出血与血栓性疾病的实验诊断课件

出血与血栓性疾病的实验诊断

生理止血机制常用的实验室检查出血性疾病的实验诊断血栓性疾病的实验诊断生理止血机制

正常止血机制有赖于血管壁、血小板、凝血因子、抗凝血因子、纤维蛋白溶解（纤溶）系统的完整性以及它们之间的生理性平衡和调节。

纤溶凝血

亢进减弱减弱亢进

血栓形成出血不止抗凝血纤溶抑制动态平衡动态平衡动态平衡生理止血机制正常止血功能是维持生命所必须的生理功能，包括三个基本因素：血管壁血小板血浆凝血因子正常的止血机制

一.血管壁的止血与抗血栓作用

1、血管损伤—血管反射性收缩—伤口缩小闭合2、胶原纤维暴露—启动内源性凝血途径组织因子释放—启动外源性凝血途径3、内皮细胞作用

vWF—血小板粘附聚集释放组织因子—启动外源性凝血途径释放t-PA—激活纤溶系统

二.血小板的形态与功能1.形态血小板正常静止状态下呈两面微凸的圆盘状，平均直径2-4um,平均血小板体积约为7.7-13.1fl,胞浆灰蓝色，内含较多紫红色颗粒，在血涂片中血小板由于被激活，使颗粒易集中在胞体中央并可见伪足伸出，活化的血小板则呈不规则形，表面有大量星芒状突起，彼此间常发生黏附、聚集，血小板常聚集成团。血小板膜上有丰富的糖蛋白，是血小板发挥其功能的分子基础，静止与活化血小板膜糖蛋白的分子缺陷常导致血小板止凝血功能异常。某些糖蛋白分子在血小板膜上高表达又是血小板被活化的特异性分子标志物。当血小板表面结合有自身抗体时常导致血小板减少。2.功能粘附：GPIb-IX-V复合物巨血小板综合征聚集：GPIIb-IIIa复合物血小板无力症释放：释放生物活性物质如ATP、ADP、PF4等促凝血：PF3血块收缩：三.血液凝固及其抗凝调节1.凝血因子依赖维生素K的因子：II(凝血酶原）、VII、IX、X

接触凝血因子：XII、XI、PreKK（前激肽释放酶）、

HK（高分子量激肽原）对凝血酶敏感的因子：I（纤维蛋白原）、V、VIII、

XIII

其他因子：III、IV(Ca2+)血浆凝血因子及其特征因子名称合成部位半寿期(h)功能分类凝血途径Ⅰ纤维蛋白原肝72-108结构蛋白、细胞粘附共同Ⅱ凝血酶原肝60-96维生素K依赖蛋白酶原共同Ⅲ组织因子多种细胞辅因子外源Ⅳ钙离子Ⅴ易变因子肝、血小板15-36辅因子共同Ⅶ稳定因子肝3-6维生素K依赖蛋白酶原外源Ⅷ抗血友病球蛋白肝脾等15辅因子内源ⅨChrismas因子肝18-24维生素K依赖蛋白酶原内源ⅩStuart-Prower因子肝30-50维生素K依赖蛋白酶原共同Ⅺ血浆凝血活酶前质肝52蛋白酶原内源Ⅻ接触因子肝48-6蛋白酶原内源ⅩⅢ纤维蛋白稳定因子肝巨核细胞72-120转谷氨酰胺酶原共同激肽释放酶原肝35蛋白酶原内源高相对分子质量激肽原肝150辅因子内源

2.凝血机制：“瀑布”学说

凝血是一系列凝血因子依次相继被激活的过程，分为三个阶段：第一阶段：凝血活酶的形成第二阶段：凝血酶原转变为凝血酶第三阶段：纤维蛋白原转变成纤维蛋白

内源凝血途径表面接触ⅫⅫaⅪⅪaⅨⅨaCa+++Ⅷ+Ca+++PF3ⅩⅩa+Ⅴ+Ca+++PF3血小板凝聚并释放凝血活酶凝血酶原（II）第一阶段Ⅹ磷脂凝血酶（IIa）Ⅶ+Ca++外源凝血途径组织因子第二阶段XIII纤维蛋白原纤维蛋白单体可溶性纤维蛋白XIIIa+不溶性纤维蛋白多肽A、B第三阶段Ca++凝块Ⅹa+Ⅴ+Ca+++

凝血机制：凝血过程共同途径两条凝血途径并不是完全独立，而是相互密切联系在机体的整个凝血过程中可能发挥不同的作用内源凝血途径在体内不是主要的凝血途径，而对纤溶系统的激活作用更大外源凝血途径是体内凝血的主要途径，也是发生止血血栓病理改变的主要原因之一3.抗凝物质抗凝血酶III：是最主要的生理性血浆抗凝物质，尤其对凝血酶的灭活能力占所有抗凝蛋白的70%～80%，在肝素存在时抗凝活性明显增强肝素辅因子II：在适量肝素存在下抗凝活性增强组织因子途径抑制物（TFPI）：激活的VIIa非常稳定，即使在肝素存在时，AT对它的灭活也很缓慢。已知TFPI是主要的调节物。TFPI可以直接抑制活化的X（Xa），并以依赖Xa的形式在Ca2+存在条件下抑制TF/VIIa复合物蛋白C系统:主要包括蛋白C、蛋白S和TM，主要功能是灭活V因子和VIII因子四.纤维蛋白溶解系统及其激活

