儿童肿瘤-研究生大课-09-1

儿童肿瘤

孙晓非中山大学肿瘤医院内科年龄界限

儿童恶性肿瘤年龄范围：＜14岁青少年恶性肿瘤年龄范围：15岁-18岁发病率

15岁以下恶性肿瘤年发生率上海：11.3/10万〔03年〕香港：13.4/10万德国：14/10万美国：14/10万青少年恶性肿瘤：20/10万

死亡率1、儿童肿瘤是15岁以下儿童的主要死因之一。2、美国、欧洲等兴旺国家，恶性肿瘤仅次于意外事故为儿童第二位常见死因。3、中国：10-14岁：第二位5-9岁：城市第二位，农村第四位。1-4岁：城市为第三位，农村第五位；

治愈率

兴旺国家--5年生存率70%以上。美国：70%英国：75%北欧：75%西欧：70%东欧：55%

我国--大城市和大医院按标准正规治疗，某些肿瘤治愈率接近国外兴旺国家，落后地区仍处于低水平。Childhoodcanceriscurable

Potentialforcure>80%ifdiagnosedearlyandtreatedappropriately.Everychildofcancerthatissavedhasafullpotentialtoleadanormaladultlife.

Earlydiagnosisispossibleifparentsanddoctorsarealert/suspiciousofcertainsigns/symptoms

Treatmentiscomplexandcostlybutverysuccessful.Childrenarealwaysapleasuretotreatduetotheirinherent‘happy’natureandpositiveattitude.SIOP2007

儿童肿瘤的特点

〔一〕肿瘤类型儿童肿瘤-集中在造血系统、中枢和交感神经系统、间叶组织；多源于胚胎残留组织和中胚层，从未成熟的细胞发生。少见上皮来源的肿瘤。成人肿瘤-多来源于已成熟细胞转变，上皮来源的肿瘤多见儿童与成人肿瘤类型比较儿童肿瘤年龄特点

＜5岁：白血病、神经母、肾母细胞瘤、畸胎瘤、视网膜母细胞瘤、肝母细胞瘤、横纹肌肉瘤〔胚胎型〕、某些脑瘤。这一年龄段的肿瘤起源于妊娠或胚胎期，即：肿瘤的发生与胚胎发育相关。＞5岁：肿瘤的发生与成人相似，与多因素相关。儿童肿瘤年龄特点

某些儿童肿瘤的发生出现两个顶峰，第一个顶峰是生命的早期，即5岁前；第二个顶峰是15岁后；如肝肿瘤：5岁前：肝母细胞瘤与11号染色体短臂异常明显相关；15岁以后：肝细胞癌与乙肝病毒感染明显相关。

