基因指导下的肿瘤治疗选择

基因指导下的肿瘤治疗选择基因指导下的肿瘤治疗选择遗传变异与肿瘤EGFR突变与肺癌靶向治疗遗传多态与肺癌放疗基因指导下的肿瘤治疗选择遗传变异与肿瘤EGFR突变与肺癌靶向治疗遗传多态与肺癌放疗癌症是人类生命健康的巨大危害目前全球每年癌症新发病例1200万人，死亡760万全球患癌症病例超过2500万人WHO：如果我们丌积极行动，到2020年每年将有1000万人死于癌症4Chenetal,CACANCERJCLIN

20152015年中国癌症新发人数和死亡人数(千人)肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌Chenetal,CACANCERJCLIN

201562015年不同年龄组癌症新发人数和死亡人数(千人)男性特点：肺癌发病率最高结直肠和前列腺发病率呈上升趋势女性特点：乳腺癌发病率最高，呈上升趋势，甲状腺癌发病率急速上升，宫颈癌呈上升趋势2000~2011年十年间中国主要癌症发病率变化情况Chenetal,CACANCERJCLIN

20157男性特点：前列腺癌及结直肠癌死亡率上升，其它癌症死亡率稳定女性特点：子宫颈癌死亡率上升其它癌症死亡率下降或稳定2000~2011年十年间中国主要癌症死亡率变化情况Chenetal,CACANCERJCLIN

20158癌症是遗传物质损伤导致的疾病基因组研究及其结果在癌症精准防治中的应用与癌症相关的遗传变异体细胞突变种系变异功能分析遗传结构检测致病机制治疗靶点生物标志早期诊断个体化医疗预后预防精准治疗10目前对癌症发生的病因学的认识环境因素作用+自发性癌症(~15%)纯环境因素引起

(~2%)纯遗传因素引起

(~5%)基因-环境交互作用引起

(~78%)+遗传因素作用11癌症病因学研究的关键问题化学因素生物因素物理因素哪些遗传因素？哪些与环境危险因素交互作用？可检测

难以检测遗传因素

环境因素只有全面阐明癌症的外因和内因才能有效推动癌症的个体化防治1213癌症发生的遗传风险因素高外显率的遗传改变在人群中的发生率<1%发生癌症的风险高达数十倍至数千倍低外显率的遗传改变在人群中较常见(5%~50%)发生癌症的风险增加1~2倍癌症发生原因的“两次打击”学说14*携带RB基因种系突变的儿童，发生视网膜母细胞瘤的风险比正常儿童高10万倍

(Knudson,

PNAS

1971;68:820-823)15遗传综合征染色体/基因癌类型Li-Fraumeni综合征17q13/p53肉瘤、白血病以及乳腺、脑、肾上腺皮质、肺、前列腺等肿瘤家族性视网膜母细胞瘤13q14/Rb成视网膜细胞瘤、骨肉瘤；乳腺、前列腺、膀胱和肺癌家族性结肠腺瘤样息肉病(Gardner综合征)5q21/Apc结肠腺瘤和腺癌、脑肿瘤、纤维瘤、其他胃肠道肿瘤、肉瘤、肾上腺皮质、甲状腺、垂体及其他内分泌肿瘤、肝胚细胞瘤遗传性黑素瘤9p21/p16黑素瘤、胰腺肿瘤双侧听神经多发性纤维瘤病22q11-12/Merlin脑膜瘤、神经鞘瘤、神经纤维瘤、神经胶质瘤、听神经瘤von

Hippel-Linndau病3p25/VHL肾细胞壁癌、中枢神经系统和视网膜成血管细胞瘤、嗜铬细胞瘤von

Recklinghausen多发性神经纤维瘤病17q11.2/NF-1视神经瘤、脑瘤、神经原性和非神经原性肉瘤、Wilms瘤、非淋巴细胞白血病、黑素瘤、肝细胞瘤Wilms瘤/Drash

综合征11p13/WT-1Wilms瘤、泌尿生殖系统发育异常、肾小球硬化与抑癌基因有关的常染色体显性癌遗传易感综合征16遗传因素染色体/基因癌症类型遗传性非息肉病结肠癌(HNPCC,Lynch

综合征)2p16/MSH23p21/MLH12q31-33/PMS17p22/PMS2结肠癌、内膜癌、其他胃肠道肿瘤、卵巢肿瘤、泌尿生殖道肿瘤等家族性乳腺/

卵巢癌17q21/BRCA113q14/BRCA2乳腺癌、卵巢癌Muir-Torre

综合征2p16/MSH23p21/MLH1结肠癌、内膜癌、其他胃肠道肿瘤、卵巢肿瘤、泌尿生殖道肿瘤、皮脂腺瘤运动失调性毛细血管扩张症11q22-23/ATM淋巴瘤、白血病、Hodgkin氏病和脑、胃、卵巢或其他上皮肿瘤Bloom