纤维蛋白溶解系统（fibrinolyticsystem）简称纤溶系统，是指纤溶酶原经特异性激活物激活转化为纤溶酶（plasmin，PL），以及PL降解纤维蛋白（原）和其它蛋白质的过程。纤溶过程是一系列蛋白酶催化的连锁反应，是正常人体的重要生理功能，它与血液凝固存在着既矛盾而又统一的动态平衡关系，其主要作用是将沉积在血管内外的纤维蛋白溶解而保持血管畅通，防止血栓形成或使已形成的血栓溶解，血流复通。纤溶活性亢进易发生出血，减低可导致血栓形成。

1.组成

纤溶酶原（PLG):

是一种单链糖蛋白，主要由肝脏合成。根据纤溶酶原含糖量和结构的不同，可分为两种不同的类型。天然纤溶酶原的N端是谷氨酸，故称为谷氨酸纤溶酶原，在少量纤溶酶的作用下，在N端切去一个短肽，使N端为赖氨酸，称为赖氨酸纤溶酶原。

组织纤溶酶原激活物（t-PA

）：

t-PA主要由内皮细胞合成和释放，单核细胞、巨核细胞及间皮细胞也产生一定量的t-PA。游离状态的t-PA与PLG的亲和力低，只有在t-PA、PLG和纤维蛋白三者形成复合体后，才能有效地激活PLG转变成PL，从而使纤维蛋白凝块溶解。

尿激酶（UK）：

属丝氨酸蛋白酶，是一种单链糖蛋白。UK主要由泌尿生殖系统上皮细胞产生，有两种类型，未活化的单链尿激酶和已活化的双链尿激酶。两种UK均可以直接激活PLG，不需纤维蛋白作为辅因子，但单链对纤溶系统的激活较双链为弱。

纤溶酶原激活抑制物1（PAI-1）：

PAI-1主要由血管内皮细胞和血小板合成，它主要作用是与UK或t-PA结合形成不稳定的复合物，使它们失去活性α2抗纤溶酶（α2-AP):主要功能是抑制PL、凝血因子（FⅩa、FⅪa、FⅫa）、胰蛋白酶、激肽释放酶等以丝氨酸为活性中心的蛋白酶，其发挥作用的机理为：①与PL以1:1的比例形成复合物；②FXIIIa使α2-AP以共价键与纤维蛋白结合，减弱纤维蛋白对PL作用敏感性

PAI-1

(-)

tPA,UK

纤溶酶原

纤溶酶

裂解Fg(F)

(-)

激肽释放酶

α2AP

FDPDD

XIIXIIa

前激肽释放酶

纤溶系统成份之间的作用表面接触

一.分析前的质量控制

1.实验项目的选择

2.患者准备：安静、不一定空腹

3.抗凝管的使用：枸橼酸钠、1：94.血液采集：采集顺序、一针见血、塑料注射器

5.样本的运送与贮存常用的实验室检查二.常用的筛查试验

1.出血时间（BT）原理：在一定条件下，人为刺破皮肤毛细血管后，从血液自然流出到自然停止所需的时间即为出血时间测定(bleedingtime,BT)。BT受血小板质和量，毛细血管的结构和功能以及血小板和毛细血管之间相互作用的影响，而受凝血因子的质和量的影响很小。BT临床意义：BT延长见于：

1.血小板数量异常⑴ITP⑵血栓性血小板减少性紫癜⑶血小板增多症：如原发性血小板增多症

2.血小板功能缺陷⑴先天性血小板病：如血小板无力症⑵获得性血小板病：如药物引起血小板病，MDS等

3.血管性血友病(vWD)4.血管壁结构异常(少见)：遗传性出血性毛细血管扩张症等

5.严重的凝血因子缺乏(偶见)：如FⅡ,Ⅴ,Ⅷ,Ⅸ或纤维蛋白原严重缺乏，DIC，也见于接受大量输血后患者BT缩短：主要见于某些严重的血栓前状态和血栓形成时：如妊娠高血压综合症、心肌梗死、脑血管病变、DIC高凝期均可因血管壁损害，血小板或凝血因子活性过度增强所致。2.血浆凝血酶原时间（PT）测定⑴原理：在被检测血浆中加入Ca++和组织因子(兔脑、人脑、胎盘、肺组织浸出液)，其血浆发生凝固的时间。外源性凝血系统中Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅹ、Ⅶ质或量异常时影响此试验，是外源性凝血活性的综合性检查。⑵结果报告：①凝血酶原时间(PT)：比正常对照延长3S以上有意义。被检血浆PT②凝血酶原比值(PTR)：PTR＝正常人混合血浆PT③凝血酶原活动度（PA）④国际标准化比值（INR）