儿童肿瘤病因1、遗传某些肿瘤与遗传明显相关，肿瘤有特定的遗传缺陷。分子遗传学的改变在儿童肿瘤中占优势。

HereditarycomponentofseveralpediatricmalignanciesTumortype

Hereditarycomponent(%)Adrenocorticalcarcinoma

50–80Opticgliomas

45Retinoblastoma

40Pheochromocytoma

25Wilms’tumor

3–5Centralnervoussystemneoplasms

<1–3Leukemia

2.5–5.0表1与儿童肿瘤相关的遗传综合症遗传综合症易患的儿童肿瘤遗传性视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤，骨肉瘤家族性肾母细胞瘤肾母细胞瘤〔Wilm’stumor)贝-维综合征肾母细胞瘤,肝母细胞瘤，(脐疝-巨舌-巨体综合征)横纹肌肉瘤，肾上腺皮质癌Li-Fraumenisyndrome肉瘤，脑瘤，白血病，肾上腺皮质癌，脉络丛癌共济失调毛细血管扩张淋巴瘤，脑瘤，白血病1型神经纤维瘤病肉瘤，神经胶质瘤2型神经纤维瘤病脑[脊]膜瘤，听神经瘤1型和2型多发性内分泌肿瘤内分泌器官腺瘤/癌家族性息肉病肠息肉，结肠癌，肝母细胞瘤Gorlin综合征髓母细胞瘤，基内幕胞痔布卢姆综合征白血病表2儿童实体瘤常见的细胞遗传学异常实体瘤细胞遗传学异常Ewing’sarcomat(11;22)(q24;q12),+8Neuroblastomadellp32-36;double-minutechromosomeshomogeneousstainingregions,+17q21-qterRetinoblastomadell3q14Wilms’tumordel11p13,t(3;17)Synovialsarcomat(X;11)(p11;q11)Osteogenicsarcomadel13q14Rhabdomyocarcomat(2;13)(q35;14),t(1;13),(q36;q14),11p-Peripheralneuroepitheliomat(11;12)(q24;q12),+8Astrocytomai(17q)Meningiomadelq22,-22Atypicalteratoid/rhabdoidtumordelq22.11Germcelltumori(12p)环境因素〔1〕电离辐射致白血病的作用，照射剂量和白血病发病频率呈直线关系。母亲孕期接受X线检查，小儿生后患肿瘤的危险度明显增加。放射治疗可导致将来放射野出现第二肿瘤。环境因素〔2〕化学因子接触氯化溶剂、苯、汽油、杀虫剂和油漆等化学物质。父母亲职业性暴露以上物质与子女发生白血病相关。母亲怀孕期间接触苯，其后代患急淋白血病危险增高。环境因素〔3〕病毒EB病毒感染与Burkitt’slymphoma〔非洲流行区〕相关。乙肝病毒感染与肝细胞癌相关。儿童肿瘤的诊断早期诊断比较困难。病症和体征无特异性，偶然发现，诊断时往往已是局部扩散或转移，治疗疗效比成人好，治愈率明显比成人高。

儿童肿瘤的诊断儿童实体肿瘤多为深部固定的肿瘤，不是上皮来源的肿瘤，与管腔不相通，无腔内出血，肿瘤细胞脱落。肿瘤早期普查的方法〔内窥镜检查、大便潜血检查、脱落细胞学等检查〕在儿童肿瘤中意义不大。儿童肿瘤的疗效

急淋白血病70-80%，急性髓细胞白血病40-50%霍奇金淋巴瘤80-90%，非霍奇金淋巴瘤70%，肾母细胞瘤85%，骨肉瘤60%-70%，尤文氏肉瘤60%-70%，横纹肌肉瘤70%，神经母细胞瘤55%〔早期80-90%，晚期20%〕

ImprovementinSurvivalRateofPediatricPatientswithSolidTumors

5-yearsurvivalrate(%)Tumor19651995

CNStumors 35 55Ewing's/Osteosarcoma25 55Hodgkin'sdisease 50 90Neuroblastoma 25 55Non-Hodgkin'slymphoma 25 70Rhabdomyosarcoma 35 70Wilms'tumor30 85

ChildhoodAcuteLymphoblasticLeukemia(ALL)SurvivalRates:1960-1996Age<15YearsSEER(9areas)://www-/RemarkablePastProgress

NHLSurvivalRates:1960-1996Age<15YearsSEER(9areas)://www-/治疗目标1、力争完全缓解。2、到达肿瘤最低危复发时间。3、健康恢复，包括身体、发育、功能、心理、性能力、生育能力。4、获得教育、谋取职位和融入社会。

儿童肿瘤外科治疗儿童肿瘤外科治疗儿童肿瘤放疗的特点1、放疗的作用主要是局部/区域肿瘤的控制，随着强烈的全身化疗应用，儿童肿瘤放疗的适应症、放疗的剂量和范围也随着逐渐减少。儿童肿瘤放疗的特点儿童肿瘤放疗的特点3、超分割放疗放疗剂量每天分2-3次应用，能用较少的剂量到达相同的疗效、或用较大剂量，到达相同的疗效和较少的后期组织反响。儿童肿瘤放疗的特点4、影响治疗的决定因素必须衡量放疗的风险和益处。放疗获益不仅随肿瘤的位置、侵犯的范围不同而异，而且随年龄、性别不同而异。

儿童肿瘤放疗的特点如：35GY放疗适宜于后颅窝脑瘤完全切除的12岁患儿，但对于3岁的同样患儿，放疗后可导致严重的神经心理后遗症，但降低剂量，复发率升高。3岁以下的小儿，颅内恶性肿瘤现采用化疗取代放疗。

儿童肿瘤放疗的特点儿童肿瘤放疗的特点5、放疗联合化疗儿童肿瘤与成人肿瘤相反，放疗极少作为单一的治疗方法。局部控制：与化疗相结合应用，减少放疗的剂量可到达相同的疗效，但较低的组织反响。

