ACAT抑制剂的研究

摘要动脉硬化（Atherosclerosis）是引发心脑血管疾病的主要原因，已经严重的影响到人类健康。虽然汀类药物可以广泛应用于动脉硬化的治疗，可是服用他汀类药物期间，经常伴随着并发症和不良反应的发生。因此，科研工作者迫切地需要从新的靶点出发，寻找治疗动脉硬化新型药物。在细胞和生物体的胆固醇代谢平衡中起着非常重要的作用。目前在哺乳动物细胞中发现两种基因编码ACAT（ACAT1和ACAT2）。ACAT1广泛存在于各种组织细胞中与细胞胆固醇代谢平衡有关；而ACAT2则选择性地在小肠和肝脏细胞中表达，主要参与饮食中胆固醇的吸收和载脂蛋白的装配。人类一些重要疾病如：涉及心脑血管病的动脉粥样硬化、神经系统的阿尔海默氏疾病及胆结石病等，都与ACAT密切相关。因此，ACAT已成为国际前沿密切关注的筛药靶标。本论文运用计算化学、构效关系等方法，对酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶的抑制剂进行研究。第一部分：用自组织神经网络和支持向量机的方法分别建立了酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶（ACAT）抑制剂的选择性的分类模型。通过文献查阅，收集了97个ACAT抑制剂，利用ADRIANA.Code软件计算得到249个分子结构与性质描述符，利用相关性分析和逐步线性回归，完成描述符筛选并用自组织神经网络和支持向量机的方法分别建立了四个酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶分类模型，四个模型的预测正确率都在85%以上。这些模型可以很好的将ACAT抑制剂的选择性划分为三个类别，即：对ACAT1有选择性抑制，对ACAT2有选择性抑制和没有明显选择性抑制。此外，我们还利用分子连接指纹图谱（ECFP_4fingerprints）分析ACAT抑制剂子结构的特征。本研究是首次利用构效关系方法来探究抑制剂对ACAT1和ACAT2的选择性。第二部分，建立了酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶2（ACAT2）抑制剂生物活性的定量预测模型。通过文献查阅，收集了95个ACAT2抑制剂针生物活性数据。利用ADRIANA.Code软件计算得到469个分子描述符。通过自组织神经网络分别划分训练集和测试集，用相关性分析和逐步线性回归方法最终筛选得到11个描述符用于模型的建立，利用多元线性回归（MLR）和支持向量机（SVM）的方法分别建立了两个定量构效关系预测模型，所有的模型相关系数均达到了0.9以上。Y-randomization检验也证明模型不存在随机相关性。这两个模型均可以用来筛选现有的已知数据库来发现可能的新的具有高活性的先导化合物。综上所述，以上两个实验的研究均得到了良好的结果。本论文希望通过建立的酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶的分类模型和定量预测模型能够对今后ACAT2抑制剂的虚拟筛选和构效关系研究提供一定的指导和帮助。关键词：酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶，定量构效关系（QSAR），多元线性回归(MLR)，自组织神经网络(SOM),支持向量机（SVM）北京化工大学硕士学位论文ComputerModelingonInhibitorsofAcyl-CoenzymeA:CholesterolAcyltransferaseAbstractAtherosclerosisisamajorcauseofcardiovasculardisease,whichisthemostsignificantcausesofdeathoftheoldpeopleinrecentyears.Treatmentwithstatinsisthewell-establishedfirstchoiceforrestrainingatherosclerosisandhypercholesterolemia,howerverthecomplicationsandadversereactionswillappear.Tofurtherriskreduction,thedesiredfornewpharmacologicalagentsthattargetspecificstepsofatherosclerosishasintensifiedsignificantly.Acyl-coenzymeA:cholesterolacyltransferase(ACAT,E.C.6)isanallostericenzymethatcatalyzestheacylationofcholesteroltocholesterylesterswithfreecholesterolandlongchainfattyacids.Thisisapromisingtargetforthepreventionandtreatmentofatherosclerosisdiseasesandhypercholesterolemia.{Miyazaki,2005#8}InmammalsthepresenceoftwoACATisoformswithdistinctfunctions.AlargenumberofexperimentsimpliesthatACAT-2maybesufficientasapotentialtargetforthetreatmentofatherosclerosisatherosclerosisandhypercholesterolemia.Inthisthesis,webuiltusingstructure–activityrelationship(QSAR)modelstostudytheselectivityoftheACATsinhibitorsandpredictthebioactivityofACAT-2inhibitors.Inthefirstpartofthisthesis,10moleculardescriptorswereselectedtobuildACATclassificationmodels.Basedonthesedescriptors,fourmodelshadbeenbuiltthroughdifferentclassificationmethodsofKohonen’sSelf-OrganizingMap(SOM)andSupportVectorMachine(SVM).Asitturnedout,thepredictiveaccuraciesoffourmodelswerehigherthan85%forthetestset,whichreflectedgoodrobustnessoftwomethods.TheSOMandSVMmodelsobtainedinthisstudycouldbeusedforfurthervirtualscreeningresearchofselectiveinhibitorsofACATforthedevelopmentofanewanti-atheroscleroticagent.Inaddition,wesummarizedthestructure-activityrelationshipofselectiveACATinhibitors,severalsubstructureswerefoundtoplayimportantrolesinselectivityofinhibitorstoACATs.ItwashelpfultofindoutthedifferenceabouttheselectivityofinhibitorsofACAT1andACAT2.Inthesecondpartofthisthesis,twoquantitativemodelsforpredictingthebioactivityofACAT2inhibitorswerebuiltby(MLR)and(SVM)withadatasetofcompounds(95inhibitors).Aabroadrangeofdescriptors(469ADRIANA.Codedescriptors)hadbeeninvestigated.And11selecteddescriptorscanreflectthefundamentalstructureandcharacteristicsofamoleculeindetail,anditturnedoutthatthesechemicalpropertiesofamolecule(charge,electronegativity)wereallimportantinmodelingthebioactivityof北京化工大学硕士学位论文ACAT2inhibitors.Andaccordingtoourpredictionresults,thesetwomethodsperformedequallywell.ThesemodelswillbeusefulincompounddiscoveryanddesignofnovelACAT2inhibitors.Insummary,theabovetwoaspectsofthestudywereobtainedgoodresults.

ItishelpfultofindnewACAT2inhibitorsusingtheclassificationmodelsandpredictionmodelswebuilt.Keyword：Acyl-coenzymeA:cholesterolacyltransferase(ACAT),Acyl-coenzymeA:cholesterolacyltransferaseinhibitor,QuantitativeStructure-ActivityRelationship(QSAR),MultilinearRegression(MLR),Kohonen'sself-organizingmap(SOM),SupportVectorMachine(SVM)北京化工大学硕士学位论文目录摘要 IAbstract II目录 IV缩略词表 VI前言 VII第一章文献综述 11.1计算机辅助药物设计 11.2定量构效关系(QSAR) 21.2.1定量构效关系概述 21.2.2定量构效关系历史 21.3建立构效关系的方法 41.3.1支持向量机（spportVectorMachine,SVM) 41.3.2自组织神经网络（Self-OrgnizationMaps,SOM） 51.4酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶抑制剂研究现状 71.4.1酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶 71.4.2同工异构酶ACAT1与ACAT2相关作用 81.4.3ACAT抑制剂 91.4.4ACAT2选择性抑制剂 111.5本文主要研究内容 11第二章酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶抑制剂选择性分类模型 132.1背景简介 132.2材料和方法 132.2.1酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶抑制剂数据集 132.2.2.随机选择方法划分训练集和测试集 142.2.3自组织神经网络(SOM)方法划分训练集和测试集 152.2.4ADRIANA.Code描述符表征分子结构 152.2.5相关性分析和逐步线性回归选择描述符 162.2.6自组织神经网络(SOM)分析 162.2.7支持向量机(SVM)分析 182.2.8指纹图谱ECFP_4 182.3结果与讨论 192.3.1随机方法分训练集、测试集的SVM预测模型 192.3.2自组织神经网络(SOM)方法分训练集、测试集的SVM预测模型 192.3.3随机方法分训练集、测试集的SOM预测模型 192.3.4自组织神经网络方法分训练集、测试集的SOM预测模型 222.3.5利用ECFP_4fingerprints分析分子结构与模型关系 242.3.6分子描述符与模型的关系 26北京化工大学硕士学位论文2.4本章小结 26第三章ACAT2抑制剂生物活性的定量预测研究 273.1背景介绍 273.2材料和方法 283.2.1训练集与测试集的划分 283.2.2化合物分子结构的表征 283.2.3分子描述符的筛选 293.2.4多元线性回归(MLR) 293.2.5支持向量机(SVM) 293.2.6Y-randomization随机化测试 303.3结果与讨论 313.3.1多元线性回归预测模型 313.3.2支持向量机(SVM)预测模型 323.3.3Y-randomization对SVM模型的检验 363.4结论 37第四章结论与建议 394.1全文小结 394.2建议 40参考文献 41致谢 46研究成果及发表的学术论文 47作者简介 48TOC\o"1-4"\h\z\t"3级,1,2级,1,4级,1"北京化工大学硕士学位论文缩略词表CADDcomputeraideddrugdesign计算机辅助药物设计QSARquantitativestructure-activityrelationship定量构效关系关系HMG-CoA3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA羟甲基戊二酰辅酶AACATAcyl-coenzymeA:cholesterolacyltransferase酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶SBDDstrueture-baseddrugdesign基于受体大分子药物设计LBDDligand-baseddrugdesign基于配体药物设计SVMSupportvectormachine支持向量机SOMKohonen’sself-organizingmap自组织神经网络MLRMachedmolecularpair多元线性回归LDLlow-densitylipoprotein低密度胆固醇VLDLverylowdensitylipoprotein;极低密度脂蛋白HDLhighdensitylipoprotein高密度脂蛋白。RMSEMeanSquaredError均方根误差RSSRoot-Sum-Squares残差平方和北京化工大学硕士学位论文前言心脑血管疾病己成为当今发达国家及部分发展中国家人口的主要杀手，严重的威胁到中老年人健康和长寿。动脉粥样硬化（Atherosclerosis）一种非炎症性病变则是心脑血管疾病的主要病理基础，是导致心脑血管疾病的主要原因，它可使动脉管壁增厚、变硬，失去弹性、管腔狭小，阻碍了血液流向全身，动脉硬化是随着人类年龄增长而出现的血管疾病，其规律通常是在青少年时期发生，至中老年时期加重发病ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[HYPERLINK\o"Pols,2010#33"1]。