INR：是WHO推荐的口服抗凝药(华法令)监测的PT报告方式。计算：INR=PTRISI

其中：ISI，国际敏感指数（用的组织因子）越接近1越敏感。

INR意义：它不但建立了测量值与正常人的对照，而且，排除了不同实验室、不同试剂之间的差异，在口服抗凝剂的监测中更有统一标准的临床意义。使各实验室测定的PT结果有可比性。

⑶临床意义：

PT延长：①先天性外源凝血途径因子缺陷。如因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ之一或两种以上的凝血因子有质量异常时。但当单一凝血因子异常时，其活性要减少到一定水平以下，PT才显示异常。②后天性凝血因子异常：如严重肝病,维生素K缺乏，DIC后期，使用抗凝药物（肝素、类肝素类药），口服香豆素类抗凝药（华法令）。PT缩短：血液高凝状态，如DIC早期、心肌梗塞、脑血栓形成、急性血栓性静脉炎。

3.活化部分凝血活酶时间（APTT）测定⑴原理：在缺乏血小板血浆内加入Ⅻ因子活化剂（白陶土、鞣花酸、二氧化硅）和脑磷脂（代替PF3），再加入Ca++，其血浆发生凝固的时间。这是最常用的内源性凝血功能的综合性筛选实验。⑵参考值：比正常人混合血浆延长10秒以上有意义。

⑶临床意义：

APTT延长：①先天性内源凝血途径因子缺陷，如血友病甲和血友病乙②严重肝病、维生素K缺乏、DIC后期③循环抗凝物增多：肝素、狼疮抗凝物

APTT缩短：血液高凝状态，如DIC前期、妊高症4.血浆纤维蛋白原（FIB）测定⑴原理（Clauss法）：在被检血浆中加入凝血酶，血浆即凝固，其所需的时间长短与纤维蛋白原含量成负相关。⑵参考值：2～4g/L⑶临床意义：FIB减少：[原发性]：极少，先天性纤维蛋白原缺乏症是由于肝脏不能合成纤维蛋白原。

[继发性]：DIC,严重的肝实质损害，合成纤维蛋白原障碍。FIB增加：纤维蛋白原是一种急性时相反应蛋白，在组织坏死和炎症时可增高数倍；此外FIB是冠心病和脑血管病发病独立的危险因素之一；增高还见于糖尿病和恶性肿瘤。5.凝血酶时间（TT）⑴原理：在血浆中加入“标准化”凝血酶，使血浆发生凝固所需时间。⑵参考值：比正常人混合血浆延长3秒以上有意义。⑶临床意义：

TT延长：①DIC时延长，是其诊断标志②抗凝物增多：肝素、类肝素、狼疮抗凝物③纤维蛋白原含量或结构异常

D-二聚体测定（1）D-Dimer的来源

纤溶酶原纤溶酶原激活物纤维蛋白原纤维蛋白纤溶酶

FDPFDPD-Dimer

纤维蛋白降解的特征性产物原发性纤溶继发性纤溶

(2)原理：

(3)参考值：正常人＜255ng／ml（北京医院）

(4)临床意义：

1）增高见于：动脉粥样硬化、肿瘤、血液透析、创伤、怀孕、外科手术后、年龄增高

2）DIC诊断：早、中、晚期都可升高，作为DIC诊断的必选实验。

3）血栓性疾病：肺梗塞、深静脉血栓时显著升高；急性心梗（缺血性）、脑血栓时明显升高。

4）溶栓治疗观察。

5）部分血栓病患者D-二聚体不增高，如：

t-PA缺乏纤溶低下

PAI高7.凝血弹性图（Thrombelastography,TEG）检测一种能够动态监测整个凝血过程的检测。它是用物理方法模拟人体内环境下凝血、纤溶的状态，能迅速判断患者是否存在高凝、低凝、纤溶亢进，并分析形成的原因。它实现凝血因子启动、血小板聚集、纤溶的动态监测，提供患者真实凝血全貌。血栓弹力图检测的原理：承载血标本的测试杯以4°45‘的角度和每9秒一周的速度匀速转动，一旦血栓形成，置于血标本检测杯中的金属探针受到标本形成的切应力作用，随之出现左右旋动，金属针在旋动过程中由于切割磁力线而产生电流，给电脑软件处理后，便形成TEG曲线。TEG血栓弹力图

原理悬垂丝杯盖.36ml全血测试杯TEG血栓弹力图的临床意义评估患者凝血状态、血栓风险评估监测抗凝和促凝药物的疗效指导个体化的抗血小板治疗——筛选阿司匹林或氯吡格雷抵抗——评估患者对抗血小板治疗的疗效——缺血与出血事件风险评估一、分类