儿童肿瘤放疗的特点HD和肾母细胞瘤均是减低放疗剂量联合化疗，获得相似的局部控制率和较低的组织损伤。尤文氏肉瘤和横纹肌肉瘤减少放疗剂量那么导致肿瘤复发。

儿童肿瘤放疗的特点根据个体肿瘤对化疗的反响决定放疗剂量。化疗不能获得缓解的病人放疗应采用较大剂量。放疗近期副作用

胃肠道反应恶心呕吐，腹泻等

皮肤反应放疗随后应用更生霉素或阿霉素，容易出现回忆性的皮肤反应。

骨髓抑制放疗与化疗同时应用；放疗照射野覆盖大面积骨髓放疗远期副作用骨和骨骼畸形＞40Gy可致局部骨和软组织发育迟缓、畸形、无力。

内分泌脑垂体放疗可损伤生长激素分泌，导致生长迟缓。性腺功能障碍盆腔可导致性腺功能损伤。

放疗和烷化剂的应用加重性腺功能损伤。

牙齿头面部放疗，可导致牙齿、上颌骨发育不良，口干。第二肿瘤放射野发生第二肿瘤。放疗远期副作用心脏放疗与蒽环类在心肌功能损伤上有协同作用。纵隔放疗提高蒽环类对心肌的毒性。阿霉素总量应减量为300mg/m2中枢神经系统影响20GY头颅放疗或脑脊髓放疗联合鞘内MTX注射可引起脑退行性病变或脊髓病、脊髓炎。IQ下降，年龄越小越明显。

肺BLM与放疗同时应用或用后再放疗，能增加放疗对肺脏的损伤。儿童肿瘤化疗

儿童肿瘤化疗的特点

1、儿童肿瘤和成人肿瘤最重要的差异之一是化疗的敏感性高。2、按体外表积计算化疗药物，儿童比成人的剂量更大。3、儿童比成人对化疗的耐受好、较少的毒副作用。4、儿童肿瘤化疗方案强度比成人的大,比成人更少因骨髓抑制、感染而降低剂量强度。

辅助化疗对常见儿童肿瘤生存率的影响

生存(%)

肿瘤化疗药物

无辅助化疗辅助化疗肾母细胞瘤VCR,ACT-D±ADR4090尤文氏肉瘤VCR,ACT-D,CTX

5

50–60淋巴瘤

CHOP,COMP,LSA2-L2

<10

50–90横纹肌肉瘤VCR,ACT-D,CTX10–20

65骨肉瘤HDMTX,ADR,DDP,BCD

1565星型细胞瘤Pre,VCR,CCNU2045儿童肿瘤化疗远期影响

抗肿瘤药物的急性毒性儿童与成人相似，但长期毒性随着儿童肿瘤的生存时间延长，逐渐明显。

儿童肿瘤化疗远期影响

MOPP方案烷化剂导致不育，男性比女性明显。IFO损伤肾脏近曲小管产生类似范可尼综合症：糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿。幼儿可引起佝偻病。DDP与不可逆的听力下降相关累积剂量越大，发生率越高，累积剂量超过400mg/m2，更易发生。烷化剂和VP16继发第二肿瘤：AML、淋巴瘤、骨肉瘤。儿童肿瘤化疗远期影响蒽环类的心脏毒性常与累计剂量相关。ADR＞450mg/m2，柔红霉素＞700mg/m2，

充血性心力衰竭发生率开始增加。特别是以前纵隔放疗、或放化同时的病人；既往心脏病变；年龄小于5岁的病人更易发生。儿童肿瘤化疗远期影响目前减低ADR心脏毒性的方法包括：①使用心脏毒性较少的蒽环类药物，如表阿霉素，吡喃阿霉素等。②防止单次大剂量用药，采用每周用药。③持续静脉滴注，可降低心脏毒性，不影响疗效。④心脏保护剂，地拉佐生〔Zinecard)可明显低心脏毒性，而不影响肿瘤疗效。远期影响所有儿童肿瘤的存活者都处于发生第二肿瘤的危险。需密切观察。放疗、化疗或联合治疗增加第二肿瘤危险。