他汀类药物多为羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，可凭借竞争性抑制使胆固醇合成受阻，从而起到降脂的作用,广泛应用于高胆固醇血症、动脉硬化的治疗ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[HYPERLINK\o"Ikenoya,2007#20"2]。研究已证实,在最好的情况下，他汀类药仅仅可降低心脏病患者死亡危险，而且病人在服用他汀类药物期间大多数会出现并发症和不良反应ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Libby</Author><Year>2005</Year><RecNum>6</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[3]</style></DisplayText><record><rec-number>6</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="fadwfppxbxfwxjezds7v559xe0w5s0ssrxps">6</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Libby,P.</author></authors></contributors><auth-address>DonaldW.ReynoldsCardiovascularClinicalResearchCenter,DepartmentofMedicine,BrighamandWomen'sHospital,andHarvardMedicalSchool,Boston,Massachusetts,USA.plibby@</auth-address><titles><title>Theforgottenmajority:unfinishedbusinessincardiovascularriskreduction</title><secondary-title>JAmCollCardiol</secondary-title></titles><periodical><full-title>JAmCollCardiol</full-title></periodical><pages>1225-8</pages><volume>46</volume><number>7</number><edition>2005/10/04</edition><keywords><keyword>CardiovascularDiseases/*epidemiology/*prevention&control</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>RiskFactors</keyword><keyword>TimeFactors</keyword></keywords><dates><year>2005</year><pub-dates><date>Oct4</date></pub-dates></dates><isbn>1558-3597(Electronic) 0735-1097(Linking)</isbn><accession-num>16198835</accession-num><urls><related-urls><url>/pubmed/16198835</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.1016/j.jacc.2005.07.006</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[HYPERLINK\o"Libby,2005#6"3]。因此，从新的靶点出发研究新型抗动脉硬化药物的愿望愈加迫切。酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACAT,EC6）是目前被认为生物细胞内唯一合成胆固醇酯的酶，在细胞内调控胆固醇代谢的平衡ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>姚晓敏</Author><Year>2006</Year><RecNum>130</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[4]</style></DisplayText><record><rec-number>130</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="fadwfppxbxfwxjezds7v559xe0w5s0ssrxps">130</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>姚晓敏</author><author>宋保亮</author><author>王灿华</author><author>张文静</author><author>林志新</author><author>李伯良</author></authors></contributors><auth-address>上海交通大学农业与生物学院,中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所,中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所,中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所,上海交通大学生命科学技术学院,中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所上海201101,中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所,上海200031,上海交通大学生命科学技术学院,上海200030,上海200031,上海200031,上海交通大学生命科学技术学院,上海200030,上海200031,华东理工大学生物工程学院,上海200237,上海200030,上海200031</auth-address><titles><title>人酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACAT)</title><secondary-title>上海交通大学学报(农业科学版)</secondary-title></titles><periodical><full-title>上海交通大学学报(农业科学版)</full-title></periodical><pages>108-115</pages><number>01</number><keywords><keyword>ACAT</keyword><keyword>胆固醇</keyword><keyword>动态平衡</keyword></keywords><dates><year>2006</year></dates><isbn>1671-9964</isbn><call-num>31-1837/S</call-num><urls></urls><remote-database-provider>Cnki</remote-database-provider></record></Cite></EndNote>[HYPERLINK\o"姚晓敏,2006#130"4]。ACAT在生物体内催化胆固醇与长链脂肪酸形成胆固醇酯。胆固醇酯可以调节细胞内游离胆固醇的浓度，防止过多游离胆固醇损害细胞，对体内胆固醇吸收与代谢平衡起着重要作用。