1.血管壁异常（1）遗传性：遗传性出血性毛细血管扩张症（2）获得性：感染、药物、维生素C缺乏、中毒（3）过敏性：过敏性紫癜（4）其它：单纯性紫癜、老年性紫癜、机械性紫癜

出血性疾病的实验诊断2.血小板异常（1）血小板量异常：

a.生成减少：AA、AL、感染等

b.破坏或消耗过多：特发性血小板减少性紫癜、血栓性血小板减少性紫癜、DIC、脾亢

(2)血小板质异常：

a.遗传性功能缺陷：巨大血小板综合征、血小板无力症

b.获得性功能缺陷：

3.凝血异常

(1)遗传性：血友病，因子Ⅺ缺乏症，血管性血友病，其他凝血因子缺乏。

(2)获得性：维生素K缺乏症，严重肝病，尿毒症，DIC。

(3)循环中抗凝物质增多或纤溶亢进：因子Ⅷ

抗体，因子Ⅸ抗体，抗凝药物治疗，纤维蛋白溶解症(如DIC)。

(4)复合因素：DIC常见出血性疾病的临床鉴别项目血管性疾病血小板疾病凝血障碍性疾病性别女性多见女性多见男性相对多见皮肤紫癜常见多见罕见皮肤大块瘀斑罕见多见可见血肿罕见可见常见关节腔出血罕见罕见多见内脏出血偶见常见常见眼底出血罕见常见少见月经过多少见多见少见手术或外伤少见可见多见后渗血不止二.出血性疾病的实验诊断

1.初期止血筛查试验结果判断与应用初期止血缺陷是指血管壁和血小板缺陷所致的出血性疾病，选用血小板计数（PLT)和出血时间（BT）作为筛选试验，根据筛选的结果，大致分为以下4种情况：（1）BT和PLT都正常：除正常人外，多数是由单纯血管壁通透性和/或脆性增加所致的血管性紫癜。临床上常见于过敏性紫癜、单纯性紫癜和其他血管性紫癜等；（2）BT延长，PLT减少：多数是由血小板数量减少所致的血小板减少性紫癜。临床上多见于原发性或继发性血小板减少性紫癜；（3）BT延长，PLT增多：多数是由于血小板数量增多所致的血小板增多症。临床上多见于原发性或继发性血小板增多症；（4）BT延长，PLT正常：多数是由血小板功能异常或某些凝血因子缺乏所致的出血性疾病。如血小板无力症、贮存池病以及低（无）纤维蛋白原血症、血管性血友病(vWD)等。

2.二期止血筛查试验结果判断与应用二期止血缺陷是指凝血因子缺乏所致的出血性疾病，选用APTT

和PT作为筛选试验，大致有以下4种情况：（1）APTT和PT都正常：除正常人外，仅见于遗传性和获得性因子XIII缺乏症。获得性者常由于严重肝病、肝肿瘤、恶性淋巴瘤、白血病、抗因子XIII抗体、自身免疫性溶血性贫血和恶性贫血等引起。（2）APTT延长，PT正常：多数是由于内源性凝血途径缺陷所致的出血性疾病，如血友病A、血友病B、因子XI缺乏症、血循环中有凝血因子抗体存在、DIC、肝疾病和口服抗凝剂。（3）APTT正常，PT延长：多数是由于外源性凝血途径缺陷所引起的出血性疾病，如遗传性因子VII缺乏症。（4）APTT和PT都延长；多数是由于共同凝血途径缺陷所引起的出血性疾病，如遗传和获得性因子X、V、凝血酶原和纤维蛋白原缺乏症。此外，临床应用肝素治疗时，APTT和PT都延长。

因子VII缺陷症（遗传性、获得性）因子VIII、IX、XI缺陷症（遗传性、获得性）外源途径缺陷有出血症状

APTT(N)PT(A)因子XIII缺陷症因子XIII定性APTT(N)PT(N)（遗传性、获得性）试验阳性APTT(A)PT(N)内源途径缺陷

APTT(A)PT(A)

无出血症状共同途径缺陷

因子X、V、II、I缺陷症因子XII、PK、HMWK

（遗传性、获得性）缺陷症（遗传性、获得性）N：正常；A：异常；PK：激肽释放酶原；HMWK：高分子量激肽原

3.常见出血性疾病的实验诊断(1)特发性血小板减少性紫癜(idiopathicthrombocytopenicpurpura,ITP)

又称免疫性血小板减少性紫癜,是一种自身免疫性出血性疾病,其特点是机体产生抗自身血小板抗体，致使血小板破坏过多,巨核细胞成熟障碍,导致外周血血小板减少，引起皮肤、粘膜出血。本病分急性及慢性两型，临床表现以皮肤粘膜或内脏出血为主。实验室检查

