医院培训课件：《晚期胰腺癌治疗进展》

晚期胰腺癌治疗进展

流行病学：常见肿瘤，发病率东西方日趋相似2012年美国胰腺癌发病率13.94/10万，男性略高于女性，在男性和女性中均为第10大高发癌症，死亡率居第四位在中国，胰腺癌发病率居8~9位，死亡率居5~6位上海市胰腺癌粗发病率男性15.94/10万，女性13.47/10万，分别列中国人高发癌症第6、7位1.CancerStatistics2012,CACancerJClin,2012,62:10-29;2.2012上海国际胰腺癌论坛2012上海国际胰腺癌论坛胰腺癌国内现状中国抗癌协会胰腺癌专业委员会14家大医院2340例

1年生存率 54.36%3年生存率 13.47%5年生存率 8.47%JClinOncology2003胰腺癌早诊困难，预后差1.GeerRJ,etal.AmJSurg,1993;165:68-72;2.WillettCG,etal.JClinOncol,2005,23:4538-45中位OS6个月转移性胰腺癌的治疗：突破少、手段有限，吉西他滨到目前为止仍为标准一线化疗1997年之前，5-FU是仅有的有效化疗药物，与BSC相比能延长生存1,2；但5-FU联合方案并没能进一步延长生存1997年的一项III期研究显示3，吉西他滨与5-FU相比显著提高OS，由此之后的十多年，吉西他滨是为胰腺癌的标准一线治疗1.Sultanaetal.JCO,2007,25:2607-15;2.Yipetal.CochraneDatabaseSystRev,2006,19:3;3.Burrisetal.JCO,1997,15:2403-13吉西他滨vs5-FU治疗不可切除胰腺癌吉西他滨组vs5-FU组临床获益率（CBR）:23.8%vs4.8%(P=.002)中位生存时间（MST）:5.7vs4.4months(P=.003)1年生存率（1YRS）:18%vs2%(P=.0009)BurrisHA,etal.JClinOncol.1997;15:2403-2413.吉西他滨疗效显著优于5-FU，吉西他滨成为晚期胰腺癌的标准一线治疗1997-2010.04III期RCTGemcitabinemOS转移性胰腺癌非常难治且化疗疗效甚差:▼单药吉西他滨中位生存5-7月[1–4]▼一年生存率接近20%

