沙利度胺在风湿病中的应用

12，000~15，000个婴儿受害受其影响的新生儿有40%围产期死亡无臂、短臂、发育不良和骨缺乏反响停导致的海豹胎畸形四川省人民医院风湿免疫科

朱

静1954 1957 1961 1965 1991 1994 1998 2000 Today Thalidomide被合成在德国生产并上市Thalidomide退市报道对麻风病人皮疹有效报道抑制TNFα

表达抗血管生成特性FDAapprovesforENL报道对MM有效治疗风湿病Paradigmshift神经效应：类似于巴比妥类药物，与前额睡眠中枢激活有关抗血管新生效应：抑制由bFGF诱导的血管新生，上调VEGF的表达，抑制内皮粘附分子VCAM和E选择素的表达免疫调节活性：抑制TNF-产生，调节多种IL和粘附分子的表达，促进Th免疫反响的转换疗效

副作用神经效应：镇静、止吐困倦抗血管新生效应：致畸-海豹胎；抗肿瘤的生长和转移；皮疹和血管炎疗效相关免疫调节活性：AS；RA；Still’s病；血管炎；多种难治性皮疹转换转换TNFαTNFαTNFαTNFαTNFαMonocyte/macrophage沙利度胺TNFα

–tumornecrosisfactor致炎性细胞因子是炎性疾病的治疗靶向1950s1998y免疫调节抗炎抗血管生成风湿病炎症性疾病血液系统肿瘤实体瘤移植物抗宿主病

皮肤病HIV感染相关疾病2006y抗增殖促凋亡1961-1962y白塞病复发性口腔溃疡硬皮病Crohn病肺间质疾病……成人Still病类风湿关节炎红斑狼疮血清阴性脊柱关节病对药物副作用的担忧/恐惧国外对适应证的严格掌握，FDA-麻风性皮肤结节红斑；MM获得药物相对困难药物价格昂贵〔国外〕S.T.E.P.S.TM

Processofobtainingthalidomide…就诊

知情同意指令性避孕药咨询

妊娠检测

教育CDS.T.E.P.S.TM

注册药师提供处方

医生调查病人调查药师Celgene系统接受发药权获取处方权Celgene语音系统病人获取Thalidomid®多项研究证实：反响停对难治性AS是一个很有前途的药物，其生物学作用机制与炎症因子TNF-α基因表达受抑制有关比利时学者报道21例SPA患者经反响停治疗后，所有的关节疼痛均缓解黄峰等用反响停治疗30例AS，在6个月时显示最大疗效入选条件

对常规治疗6个月无效ESR/CRP水平明显升高HLA-B27阳性，已生育的男性患者病情活动，疼痛、僵硬明显主要观察指标

BASDAIBASFI晨僵全身和脊柱疼痛Likert四级积分开放研究，为期一年，随访1年患者和医生的总体评价积分疲乏程度颈、背与髋部疼痛的程度颈、背与髋部以外的关节疼痛与肿胀程度触压痛的程度晨僵程度晨僵时间020406080100Months(用药后各评价点均有统计学显著性〕03161215停药020406080100136Months穿袜子

向前弯腰够高处物品从椅子起身从地板起身不需扶物直立爬12~15级台阶看自己的颈部参加耗体能的活动从事全职工作或家务12150Stopthalidomide(用药后各评价点均有统计学显著性〕01000200030004000attoMofTNFalphatranscripts136MonthsofthalidomidetreatmentRT-PCR对cDNA阵列结果的验证TNFalphatranscripts(N=10,10and5respectivelyfor1,3and6months)80%的AS患者治疗有效，50%的患者到达4/7主要疗效指标改善>50%ESR/CRP水平均明显下降抑制的基因包括：TNF-，IL-1，MIP-11,MIP-2，c-jun,MAL，OX40配基结果Scoville用反响停50～100mg/d+甲氨蝶呤7.5-20mg/w治疗7例难治性RA5例完成疗程者中有4例在3-9个月时关节压痛改善和肿胀减轻ArthritisRheum,1998,41(9Suppl):S60.单用反响停治疗31例难治性RA患者的3年开放性临床试验-17例(55%)因效果不佳及副作用在第4个月退出-14例完成4个月疗程(平均260～300mg/d),其中4例疗效显著,6例局部疗效,另4例无效-9例有效者继续治疗4个月以上,其中6例有进一步改善JClinRheumatol,1999,1:261-7.作为单一药在RA的治疗上有一定程度疗效,但剂量增加时这种益处又与其显著毒性相关联是否小剂量作为RA联合治疗方案的一局部?对难治性still病可获得较好疗效，尤其是SOJIA与其他DMARDs合用---普通人能使用的TNF-