血象:Hb、RBC及WBC计数一般正常，血小板数量减少,急性型者形态大致正常，慢性型者可见异形血小板，巨大血小板等改变。

骨髓象:巨核细胞系多增生活跃，急性型者以原、幼巨核细胞居多，慢性型者以颗粒型巨核细胞居多，两型产板型巨核细胞均减少，巨核细胞常见胞浆量少，颗粒减少及空泡变性等改变。

血小板抗体其他:血小板寿命缩短诊断标准广泛出血累及皮肤,粘膜及内脏多次化验血小板数<100×109/L血小板相关抗体(PAIgG)升高骨髓象巨核细胞数量增多,成熟障碍,产生血小板的巨核细胞均减少,少数可有巨核细胞减少（2）血友病是一组遗传性因子Ⅷ、Ⅸ基因缺陷、突变、缺失、插入等导致内源凝血途径激活凝血酶原酶的功能发生障碍所引起的出血性疾病。分为血友病甲（A）、乙（B）

遗传方式血友病甲、乙为性染色体（X染色体）隐性遗传女性传递，男性发病（女病父子病，男正母女正）1828，“血友病”一词首先出现在一名医科学生发表的论文中

“血友病”一词来自拉丁语hemo(意为出血)和philia

（意为倾向）;组合含义即“出血倾向”在英国女王Victoria的小儿子Leopold被发现患有血友病后，血友病开始被公众关注Leopold31岁时死于颅内出血Leopold的儿子Rupert是血友病患者Alice和Beatrice,Leopold的姐姐,携带血友病基因Alice公主有8个孩子:儿子Frederick是血友病患者,从窗口摔下后死亡;2个女儿Alexandra和Irene是携带者Alice的女儿Alexandra公主嫁给俄国沙皇Nicholas,他们有4个孩子，他们唯一的儿子即王位继承人Alexis患血友病“皇室疾病”血友病Ａ的遗传规律：第一代

X'YXX第二代XY

X'ＸX'ＸXY

XY第三代X'Y

XY

XX

X'ＸX'Y第四代X'Ｘ'

X'ＸXY

X'Y

男性血友病女性血友病血友病传递者正常男性正常女性临床表现

患者表现为自发性或轻微外伤后出血难止。出血常发生于负重的大关节腔内（膝、踝、肘、腕、髋、肩关节）和负重的肌肉群内（肱三头肌、股四头肌、腓肠肌、腰大肌）。尚可发生内脏出血或致命的颅内出血。反复关节腔内出血是本病的出血特征之一，且常致关节腔纤维组织增生和粘连，造成关节畸形和残疾。血友病的关节内出血与畸形血友病的大面积皮下出血实验室检查（1）筛选试验

1）BT、PLT、PT、TT正常

2）APTT：延长（2）确诊试验

1）FVIII:C和FVIII:Ag2）FIX:C和FIX:Ag

（3）鉴别试验

1）vWF:Ag、vWF多聚体检测

2）瑞斯托霉素诱导的血小板聚集（RIPA）（4）产前诊断和基因分析（3）血管性血友病（vWD）

由于FVIII复合物中的血管性血友病因子（vonWillebrandfactor,vWF）基因合成与表达缺陷导致vWF的质和量异常所引起的出血性疾病。vWF血小板vWF受体瑞斯托霉素血管壁vWF受体血管壁vWF与血小板粘附、聚集分型：根据遗传方式、临床表现和实验室检查的结果，大体可以将其分为三型：1）Ⅰ型：主要是由于vWF量的合成减少所致，而vWF的多聚体的结构基本正常。本型患者为常染色体显性遗传。2）Ⅱ型：主要是由于vWF的结构与功能缺陷所致，又分为ⅡA亚型、ⅡB亚型、ⅡM亚型和ⅡN亚型。3）Ⅲ型：主要是由于vWF的抗原和活性均极度减低或缺如所致。Ⅲ型患者为常染色体隐性遗传，临床出血严重。实验室检查（1）筛选试验

1）BT

为诊断vWD的重要指标之一,筛选I、III型较好，均延长；II型—亚临床型则需再加作阿司匹林耐量试验

2）APTT和FVIII:C检测

70%患者可出现APTT延长和FVIII:C降低

3）vWF:Ag检测

80%降低，III型肯定降低，I型下降程度较低，II型几乎无降低

4）血小板粘附（PAdT）试验粘附率减低

（2）确诊试验

1）vWF瑞斯托霉素辅因子检测（vWF:Rcof）利用vWF与GPIb-IX相互作用后，加入瑞斯托霉素使正常人血小板发生聚集，来检测vWF的功能,多数患者vWF:Rcof降低，异常率可达50%以上