因此，ACAT作为国际上研发抗动脉硬化、高血脂药物的一个潜在的靶酶已经成为研究的热点ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[HYPERLINK\o"Miyazaki,2005#64"5-10]。没有选择性的ACAT抑制剂（avasimibe,pactimibe）临床试验不成功，最终没有走向市场ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[HYPERLINK\o"Tardif,2004#22"11-13]。在这两种药物的临床失败后，Fazio等人ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Fazio</Author><Year>2006</Year><RecNum>369</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[14]</style></DisplayText><record><rec-number>369</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="fadwfppxbxfwxjezds7v559xe0w5s0ssrxps">369</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Fazio,Sergio</author><author>Linton,MacRae</author></authors></contributors><titles><title>FailureofACATinhibitiontoretardatherosclerosis</title><secondary-title>NewEnglandJournalofMedicine</secondary-title></titles><periodical><full-title>NewEnglandJournalofMedicine</full-title></periodical><pages>1307-1309</pages><volume>354</volume><number>12</number><dates><year>2006</year></dates><isbn>0028-4793</isbn><urls></urls></record></Cite></EndNote>[HYPERLINK\o"Fazio,2006#369"14]提出；如果抑制ACAT1的生物活性，会导致巨噬细胞和血管壁细胞内有过多的积累胆固醇，进而产生细胞毒性ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Dove</Author><Year>2005</Year><RecNum>370</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[15,16]</style></DisplayText><record><rec-number>370</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="fadwfppxbxfwxjezds7v559xe0w5s0ssrxps">370</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Dove,DwayneE</author><author>Su,YanRu</author><author>Zhang,Wenwu</author><author>Jerome,WGray</author><author>Swift,LarryL</author><author>Linton,MacRaeF</author><author>Fazio,Sergio</author></authors></contributors><titles><title>ACAT1deficiencydisruptscholesteroleffluxandalterscellularmorphologyinmacrophages</title><secondary-title>Arteriosclerosis,thrombosis,andvascularbiology</secondary-title></titles><periodical><full-title>Arteriosclerosis,thrombosis,andvascularbiology</full-title></periodical><pages>128-134</pages><volume>25</volume><number>1</number><dates><year>2005</year></dates><isbn>1079-5642</isbn><urls></urls></record></Cite><Cite><Author>Accad</Author><Year>2000</Year><RecNum>371</RecNum><record><rec-number>371</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="fadwfppxbxfwxjezds7v559xe0w5s0ssrxps">371</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Accad,Michel</author><author>Smith,StevenJ</author><author>Newland,DaleL</author><author>Sanan,DavidA</author><author>King,LloydE</author><author>Linton,MF</author><author>Fazio,Sergio</author><author>Farese,RobertV</author></authors></contributors><titles><title>MassivexanthomatosisandalteredcompositionofatheroscleroticlesionsinhyperlipidemicmicelackingacylCoA:cholesterolacyltransferase1</title><secondary-title>JournalofClinicalInvestigation</secondary-title></titles><periodical><full-title>JournalofClinicalInvestigation</full-title></periodical><pages>711-812</pages><volume>105</volume><number>6</number><dates><year>2000</year></dates><isbn>0021-9738</isbn><urls></urls></record></Cite></EndNote>[HYPERLINK\o"Dove,2005#370"15,HYPERLINK\o"Accad,2000#371"16]。在动物试验时，这种有抑制ACAT1而引起的毒性并没有被关注到，而特异性抑制ACAT2将减少胆固醇的吸收和转运，并不会影响细胞内胆固醇代谢平衡。大量实验证明ACAT2特异性抑制剂对于治疗动脉硬化和高胆固醇血症是有效的筛药靶标。目前国内外均未见利用计算机药物辅助技术建立ACAT1和ACAT2分类与定量预测的定量构效关系模型。