综合征15q26.1/BLM白血病、淋巴瘤、胃肠道、皮肤及其他上皮肿瘤Fanconi

贫血9q22.3(FACC)20q?白血病、肝肿瘤、雄激素治疗后脑瘤、妇科肿瘤、胃肠道肿瘤着色性干皮病(XP)XPA~XPG皮肤基底细胞和鳞状细胞癌、黑素瘤、舌鳞状细胞癌与DNA修复基因相关的遗传性癌易感综合征BRCA1种系突变与乳腺癌/卵巢癌风险40200608010002040年龄6080BRCA1-乳腺癌对照人群－乳腺癌BRCA1－卵巢癌对照人群－卵巢癌相对风险

%预防性手术后乳腺癌风险从87%降低到<5%17我国人群BRCA1/2种系突变与乳腺癌风险(37%)Yaoetal,BreastCancerResTreat

20162014拉斯克奖: 基于人群的BRCA1/2筛查Mary-Claire

King在女性发生癌症之后才能确定其为易感基因携带者，这是癌症预防的失败。对所有

30岁的女性都应当提供BRCA1/2

基因的遗传变异筛查，作为常规医疗保健的一部分。对有高风险的女性应当进行针对性的专项筛查和咨询。JAMA

201419遗传性/家族性乳腺癌/卵巢癌遗传基因检测以及根据检测结果的管理指南20结-直肠癌遗传易感性研究较清楚的遗传综合征Lynch综合征家族性腺瘤样息肉病(FAP)MUTYH相关息肉病(MAP)其它罕见的综合征Muir-Torre综合征Turcot(胶质瘤息肉病综合征)Gardner综合征Gowen综合征(多发性错构瘤综合征)Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征—幼年息肉病综合征—锯齿状息肉病综合征常见癌症的遗传风险结直肠癌乳腺癌子宫内膜癌黑色素瘤22胰腺癌前列腺癌胃癌卵巢癌常见癌症的遗传风险24癌症发生的遗传风险因素高外显率的遗传改变在人群中的发生率<1%发生癌症的风险高达数十倍至数千倍低外显率的遗传改变在人群中较常见(5%~50%)发生癌症的风险增加1~2倍序列变异(0.08%)单核苷酸多态(SNP,

群体中频率

1%的突变)结构变异(0.12%)2~1,000

bp:

插入/缺失,倒位,微卫星,重复,串联重复等1

kb~超微观:

拷贝数变异,节段重复,微缺失,微易位等微观~次染色体:染色体丢失,染色体插入,染色体易位整个染色体~全基因组:染色体之间易位,异倍体,等人类个体之间的遗传变异2626影响基因的转录影响基因产物蛋白的功能影响mRNA剪切和/或稳定性影响microRNA结合和/或mRNA翻译SNP对基因功能的影响人类个体基因型差异造成的表型差异遗传差异决定个体疾病易感性遗传差异决定个体对治疗的敏感性3030全基因组关联研究

(GWAS)用高通量方法(如生物芯片)筛查大样本量病例和对照的遗传标志(如SNP和CNP)比较病例与对照之间遗传标志(SNP或CNP)

频率的差异对有显著差异(P

10-7)

的遗传标志进行大样本量的独立验证进行精细定位和功能研究31NHGRIGWACatalog/GWAStudies

www.ebi.ac.uk/fgpt/gwas/PublishedGenome-WideAssociationsthrough

12/2013PublishedGWAatp≤5X10-8for17trait

categories基因指导下的肿瘤治疗选择遗传变异与肿瘤EGFR突变与肺癌靶向治疗遗传多态与肺癌放疗肺癌的病理分类在临床上根据肺癌组织的癌细胞病理特征分为非小细胞肺癌（NSCLC）：肺腺癌约占40%，肺鳞癌约占30%，大细胞肺癌约占10%。小细胞肺癌（SCLC）：约占20%。百分比,肺癌,…肺鳞癌,30,

30%百分比,百小分细比胞,大肺细癌胞,…百分比百分比,肺腺癌肺腺,

癌40,

40肺%鳞癌大细胞肺癌小细胞肺癌肺癌需要做哪些检查？肺癌相关的检查项目包括：–

血清肿瘤标志物、正侧位X线检查、CT、MRI、痰脱落细胞检查、支气管镜检查、经皮肺穿刺检查、胸腔穿刺术、胸膜活检术、全身骨ECT、PET-CT、基因检测等。胸片MRI脱落细胞学检查每位肺癌患者的病情都丌同，医生会根据您的病情要求您接受相关的检查。为什么肺癌要做基因检测？即使同一种病理类型，在不同的患者间，基因表达和突变状态也差异明显，因此患者对治疗方案的敏感性也不同。医生忠告：肺癌的治疗已经进入“个体化”时代，基因检测成为治疗前诊断时不可或缺的环节。基于基因检测结果的预测，医生会给患者制定相对的最佳治疗方案，使患者有可能获得最大的生存益处。肺癌的“驱动基因”有哪些？目前已经鉴定出的肺癌驱动基因有:K-RAS、EGFR、HER2、BRAF、ALK融合基因等;已有研究表明，根据特定的驱动基因选择特异性的靶向治疗，可大大延长肺癌患者的生存期。JohnsonBE,etal.2013ASCOAbstract