2）瑞斯托霉素诱导的血小板聚集试验（RIPA）

vWD患者缺乏vWF:Rcof活性，瑞斯托霉素加入患者PRP中，血小板可无聚集反应,ADP、ATP和肾上腺素诱导的PAgT均正常

3）电泳分析vWF多聚体（3）排除试验

1）血小板计数及形态观察

2）GPIb-IX、GPIIb/IIIa检测血栓性疾病的实验诊断一.血栓前状态(略）二.易栓症三.DIC四.手术前血栓倾向的筛查（略）五.抗栓与溶栓治疗的实验室监测易栓症

是由于抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等的遗传性分子缺陷而导致的极易发生血栓栓塞的一类疾病。临床上以反复发作性静脉或动脉血栓栓塞为主要表现，发病年龄多为中、老年（30～50岁），血栓形成或栓塞可以自发发生或诱发发生，其诱因常是妊娠、产后、手术、创伤和药物等。

外因麻醉和外科手术空中旅行创伤静脉注射或插管雌激素治疗(吸烟)内因先天性抗凝血酶缺陷蛋白C/蛋白S缺陷异常纤维蛋白原血症活化蛋白C抵抗/FVLeiden突变凝血酶原基因突变其他获得性抗磷脂抗体综合征肥胖妊娠恶性疾病骨髓增生异常综合征其他临床分类遗传性抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）缺陷症于1965年Egeberg报道首例，临床又分Ⅰ型和Ⅱ型（Ⅱ型系由于点突变又分为3个亚型），我国报道较少。一般人群发病率为0.02％～0.17％，主要引起静脉血栓。蛋白C（PC）缺陷症1981年Griffin报道一个家族，其杂合子型为常染色体显性遗传，纯合子型为常染色体隐性遗传，国内有零星报道。一般人群发病率为0.14％～0.5％，主要引起静脉血栓蛋白S（PS）缺陷症1984年Comp等首次报道为常染色体显性遗传，国内曾报道一个家族。主要引起静脉血栓异常纤溶酶原血症1978年Aoki报道首例，我国尚未见报道异常纤维蛋白原血症异常纤维蛋白原血症可分为无症状、有出血症状和（或）血栓形成三种，目前我国尚无报道。

抗APC（APC-R）1993年Dahlback报道，将活化的蛋白C（APC）加到静脉血栓患者的血浆中不能使其APTT延长称之为APC-Resistance。后来发现产生这一现象的原因是患者的因子V结构异常，首先报道的是因子V重链A2的506位精氨酸被谷氨酰胺取代，因而APC不能裂解因子V发挥抗凝作用。对因子V这种点突变称为因子VLeiden。我国正常人和静脉血栓患者的APC-R阳性率与西方国家相近，但基因研究显示至今仅有2例FVLeiden。

凝血酶原G20210A

1996年Poort等首先在一静脉血栓家族中发现，其凝血酶原基因3′未翻译区发生突变，87％的患者有凝血酶原升高（高于正常的115％），但是凝血酶原也有不增高者。西方国家报道，本症在正常人中有1％～2％的阳性率，我国报道均为阴性结果。

高同型半胱氨酸血症高同型半胱氨酸是蛋氨酸和半胱氨酸合成代谢的中间产物，它可经转硫途径成为胱硫醚或经过再甲基化途径成为蛋氨酸。胱硫醚β合成酶（CBS）和亚甲酸四氢叶酸还原酶（MTHFR）等酶的基因突变可发生高同型半胱氨酸血症，很多继发性因素如维生素B12、维生素B6或叶酸缺乏，慢性肾衰竭，糖尿病等也可导致同型半胱氨酸血症。早在1969年McCully即已注意到高同型半胱氨酸与血管疾病的关系，1976年Wilcken首先报道高同型半胱氨酸与冠心病的关系。

富组氨酸糖蛋白增多症（HRG）1987年Engesser报道，HRG主要调节纤溶系统活性，它与肝素结合后影响肝素与AT-Ⅲ的作用，同时可与纤溶酶原形成复合物而影响纤溶活性。本症常见于动脉血栓，发病率为6％～9％。APCR的原因aPCCleavagesiteVaPCPointmutationAPCR对FVLeiden突变的筛查APTTXsecondsAPTT+aPCYsecondsY>X正常Y=X或Y＜X患者

以下临床表现提示遗传性易栓症的可能，也是进一步检查的指征：首次发生VTE的年龄﹤40～45岁，或发生动脉血栓的年龄﹤30岁，或新生儿原因不明的血栓形成；自发性血栓形成；反复发作的VTE，或少见部位的血栓形成，如肠系膜静脉及脑静脉等；口服香豆素类抗凝剂后发生皮肤坏死；妊娠妇女反复自发性流产；VTE阳性家族史。