鉴于此，本研究以ACAT1抑制剂和ACAT2抑制剂的活性数据为基础，建立ACAT1和ACAT2选择性抑制剂分类模型和对ACAT2抑制剂活性定量预测模型。可靠的构效关系模型可以进行数据库的虚拟筛选，寻找潜在的先导化合物，最终设计具有高活性、高选择性ACAT2的药物小分子。因此本研究不仅推动ACAT选择性抑制剂的深入研究，并为以ACAT2抑制剂的日后的虚拟筛选工作提供有意义的参考。论文的主要创新之处为：（1）首次建立了ACAT1和ACAT2选择性抑制剂分类的构效关系模型。（2）提出了ACAT抑制剂的选择性与化合物的电负性、分子形状、形成氢键作用能力等因素有关，为设计新的先导化合物提供参考。（3）首次建立了ACAT2抑制剂生物活性的定量预测构效关系模型。北京化工大学硕士学位论文第一章文献综述1.1计算机辅助药物设计新药的研究与开发是一个及其复杂的过程，期间需要耗费大量时间和资金。传统上药物的研发是先合成大量的化合物再通过测活性选出有效的药物，造成大量的资金和人力资源的浪费。据估计一个新药从概念到上市将需要将近12年,成本平均超过8亿美元，而且只有少数能够顺利完成临床试验ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>DiMasi</Author><Year>2003</Year><RecNum>115</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[17]</style></DisplayText><record><rec-number>115</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="fadwfppxbxfwxjezds7v559xe0w5s0ssrxps">115</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>DiMasi,J.A.</author><author>Hansen,R.W.</author><author>Grabowski,H.G.</author></authors></contributors><auth-address>TuftsCenterfortheStudyofDrugDevelopment,TuftsUniversity,192SouthStreet,Suite550,Boston,MA02111,USA.joseph.dimasi@</auth-address><titles><title>Thepriceofinnovation:newestimatesofdrugdevelopmentcosts</title><secondary-title>JHealthEcon</secondary-title></titles><periodical><full-title>JHealthEcon</full-title></periodical><pages>151-85</pages><volume>22</volume><number>2</number><edition>2003/02/28</edition><keywords><keyword>CapitalExpenditures/*statistics&numericaldata</keyword><keyword>CostsandCostAnalysis</keyword><keyword>DataCollection</keyword><keyword>DrugApproval/economics</keyword><keyword>DrugEvaluation/*economics</keyword><keyword>DrugEvaluation,Preclinical/economics</keyword><keyword>DrugIndustry/*economics</keyword><keyword>Drugs,Investigational/economics</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Inflation,Economic</keyword><keyword>OrganizationalInnovation</keyword><keyword>ResearchSupportasTopic/*economics</keyword><keyword>UnitedStates</keyword></keywords><dates><year>2003</year><pub-dates><date>Mar</date></pub-dates></dates><isbn>0167-6296(Print) 0167-6296(Linking)</isbn><accession-num>12606142</accession-num><urls><related-urls><url>/pubmed/12606142</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>S0167-6296(02)00126-1[pii] 10.1016/S0167-6296(02)00126-1</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[HYPERLINK\o"DiMasi,2003#115"17]。计算机辅助药物设计(computeraideddrugdesign)是新兴起来的一门边缘学科，以计算机技术作为工具结合药物化学、分子生物学、物理化学等伦理，依据生命科学的研究成果，通过理论模拟、计算和预测来指导和辅助新型药物分子的设计和发现,以避免盲目性,缩短药物开发的周期，大大促进了药物设计和新药开发的效率，降低了成本ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Pawson</Author><Year>1995</Year><RecNum>118</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[18]</style></DisplayText><record><rec-number>118</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="fadwfppxbxfwxjezds7v559xe0w5s0ssrxps">118</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Pawson,Tony</author></authors></contributors><titles><title>Proteinmodulesandsignallingnetworks</title><secondary-title>Nature</secondary-title></titles><periodical><full-title>Nature</full-title></periodical><pages>573-580</pages><volume>373</volume><number>6515</number><dates><year>1995</year></dates><work-type>10.1038/373573a0</work-type><urls><related-urls><url>/10.1038/373573a0</url></related-urls></urls></record></Cite></EndNote>[HYPERLINK\o"Pawson,1995#118"18]。