抑制剂与生物制剂合用-减少生物制剂的用量或延长治疗间

期生物制剂停用后的序贯治疗SLE1975年BarbaRubio等首先报告反响停对盘状红斑狼疮有显著疗效本药对亚急性皮肤型红斑狼疮有相似的疗效。尤其适用于局部使用皮质类固醇激素和口服氯喹无效的严重病例Mifsud等认为盘状红斑狼疮用400毫克/日的开始量效果较好，国内报道用100-200毫克/日已足够，皮损明显好转后递减剂量一般在服药1周内开始临床改善，多数病例在3周至2个月内皮损消退，个别患者可长达6个月后才完全消退Thalidomide治疗SLE皮损文献报道反响停用法：100mg/d睡前服用，有效后减至50mg/d.评判标准：无效；局部有效〔减少?50%〕；完全有效缓解时间2-12周；平均7周最小剂量50mg/隔日结果Acaseseriesof48patientstreatedwiththalidomide.JDrugsDermatol.2021Aug;7(8):769-73〔BaylorCollegeofMedicine,Houston,TX〕48patients(M18,F30)，ageof49.6years(range:20-79).结节性痒疹,CCLE,SCLE,SLE,扁平苔藓,扁平毛囊苔藓,皮肤结节病对标准治疗无效.Patientsweretreatedforameanof7.5months(range:3daysto70months).amajorityofpatientsexperiencedclinicalimprovement.副作用-peripheralneuropathy最常见.结论:Thalidomide对顽固性的皮损有效

反响停是近代治疗本病的最有效的药物之一轻型用100毫克/日，控制病症后减为50毫克/日，连服1-3个月严重型开始用300毫克/日，病情控制后减为100毫克/日，连用1-3个月一般轻型者在一周内损伤消失，严重者1个月内痊愈。反响停不仅能迅速控制病情，而且还能控制复发Thalidomide治疗白塞病低剂量(75mg/d)临睡前口服泼尼松

75mg/d1～2w50mg/d2～8w25mg/d4～12w25mg/biw25mg/w……结果口腔溃疡愈合时间口溃持续时间减少结果每次发作的溃疡个数减少；无溃疡发作的间期延长结果治疗前后的口溃频率结果服用方法：除2例患者外，其余患者均为睡前一次服药用药时间最长为3年半，最短为4天。用药剂量为〔25～200〕mg/日疗效：总有效率为85%，其中疗效很好为27.5%、效较好为27.5%、疗效一般为30%、无效为6例〔15%〕服用方法及疗效结果：不良反响不良反响主要表现为嗜睡、口干、便秘和一过性手足麻木停药后消失结论沙利度胺对肝肾血液系统等重要脏器不良反应非常轻微安全性较好副反响PNS麻木,感觉异常,肢端疼痛,烧灼感(30%)CNSHangover,神经过敏,震颤(10%),精神错乱,耳鸣,疲劳(20-50%),抑郁(5-20%),头昏眼花,嗜睡(>50%),头痛,血压波动,心动过缓(5%)GI便秘(>50%),恶心(5-20%)血液深静脉血栓(5-30%)Skin红掌,皮肤红斑(25%),指甲变脆,瘙痒(20-50%)生殖系统致畸(CriticalWindow,21-56daysafterconception.Effectsoutsidethistimeframeunknown),月经不调,性功能下降内分泌甲状腺机能减退和水肿(5-20%)Eleutherakis-Papaiakovouetal.(2004)Ann.Oncol.15,1151-1160副作用--预防肢体畸形：短肢畸形〔海豹胎，Phocomelia〕无肢畸形〔amelia〕肢体发育不良〔dysmelia，骨低塑性，无骨症〕外耳、眼、心、腹内脏器先天性畸形1次服药50mg或25mg/日X2－3次即可Lancet,2004,363:169

致畸性最危险的时期是孕3~8周