentialRequirementsofGeneTherapyforanInheritedDisorder

IdentityofthemoleculardefectandthediseasedgeneclonedKnowledgeofthepathophysiologicalmechanismAnappropriatetargetcellAppropriateregulatorycomponentsforthetransferredgeneStrongevidenceofefficacyandsafetyFavorablerisk-to-benefitratioRegulatoryapproval

基因治疗的总体策略和基本程序（1）基因矫正（genecorrection）对于致病基因中的异常碱基进行精确修复，使其恢复正常功能；

（2）基因置换（genereplacement）用正常基因在原位替换致病基因，使细胞DNA完全恢复正常状态；

（3）基因增补（geneaugmentation）将正常基因导入患者体细胞内，使其整合到染色体中一起表达，以补偿缺陷基因的功能，但致病基因未去除。

基因治疗的方法（4）基因失活（geneinactivation）：

指将特定的反义核酸导入细胞，通过碱基互补作用与mRNA结合，阻断肿瘤细胞中基因的异常表达，以抗肿瘤、抗病毒。反义RNA:

干扰mRNA的互补RNA;

反义DNA:

干扰DNA的互补DNA.基因治疗的方法（5）“自杀基因”的应用

自杀基因

这种基因导入受体细胞后可产生一种酶，它可将原无细胞毒性或低毒药物前体转化为细胞毒物质，将细胞受体细胞杀死，这种基因被称为“自杀基因”。自杀基因导入肿瘤细胞后，可将肿瘤细胞杀死。但对正常细胞则无伤害作用。

第一节基因治疗的概念及其策略

二、基因治疗的总体策略（6）免疫基因治疗将某些细胞因子（IL-2、GM-CSF等）基因导入肿瘤患者体内，以增强患者的抵抗力。（7）耐药基因治疗在肿瘤化疗过程中，把产生抗药物毒性的基因导入患者体内，从而使患者能耐受更大剂量的化疗。基因治疗的方法基因治疗的基本程序1.目的基因的获得2.基因的转运3.靶细胞的选择4.细胞转染5.外源基因的表达及检测6.回输体内★基因治疗的载体Viralvectors（病毒载体）Retrovirus（反转录病毒）Lentivirus（慢病毒）Adenovirus（腺病毒）Adeno-associatedvirus(AAV)（腺相关病毒）Herpessimplexvirus

（单纯疱疹病毒）★基因治疗的载体Viralvectors（病毒载体）Retrovirus（反转录病毒）Lentivirus（慢病毒）Adenovirus（腺病毒）Adeno-associatedvirus(AAV)（腺相关病毒）Herpessimplexvirus

（单纯疱疹病毒）治疗载体的比较载体系统慢病毒系统腺病毒系统逆转录病毒系统病毒基因组RNADNARNA目的细胞类型分裂和非分裂的哺乳动物细胞分裂和非分裂的哺乳动物细胞分裂的哺乳动物细胞外源基因存在方式随机整合游离随机整合表达时长长时间稳定表达短时间表达长时间稳定表达病毒滴度较高（1X108TU/Ml）高（1X1013PFU/Ml）低（1X106-7TU/Ml）免疫原性低高低可插入片段大小可达6kb7-8kb<6kb优点1.应用范围广2.转导效率高3.稳定遗传1.转导效率高2.可携带大片段目的基因3.病毒可扩增1.转导效率高2.稳定遗传。缺点随机整合临床有风险不整合到基因组瞬时表达随机整合有插入突变风险在一些成熟细胞里沉默表达。Non-viral（非病毒载体）NakedDNA（裸露DNA）ModifiedRNA（修饰RNA）Liposomes（脂质体）Cationicpolyplexes

（阳离子多聚物）Dextrans（葡聚糖）Peptide