实验诊断：实验室结果对易栓症的诊断和分型诊断具有决定性的作用。过筛试验：PT、APTT、D-Dimer功能测定：抗凝血酶、蛋白C水平、PLG、APC抵抗试验（确定因子VLeiden突变）免疫检测：抗磷脂抗体、蛋白S抗原含量测定：FIB、同型半胱氨酸分子生物学检查：凝血酶原G20210A突变弥散性血管内凝血（disseminatedintravascularcoagulation，DIC）指在某些致病因子作用下凝血因子或血小板被激活，大量促凝物质入血，从而引起一个以凝血功能失常为主要特征的病理过程。主要临床表现为出血、休克、器官功能障碍和溶血性贫血。是许多疾病发展过程中出现的一种严重病理状态，是一种获得性出血性综合征。弥散性血管内凝血（DIC）1.病因类型主要疾病感染性疾病革兰氏阴性或阳性菌感染、病毒性肝炎、流行性出血热、病毒性心肌炎等恶性肿瘤和白血病肺癌、胃癌、肝癌、急性白血病妇产科疾病感染流产、死胎滞留、妊娠毒血症、羊水栓塞、胎盘早剥等创伤及手术严重软组织损伤、挤压伤综合征、大面积烧伤、大手术等其他急性胰腺炎、急性肾炎、一氧化碳中毒、医源性疾病等2.DIC发病机制血管内皮、组织损伤细胞破坏血管内凝血因子、血小板激活弥漫性血管内凝血…..高凝期血小板、凝血因子消耗性减少……..低凝期出血继发纤溶亢进……………….纤溶亢进期

3.DIC分期高凝期消耗性低凝期继发性纤溶亢进期4.DIC的实验诊断

DIC实验室检查的基本要求有三：

①由于DIC多数起病急骤，发展迅猛，故除研究性者外，实验室检查力求简便快速，一般应在2h内能出具检测结果报告。

②目前大多数DIC实验项目尚不具备诊断特异性，因此实验检测意义应密切结合临床，综合分析。

③多项凝血检测正常值，生理波动范围较大，DIC不同阶段的实验检测结果亦有差异，因此动态检测对DIC的诊断价值更大。筛查试验:

PLT、PT、FIB确诊试验

TT、3P试验、FDP、D-Dimer、ATIII、

PLG、FVIII:C分子标志物检查

F1+2、TAT、FPA、PAP（1）血小板

1)血小板计数减少：血小板减少是DIC最常见、最重要的实验室异常。在非血小板增多性疾病患者，如果血小板数超过150×109/L，基本上可排除DIC诊断。DIC血小板减少的发生率一般在90%左右，而且多为重度减少。

2)平均血小板体积（MPV)增大：在DIC时，由于血小板大量破坏，年轻的血小板比例增加，故平均体积增大，而体积增大是血小板破坏加速的证据之一。

3)血小板功能异常：获得性血小板功能缺陷也是DIC常见的实验异常之一。在急性和慢性DIC，其异常率可达50%和90%。

4)释放及代谢产物增加：DIC发病过程中，由于原发病、广泛血管内皮损伤及凝血酶等的作用，血小板大量活化，血浆中其释放及代谢产物明显增加，其中某些血小板特异性分子标志物如PF4、TXB2、GMP-140等的检测对DIC特别是慢性DIC的诊断具有较大意义。(2)凝血因子有关实验既往的DIC实验检测中，传统凝血实验如纤维蛋白原、PT、APTT，因子Ⅴ、Ⅶ等，具有较重要的价值。近年来由于许多高灵敏度及特异性检测方法的开展，除纤维蛋白原外，其余项目的重要性已日趋降低。

1)纤维蛋白原：DIC患者血中纤维蛋白原减低甚为多见，其发生率约为70%。但DIC早期可呈升高。目前国内多以低于1.5g/L．或高于4.0g/L为减低或升高的标准。

2)凝血酶原时间(PT)：凝血酶原，因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ及纤维蛋白原中任何一种因子的减少或缺乏，均可造成PT结果异常。DIC由于有前述多种凝血因子的大量消耗及降解，PT延长的发生率可高达85%～100%。DIC早期，由于血液处于高凝状态，故PT缩短亦有一定的诊断意义。

3)凝血酶凝固时间(TT)：影响TT结果的主要因素有三：①血浆纤维蛋白原含量减少；②血中肝素样物质增多。③血中纤维蛋白降解产物含量增高。由于DIC时上述因素均有可能出现异常，故TT延长极为多见，阳性率可达62%～85%。一般认为比正常对照值(17～22s)延长3s者，有助于DIC诊断。

4)激活的部分凝血活酶时间(APTT)：DIC时由于有多种凝血因子的消耗性减少及降解，APTT试验延长较多见。阳性率可达60%～70%。一般认为比正常对照值延长10s以上可有诊断意义。

5)其他凝血因子测定：如因子Ⅷ：C、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ、Ⅻ，以及蛋白C、蛋白S测定，对DIC的诊断有一定的帮助。其中Ⅷ：C测定在肝病合并DIC的诊断上有重要价值。(3)抗凝、纤溶有关实验