存活的病人第二肿瘤发生率为2.6%～4%,比普通人群高3.6～6倍。

儿童肿瘤患者精神心理支持治疗

1、医务人员、患者及家属三方共同努力。2、医务人员合理选择治疗方法，尽可能减少对儿童生理功能、身体形象的损害。3、对患儿和家长进行抚慰、支持、鼓励，增强病人和家长与肿瘤进行斗争的信心和决心。营造良好环境温馨气氛；定期联系社会上热心人士来病区进行献爱心慰问活动。Concernaboutthechildren’sgrowingmind

WecelebrateChildren’sDayannually.ChristmasDay!常见儿童恶性肿瘤

白血病淋巴瘤脑瘤骨肉瘤神经母细胞瘤尤文氏肉瘤肾母细胞瘤生殖细胞肿瘤横纹肌肉瘤视网膜母细胞瘤肝母细胞瘤急性白血病

临床表现：发热、贫血、出血、淋巴结肿大和肝睥肿大。外周血白细胞升高，骨髓检查可确诊。治疗：化疗是主要的治疗方法。预后：

采用现代标准化疗，70%以上的儿童急性淋巴细胞白血病可获得治愈。40-50%的儿童急性髓性细胞白血病可获得治愈。

儿童恶性淋巴瘤〔1〕恶性淋巴瘤是原发于淋巴结和其它器官淋巴组织的恶性肿瘤。〔2〕发生率仅次于白血病和中枢神经系统肿瘤，位于儿童恶性肿瘤的第三位。〔3〕霍奇金氏病〔Hodgkin’sDisease，HD〕占1/3，非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin’sLymphomaNHL〕占2/3；

儿童恶性淋巴瘤〔4〕儿童青少年恶性淋巴瘤在组织学、临床表现、治疗和预后均与成人淋巴瘤有一定程度上的不同；〔5〕儿童青少年恶性淋巴瘤经积极治疗，可获得70-80%以上治愈率。

儿童霍奇金淋巴瘤1、儿童青少年HD与成人HD在疾病的自然进程和治疗结果上相似。2、儿童青少年的诊断和临床分期与成人相似。3、已充分发育的青少年HD治疗策略和方案与成人相似。4、儿童HD的治疗原那么有其独特性。儿童霍奇金淋巴瘤5、现代标准治疗，治愈率90%～95%。6、治疗策略，保证疗效，减少副作用生长发育障碍、不育、心肺功能受损、第二肿瘤：白血病，乳腺癌7、研究目标：无远期副作用的治愈。治疗原那么：1、根治性治疗〔化疗和放疗〕2、按危险因素分层治疗3、尽可能减少远期不良反响

化疗

化疗是所有儿童HD首选的初始治疗。化疗药物选择上尽可能考虑疗效好毒性低的方案。根据危险因素选择不同方案和化疗疗程。常用化疗方案包括:ABVD,ABVE,VAMP,OPPA,OEPA,COPP/ABV,BEACOP等。低危患者可选用ABVD、VAMP等方案，高危患者需要选用COPP/ABV杂交方案或BEACOP等高强度方案。推荐按危险因素治疗1、低危〔I-IIA期;无巨块；无B病症〕ABVD×4+低剂量侵犯野放疗CR患者不做放疗。2、中危〔无低危因素Ⅰ-Ⅱ期，IIIA期，IVA期)ABVD×6+低剂量侵犯野放疗COPP/ABV×6+低剂量侵犯野放疗3、高危〔IIIB,IVB〕BEACOPP×8+低剂量侵犯野放疗COPP/ABV×8+低剂量侵犯野放疗儿童青少年非霍奇金淋巴瘤1、儿童青少年NHL占儿童恶性肿瘤的7%。2、最常好发10岁以上青少年，3岁以下少见。3、平均发病年龄为11岁，2、男：女=3：13、20世纪60年代，儿童NHL的治愈率<20%4、现代标准治疗，早期HNL治愈率达90%，晚期NHL治愈率＞70%。儿童青少年非霍奇金淋巴瘤儿童NHL在许多方面与成人不同１、

组织类型明显与成人不同，主要的组织学类型：淋巴母细胞型〔30%〕伯基特淋巴瘤〔40%〕弥漫大B细胞型〔20%〕间变大细胞淋巴瘤〔10%〕2、临床分期系统采用StJude分期系统儿童青少年非霍奇金淋巴瘤3、结外侵犯为主。早期广泛播散和非邻近扩散。4、中枢神经系统侵犯常见5、治疗主张积极强化疗：淋巴母采用急淋白血病治疗方案；伯基特淋巴瘤治疗方案要包括中枢神经系统预防目前治疗现状