8019.驱动基因：NSCLC从组织学到分子学分型的变革精准医学：肺癌治疗模式的改变———基因检测和药物使用同等重要检测需求已丌限于治疗前的病理检测,己逐渐扩展到治疗期间疗效监测和预后检测(血液、转移灶等),

检测将扩展到多次、多重检测；涉及病理、检验等多个科室。亚裔肺腺癌患者，个体化治疗是大势所趋87%患者已有可知驱动基因SeoJS,etal.GenomeRes2012;

22:2109-2119.81%驱动基因已有明确的靶向抑制剂66%患者可接受已上市药物的个体化靶向治疗什么是靶向治疗？靶向治疗是近年来随着分子生物学技术的进展和人类对癌症发病机制的认识而发展起来的一种抗击癌症的新武器化 疗靶 向不分好坏全部杀死好坏有别只杀坏、不杀好在中国，多少患者能获益于口服靶向药物的治疗？全部人群中，超过一半患者能从口服靶向药物中获益口服靶向药物治疗基因突变患者的疗效怎么样？口服靶向药物：10人中7-8人获益缓解率70%-80%TonyS.Moketal.NewEngland

2009国际权威指南推荐2012年ESMO指南:EGFR突变阳性患者一线推荐使用EGFR-TKIALK阳性NSCLC一线推荐克唑替尼2013年NCCN指南：EGFR突变阳性患者一线推荐使用EGFR-TKIALK阳性NSCLC一线推荐克唑替尼/?r=about&p=side-effects2012ESMO指南2013

NCCN指南卫计委原发性肺癌临床路径

晚期非小细胞肺癌尤为腺癌患者，推荐进行EGFR突变、ALK融合基因检测基因指导下的肿瘤治疗选择遗传变异与肿瘤EGFR突变与肺癌靶向治疗遗传多态与肺癌放疗举例

1:COX-2基因遗传变异与非小细胞肺癌患者生存的相关性遗传多态与肺癌放疗环氧化物酶-2

(COX-2)COX-2细胞凋亡血管生成非小细胞肺癌免疫反应较高的COX-2表达水平不肿瘤患者较差的预后相关；已发现COX-2基因的数个功能性SNP。研究工作假设COX-2

基因的功能性遗传变异可能通过影响COX-2的表达，并进而导致不同非小细胞肺癌患者在接受放疗或放化疗后的生存时间的差别。COX-2

−1195G/A

SNP不患者生存总生存无进展生存COX-2

−1195G/A不接受丌同治疗患者生存放化疗同步放化疗化疗小

结COX-2基因功能性SNP可影响非小细胞肺癌患者生存；COX-2功能性SNP对接受不同治疗非小细胞肺癌肺癌患者生存的影响不同。举例

2:P53andATMPolymorphismsinradiation-inducedpneumonitisamonglungcancer

patients

研究背景Radiation-inducedpneumonitis

(RP)ATM

–111G>AP53

Arg72Pro

病人和方法

研究结果遗传多态与肺癌放疗研究背景—RP

in

LCaRadiation-inducedpneumonitis(RP),oneofthemostcommonanddose-limitingtoxicitiesof

radiotherapy.ThecharacteristicsymptomsofRPincludeshortnessofbreath,cough,fever,anddeathresultingfromrespiratoryfailure.Afterthoracicirradiation,approximately10–20%oflungcancerpatientsdevelopsevereRP,andalmosthalfofthesepatientsdieof

it.Ourandothers’resultshaveshownthatgeneticsusceptibilityfactorsplayaroleinindividualresponsetoradiotherapyandRP

development.Forexample,wefoundthataninATM–111G>ASNP

wasassociatedwithincreasedriskofRPin

Chinese.Yuanetal.shownthatTGF-betars1982073869T>CSNPisassociatedwithRPriskofNSCLCpatientsin

Caucasians.研究背景—Genetics

of

RPZhangLandYangM,etal.IJROBP2010.YuanX,etal.JCO

2009.研究背景：ATM

–111G>AZhangLandYangM,etal.IJROBP

2010.研究背景—P53

Arg72ProP53ATMPhosphorylatedand

activatedP53IL-6TGF-betaICAM-1OthergenesAllinvolvedinRP

development细胞凋亡细胞周期研究背景：P53

Arg72ProArg/ArggenotypeinducesapoptosiswithfasterkineticsandsuppressestransformationmoreefficientlythanthePro/Progenotype.theP5372Proalleleseemstobebetteratinitiatingsenescenceandcellcyclearrestthanthe72Arg

allele.TheP53Arg72Propolymorphismhasanimpactonradiotherapy-inducedskinsidee