[1–3]▼化疗有效率4-17%

[1–4]▼中位无进展生存(mPFS)大约3个月[1–4]▼单药吉西他滨能够改善晚期胰腺癌的QOL1.OettleHetal.AnnOncol2005;16:1639–45.2.LouvetCetal.JClinOncol2005;23:3509–16.3.RochaLimaCMetal.JClinOncol2004;22:3776–83.4.KarasekPetal.ExpertOpinPharmacother2003;4:581–6.GENCITABINE固定剂量输注速率(FDR)Poplin，ASCO，2006以吉西他滨为基础联合化疗的研究ONCOLOGYREPORTS2010;23:1183-1192.(p=0.08)5.3vs3.8(p=0.004)23RCTsn=5886BanuE,etal.DrugsAgling,2007;24(10):865-879XieDR,JJCO,2010;40(5):432-44118RCTsn=4282联合铂类和卡培他滨对KPS90-100的人群可能有小的获益吉西他滨联合新的细胞毒性药物进一步提高疗效？吉西他滨之外的新化疗药物、方案的探索？靶向药物？个体化治疗Nab-paclitaxel白蛋白结合型紫杉醇I/II期研究:nab-paclitaxel联合吉西他滨显示出临床获益CR2%;PR24%;SD41%中位OS:9mSPARC表达与缓解率提高相关:29%SPARC阳性，RR75%;mPFS:6.2m71%SPARC阴性，RR26%;mPFS:4.8m(p=0.03)没有对照组(N=49)，尚不具备完全说服力可能存在患者的选择、其他偏倚VonHoffDD,etal.JClinOncol2009;27(15Suppl):Abstract4525.利用独特的纳米技术使疏水性紫杉醇与白蛋白结合，无需使用有毒溶剂利用了白蛋白天然的独特转运机制(gp60-窖蛋白-SPARC)，使紫杉醇更多分布于肿瘤组织，达到更高的肿瘤细胞内浓度，对肿瘤组织具有主动靶向作用。白蛋白紫杉醇纳米白蛋白紫杉醇颗粒2D概念图白蛋白结合型紫杉醇（Abraxane）：第一个基于纳米技术平台无需溶剂的新一代紫杉醇靶向制剂平均粒径130nm（50-150nm）白蛋白结合型紫杉醇用于胰腺癌：临床前研究1,2人类胰腺癌细胞被移植到裸鼠上，然后分四组治疗：对照、A(Abraxane)、G(Gemcitabine)、A+G。A、G、A+G组的肿瘤退缩率分别为24%,36%和55%。A+G组的肿瘤内吉西他滨浓度较单独G治疗组升高2.8倍1A+G治疗消除基质纤维增生的特性得以证实：癌性增生腺体“背靠背”排列，中间仅有胶原束相隔1与吉西他滨(Gem)具有协同作用：下调Gem的降解酶21.VonHoffDD,etal.JClinOncol.2011;29:4548-4554.2.FreseKK,etal.CancerDiscov.2012;2:260-269.白蛋白结合型紫杉醇(Abraxane)联合吉西他滨对比单药吉西他滨，显著延长了转移性胰腺癌的生存期。白蛋白结合型紫杉醇(Abraxane)联合吉西他滨成为转移性胰腺癌一线治疗的标准方案之一。2013ASCOGI公布了MPACT研究结果1:1,根据byKPS,地区,肝转移分层计划入组N=842IV期未经针对转移性疾病的治疗KPS≥70可测量疾病总胆红素≤ULN纳米白蛋白紫杉醇125mg/m2IV每周一次，连用3周歇一周+吉西他滨1000mg/m2IVqw3/4weeks吉西他滨1000mg/m2IV每周一次，连用7周歇一周然后每周一次，连用3周歇一周主要终点:OS次要终点:独立评估的PFS和ORR(RECIST)安全性和耐受性CTCAEv3.0发生608次事件时，可提供90%的效能检测OS的HR=0.769(双侧α=0.049)一次无效性中期分析治疗直至进展每8周进行CT扫描CT,computedtomography;KPS,Karnofskyperformancestatus;NCICTCAE,NationalCancerInstituteCommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents;RECIST,ResponseCriteriaInSolidTumors;ULN,upperlimitofnormal.VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.MPACT：研究设计

国家

nab-P+Gem,nGem,n全部,n(%)美国235241476(55)澳大利亚

6159120(14)俄罗斯5050100(12)加拿大333063(7)意大利211637(4)乌克兰141226(3)西班牙61016(2)德国358(1)奥地利

336(1)法国426(1)比利时123(<1)总计431430861(100)共151家中心在2009年5月8日至2012年4月17日期间入组了861例患者VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.III期研究MPACT(CA046)VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.变量nab-P+Gemn=431Gemn=430所有患者N=861年龄中位值(最小,最大)≥65岁,%62(27,86)4163(32,88)4463(27,88)42性别,%男性576058KPS,%90-10070-80584262386040胰腺肿瘤原发位置,%头体尾443124423226433125转移灶,%肺肝358543843984转移灶数目,%12≥3847455484764746曾行胰十二指肠切除术,%Yes777胆道支架,%Yes191617Gem,gemcitabine;KPS,Karnofskyperformancestatus;nab-P,nab-paclitaxel.基线特征VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.总生存

6.7m8.5mVonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.时间点,月nab-P+Gem,生存率,%Gem,生存率,%增长,%P

值66755220.0007494836330.00067123522590.0002018169780.0080324941250.02123生存率

CA19-9,carbohydrateantigen19-9;Gem,gemcitabine;KPS,Karnofskyperformancestatus;nab-P,nab-paclitaxel;ULN,upperlimitofnormal.VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.OS–亚组分析VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.独立评估的PFS3.7m5.5mVonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.CA19-9,carbohydrateantigen19-9;Gem,gemcitabine;KPS,Karnofskyperformancestatus;nab-P,nab-paclitaxel;ULN,upperlimitofnormal.独立评估的PFS,亚组

VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.aIncludesCR+PR+SD≥16weeks.CR,completeresponse;Gem,gemcitabine;nab-P,nab-paclitaxel;PR,partialresponse;SD,stabledisease.变量nab-P+Gemn=431Gemn=430P