1)D－Dimer：DIC的排除；诊断效率可达80%,联合FDP达95%；诊断效率远远高于PT、血小板计数、纤维蛋白原、TT等；还可以反映DIC的严重程度

2)FDP：由于DIC中、后期纤维蛋白溶解亢进的发生率极高，因此FDP测定也是DIC的重要指标之一。

3)3P试验：在受检的血浆中加入硫酸鱼精蛋白溶液，如果血浆中存在可溶性纤维蛋白单体与纤维蛋白降解产物复合物则鱼精蛋白使其解离析出纤维蛋白单体，纤维蛋白单体自行聚合成肉眼可见的纤维状物，此为阳性反应。DIC时此试验阳性率较高。由于3P试验操作简单，阳性率较高，并有一定特异性，因此被视为DIC诊断中的一项重要实验指标。

4）抗凝血酶III:DIC时由于凝血因子的激活，导致AT-Ⅲ的大量消耗，以致血中浓度减低(正常值0.2～0.4g/L)，活性下降(正常值80%～120%)，异常率为80%左右。AT-Ⅲ活性降低，还影响肝素等抗凝治疗的疗效，因而AT-Ⅲ的测定对DIC不仅有诊断意义，而且还有指导治疗的价值。近年发现，DIC经有效治疗后，AT-Ⅲ活性可迅速回升，故是DIC的一项较好的疗效监测指标。

5）纤溶酶原测定:DIC中、后期由于纤溶系统被激活，使大量纤溶酶原转化为纤溶酶，故血中纤溶酶原水平下降，DIC时阳性率为50%～70%。DIC实验诊断中应注意以下几点：纤维蛋白原正常不能轻易排除急性DIC的诊断，因为纤维蛋白原为急性相反应蛋白，可因为DIC原发病而增高。当怀疑DIC时，若纤维蛋白原从极高水平骤降至正常低值对诊断有帮助。相反，纤维蛋白原水平极低也并非DIC的特异性诊断指标，譬如许多肝脏疾病的晚期可出现低纤维蛋白原血症。应强调动态监测血小板，如果短时间内血小板进行性降低，在排除了其他原因之后应想到DIC。3P试验是用来测定血浆中可溶性纤维蛋白单体复合物，间接反映凝血酶的生成，但可有假阳性，如各种外伤、大手术时。相反，DIC晚期纤维蛋白原极度减少时因几乎没有纤维蛋白单体的进一步生成，3P试验可出现阴性反应。FDP是纤溶酶降解纤维蛋白和(或)纤维蛋白原的产物，FDP升高提示纤溶酶的生成。但其他血栓性疾病，如深静脉血栓等也可出现FDP的升高。对于DIC的早期诊断或前DIC的诊断：人们一直在进行不懈研究，但此问题仍未得到解决。其主要原因是前面提到的DIC临床表现和实验室检查缺乏特异性。即使有的检查项目，如凝血酶原碎片1＋2(F1＋2)和凝血酶-抗凝血酶(TAT)等，可能对诊断有帮助，但由于费用高、不能快速出结果等因素的限制，一时还无法广泛应用于临床。5.DIC的诊断标准

(1)存在易致DIC的基础疾病，如感染、恶性肿瘤、病理产科、大型手术及创伤等。

(2)有下列二项以上临床表现

a．严重或多发性出血。

b．不能用原发病解释的微循环障碍或休克。

c．广泛性皮肤、粘膜栓塞、灶性缺血性坏死、脱落及溃疡形成，或不明原因的肺、肾、脑等脏器功能衰竭。

d．抗凝治疗有效。(3)实验室检查同时有下列三项以上实验异常

A.

血小板计数进行性下降<100×109/L或呈进行性下降

B.

血浆纤维蛋白原含量<1.5g/L，或呈进行性下降

C.

3P试验阳性，或血浆FDP>20mg/L或血浆D-二聚体（D-Dimer）水平较正常增高4倍以上

D.PT延长或缩短3秒以上,APTT延长或缩短10秒以上

E.AT-III含量及活性降低（不适用于肝病）

F.PLG含量及活性降低

G.FVIII：C活性<50%(肝病必备）抗栓与溶栓治疗的实验室监测

抗栓治疗是指用抗血小板药或抗凝药预防血栓形成的疗法；溶栓治疗指溶栓药物使形成的血栓或阻塞于血管中的栓子溶解，从而使血管再通，恢复血液循环的一种治疗方法。这些药物用过量，会造成出血。用量不足达不到预期的效果，因此在药物应用过程中，必须进行实验室监测。口服抗凝剂治疗（OAT）的监测PT实验是最常用的检测，用于监测由口服抗凝药物（香豆素/华法令之类）引起的维生素K依赖性因子II、VII、IX和X功能性水平变化。

凝血酶原片段1+2(F1+2)也是监测口服抗凝剂治疗的良好指标,升高的F1+2在治疗后下降,与PT的延长程度一致,其比INR更为敏感和特异,但费用昂贵。OAT时INR的允许范围-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

临床适应