共识CHOP方案不适合儿童青少年淋巴母、伯基特淋巴瘤和晚期弥漫大B细胞淋巴瘤和晚期间变大细胞淋巴瘤。中枢神经系统预防是淋巴母、伯基特淋巴瘤必要的治疗。淋巴母细胞瘤需采用急淋白血病方案。伯基特淋巴瘤需要采用短疗程、高强度和多药联合化疗。晚期弥漫大B细胞淋巴瘤和晚期间变大细胞淋巴瘤的最正确方案仍需要探讨神经母细胞瘤

〔Neuroblastoma，NB〕

神经母细胞瘤是儿童常见的恶性肿瘤之一，5岁以内多见。起源于胚胎神经嵴细胞的交感神经元细胞。常侵犯肾上腺、腹部、颈部、纵隔、后腹膜、椎旁交感神经节、骨和骨髓等部位。按不同部位有相应的临床表现。神经母细胞瘤神经母细胞瘤的主要预后因素：1、年龄--＜1岁预后好。有可能自然消退。2、分期--Ⅰ/Ⅱ期预后好，Ⅳ期差。3、N-MYC癌基因扩增--不管分期和年龄预后均差。神经母细胞瘤神经母细胞瘤常用化疗方案：化疗：CAV〔CTX、VCR、ADR〕与VP16+DDP/VM26+CBP交替应用，有效率达80～90%。神经母细胞瘤预后：早期病人治愈率达80%以上。

Ⅳ期病人治愈率低，5年总生存率＜20%。需要造血干细胞移植。＜1岁的神经母预后好。肾母细胞瘤〔Wilm’sTumor〕

1、肾母细胞瘤是婴幼儿最常见的肾脏恶性肿瘤之一，平均发病年龄为3.5岁。2、由一个或多个基因突变所引起。特异的基因是Wilms‘tumorgene-1,WT1)位于11号染色体短臂(band11p13)。3、预后与分期、组织学类型有关。4、可治愈的恶性肿瘤，综合治疗获得80%-90%治愈率。是实体肿瘤综合治疗成功的典范。美国和欧洲肾母细胞瘤治疗历史

年代

治疗方法

生存率

1950年

手术和放疗

40~50%

1960年

增加化疗VCR+Act-D

60%

1970年

增加ADR

70%

1980~2005年手术，病理，影象和治疗进展90%肾母细胞瘤临床表现：1、腹块和腹胀---80%2、腹痛–20%-30%3、血尿–20%-30%4、发热-20%-30%5、高血压-20%-30%6、综合征的表现–2%Figure2

AbdominalCTofthesamepatient.AandB:themassoriginatesfromtheleftkidneyanditencompassesdistended,distorted,anddysplasticcalices(circle).C-Multiplanarreformatsthatshowtheinferiorcavaveinisnotinvolvedbytumorthrombus(arrows).D-Aviewofthelowerpoleoftheleftkidneywithcollateralvesselsthatinvadeperirenalfat(arrow).

肾母细胞瘤影像学：肾脏肿块鉴别诊断：1、神经母细胞瘤2、淋巴瘤3、畸胎瘤4、横纹肌肉瘤

肾母细胞瘤主要预后因素：1、病理类型2、分期肾母细胞瘤预后好的组织类型：上皮型、间质型、胚芽型和混合型。预后差的组织类型：间变型、透明细胞肉瘤型、横纹肌样肉瘤型占10%，但构成死亡病例的60%。肾母细胞瘤肾母细胞瘤标准方案

RegimenNameRegimenDescription

RegimenEE4A（FH：Ⅰ/Ⅱ期）vincristine,dactinomycinx18weekspost-nephrectomyRegimenDD4A（FH：Ⅲ/Ⅳ期）vincristine,dactinomycin,doxorubicinx24weekspostnephrectomyRegimenI

（间变细胞型）vincristine,doxorubicin,cyclophosphamide,etoposidex24weeks

TreatmentResults:NWTS-4FavorableHistologyRFSOS

StageI95%(2-yr)99%(2-yr)StageII86%(8-yr)97%(8-yr)StageIII91%(8-yr)98%(8-yr)StageIV81%(2-yr)90%(2-yr)

Green,JCO,1998Breslow,Cancer,2004

TreatmentResults:NWTS-5Anaplastic