值总缓解率

独立评估,%(95%CI)

研究者评估,%(95%CI)23(19.1-27.2)29(25.0-33.8)7(5.0-10.1)8(5.3-10.6)1.1×10−103.3×10−16独立评估的疾病控制率,a%

(95%CI)48(43.0-52.6)33(28.4-37.5)7.2×10−6缓解率

VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.变量nab-P+Gemn=421Gemn=402治疗持续时间，月,中位(最小,最大)≥6个月,%3.9(0.1,21.9)322.7(0.1,21.5)15占研究方案计划剂量的百分比,中位(最小,最大)nab-PGem80.6(16.7,100.0)75.2(14.3,97.7)--84.6(14.1,100.0)累积剂量，mg/m2,中位nab-PGem1,425.011,400.0--9,000.0nab-P在125mg/m²下给药剂量数，n(%)Gem在1000mg/m²下给药剂量数，n(%)4,116.0(71)3,731.0(63)--3,762.0(79)Gem,gemcitabine;nab-P,nab-paclitaxel.治疗暴露

VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.首选术语nab-P+Gemn=421Gemn=402至少发生一起致死亡AE的患者,%44≥3级血液学AE,a%中性粒细胞减少白细胞减少血小板减少贫血383113132716912接受生长因子治疗的患者,%2615中性粒细胞减少性发热,b

%31发生率>5%的≥3级非血液学AEb,%疲乏外周神经病变c腹泻171767<11≥3级神经病变中位开始时间,天改善1级以上的中位时间,天改善至≤1级的中位时间,天重新开始nab-P治疗的患者,%14021294411329----aBasedonlabvalues.bBasedoninvestigatorassessmentoftreatment-relatedevents.CGroupedterm.AE,adverseevent,Gem,gemcitabine;nab-P,nab-paclitaxel.安全性

结论

MPACT是一项在社区性和学术性医疗中心一起进行的大型、国际性临床研究

纳米白蛋白紫杉醇+吉西他滨组的OS优于吉西他滨:整条生存曲线均显示生存的改善(所有时间点)中位OS:8.5vs6.7月;HR0.72;P=0.000015长期生存率:1年:增加59%(35%vs22%)2年:翻倍(9%vs4%)PFS、ORR及其他疗效终点均显著提高;在所有亚组中的获益一致未增加严重危及生命的毒性;AE发生率可接受、可管理纳米白蛋白紫杉醇+吉西他滨是转移性胰腺癌的一项新标准治疗,优于吉西他滨单药，并可能成为更多新疗法的基础VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.白蛋白紫杉醇联合吉西他滨用于

中国晚期胰腺癌患者的I/II期研究白蛋白紫杉醇联合吉西他滨用于中国晚期胰腺癌患者的I/II期研究Abraxane(80mg/m2

、100mg/m2、120mg/m2)；吉西他滨1000mg/m2,d1,8，每21天为一个周期

80mg/m2组(n=3)100mg/m2组(n=6)120mg/m2组(n=12)全部剂量组(n=21)

No.%No.%No.%No.%完全缓解(CR)00000000部分缓解(PR)00116.67541.67628.57疾病稳定≥12周(SD)266.67466.67541.671152.38疾病进展(PD)133.33116.67216.67419.05总缓解率(ORR)00116.67541.67628.57疾病控制率(DCR)266.67583.331083.331780.95最常见3/4级AE：中性粒细胞减少(9.52%)，血小板减少(4.76%)，周围神经病变(4.76%)。120mg/m2组：PFS5.23月，OS12.17月。白蛋白紫杉醇联合吉西他滨用于中国晚期胰腺癌患者的I/II期研究结论白蛋白结合型紫杉醇(120mg/m2)联合吉西他滨（1000mg/m2，d1,8,21d/cycle）在中国患者中具有良好的安全性和很高的抗肿瘤活性,以上剂量可能是适合中国晚期胰腺癌患者的剂量。S-1的GEST研究:

NR:Norecord;PFS:Progression-freesurvival;OS:Overallsurvival.NR:Norecord;PFS:Progression-freesurvival;OS:Overallsurvival.分层因素:

・转移性vs.局部晚期

・研究中心Rn=834*根据体表面积（BSA）,BSA<1.25m2,1.25=<BSA<1.5,BSA>=1.5Gem

(n=277)1000mg/m2d1,8,154周重复S-1

(n=280)80,100,120mg*/bodyd1-286周重复Gem+S-1

(n=277)GEM:1000mg/m2d1,8S-1:60,80,100mg*/bodyd1-143周重复不可切除的晚期胰腺癌优效性比较：GEM+S-1vsGEM非劣效性比较：S-1vsGem主要终点：OS次要终点：PFS,ORR,不良反应、生活质量PFS和RRT.Lokaetal.2011ASCOabstrLBA4007优效性：Gemvs.GSGS联合化疗没有显著延长OS非劣效性：Gemvs.S-1S-1不劣于Gem主要终点：OST.Lokaetal.2011ASCOabstrLBA4007GEST：结论S-1单药治疗的OS不劣于Gem单药首个证实总生存非劣效性的III期研究S-1的缓解率较高(21%)GS联合化疗显著提高RR、PFS，但是OS没有提高GS化疗可能带来更好的生活质量T.Lokaetal.2011ASCOabstrLBA4007NR:Norecord;PFS:Progression-freesurvival;OS:Overallsurvival.Prodige–ACCORD11研究设计NR:Norecord;PFS:Progression-freesurvival;OS:Overallsurvival.主要终点：OS次要终点：ORR，毒副反应，PFS，QoL转移性胰腺癌（N=342）:一线治疗18-75岁PS评分0-1可测量病灶总胆红素>1.5UNL随机分组FOLFIRINOX:奥沙利铂：85mg/m2d1CF：400mg/m2d1伊立替康：180mgd15-FU：400mg/m2

推注5-FU：2400mg/m2

维持46小时一个周期=14天(n=171)Gemcitabine：1000mg/m2，qw*7w，q8w，然后qw*3w，q4w(n=171)分层因素:CenterPS评分(0vs1)肿瘤部位

(胰头vs胰体尾)非含GEM三药联合治疗：生存的突破？NEnglJMed.2011，364(19):1817-1825,TConroy,etal.非含GEM三药联合治疗—生存的突破？FOLFIRINOX联合化疗总生存达11.1m,与单药比

明显改善mOS11.1mvs6.8m(p＜0.001)ASCO2010–T.Conroy,etal.Abstract#4010NEnglJMed.2011，364(19):1817-1825,TConroy,etal.NR:Norecord;PFS:Progression-freesurvival;OS:Overallsurvival.NR:Norecord;PFS:Progression-freesurvival;OS:Overallsurvival.非含GEM三药联合治疗：生存的突破？NEnglJMed.2011，364(19):1817-1825,TConroy,etal.FOLFIRINOX方案ACCORD11研究结论NR:Norecord;PFS:Progression-freesurvival;OS:Overallsurvival.NR:Norecord;PFS:Progression-freesurvival;OS:Overallsurvival.FOLFIRINOX方案的3/4级粒缺性发热的发生率提高（5.4%），需加强管理FOLFIRINOX方案毒性更大，但仍属可控明显改善了PFS(降低53%进展风险）和OS(11.1个月，HR0.57,p<0.0001)FOLFIRINOX方案可作为PS0-1，总胆红素<1.5ULN转移性胰腺癌的标准一线治疗方案NEnglJMed.2011，364(19):1817-1825,TConroy,etal.目前唯一证实有效的靶向药：厄洛替尼Gemcitabine1000mg/m2plus

Erlotinib100/150mg(n=285)Gemcitabine1000mg/m2plus

placebo(n=284)接受一线治疗的局部进展或转移性胰腺癌患者(N=569)分层因素包括中心，ECOG，PS(0/1vs2)，分期NCIofCanadaClinicalTrialsGroup(NCICCTG):PhaseIIIPA.3研究MororeMJ,etal.JCO,2007,25:1960-66吉西他滨联合靶向药物厄罗替尼100mgCohort

HR:0.8195%CI:0.67-0.98P=.03020406080100月06121824%100204060801000%月515HR:0.7795%CI:0.64-0.92P=.0046.37m5.95mOSPFS3.75m3.55m23%17%MooreMJ,etal.JClinOncol.2007;25:1960-1966.吉西他滨联合靶向治疗研究方案OSPFSSWOGS02