在药物设计的环节中，辅助药物分子设计技术日益成为现代药物创新的一个不可或缺的核心技术ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>李贞双</Author><Year>2009</Year><RecNum>116</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[19]</style></DisplayText><record><rec-number>116</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="fadwfppxbxfwxjezds7v559xe0w5s0ssrxps">116</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>李贞双</author><author>李超林</author></authors></contributors><auth-address>南阳师范学院计算机与信息技术学院;河南职业技术学院;</auth-address><titles><title>计算机辅助药物设计在新药研究中的应用</title><secondary-title>电脑知识与技术</secondary-title></titles><periodical><full-title>电脑知识与技术</full-title></periodical><pages>8812-8813</pages><volume>v.5</volume><number>31</number><keywords><keyword>计算机辅助药物设计</keyword><keyword>分子对接</keyword><keyword>新药</keyword></keywords><dates><year>2009</year></dates><isbn>1009-3044</isbn><call-num>34-1205/TP</call-num><urls></urls><remote-database-provider>Cnki</remote-database-provider></record></Cite></EndNote>[HYPERLINK\o"李贞双,2009#116"19]。20世纪60年代期间，人们应用计算机计算机辅助药物分子设计（CADD）领域法对药物先导化合物的结构进行优化和改造，90年来，随着物理化学、生物技术、药物化学以及计算机化学等学科的较快的兴起，计算机辅助药物分子设计（CADD）作为一个新的研究领域也在迅速发展ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>李洪林</Author><RecNum>381</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[20,21]</style></DisplayText><record><rec-number>381</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="fadwfppxbxfwxjezds7v559xe0w5s0ssrxps">381</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">李洪林,沈建华,罗小民,等.虚拟筛选与新药发现[J].生命科学，2005,17(2):125-131.</style></author></authors></contributors><titles></titles><dates></dates><urls></urls></record></Cite><Cite><Author>李贞双</Author><RecNum>382</RecNum><record><rec-number>382</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="fadwfppxbxfwxjezds7v559xe0w5s0ssrxps">382</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">李贞双,李超林.计算机辅助药物设计在新药研究中的应用[J].电脑知识与技术,2009,5(31),8812-8813.</style></author></authors></contributors><titles></titles><dates></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[HYPERLINK\o"李洪林,#381"20HYPERLINK\o"李贞双,#382"]。虽然还没有一种药物完全靠计算机技术设计完成，然而基于计算机技术的各种药物设计方法在药物发现中的积极作用已是毋庸置疑的事实。世界上主要的大型制药和生物技术公司都在使用着计算机辅助设计方法。比起粗糙的机理模型，结构的显示更能准确的反映真实的分子，且能够展示分子运动和溶剂效应。而且，通过理论计算可以得到结合自由能和其他的分子性质的计算值。这样的理论工具包括了经验分子力学（empiricalmolecularmechanics），量子力学（quantummechanics），以及之后的统计力学（statisticalmechanics）。实现这一切的基础是高质量的图形化和高性能的计算设备。计算机辅助药物设计基于计算化学理论来发现和研究生物活性分子，最基本的目标就是预测目标分子能否与靶标结合，结合强度如何。分子力学和分子动力学经常用于预测小分子的构象，以及小分子与生物靶标结合时可能发生的构象改变。半经验法（Semi-empirical），量子化学从头计算方法（abinitioquantumchemistrymethods），密度泛函理论（densityfunctionaltheory）能够优化分子力学计算的参数，计算分子的电荷性质（静电势，极性等）。计算机辅助药物分子设计思路主要有两大类应用领域:基于受体生物（大分子）靶点的药物设计(SBDD)和基于配体(小分子)的药物设计(LBDD)。基于受体生物（大分子）靶点的药物设计方法依赖受体三维结构边缘的信息，利用受体位点的识别和特异性模拟来研究受体结构的特征以及受体和药物分子之间的相互作用ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Colman</Author><Year>1994</Year><RecNum>117</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[22]</style></DisplayText><record><rec-number>117</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="fadwfppxbxfwxjezds7v559xe0w5s0ssrxps">117</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Colman,P.M.</author></authors></contributors><auth-address>BiomolecularResearchInstitute,Parkville,Australia.</auth-address><titles><title>Structure-baseddrugdesign</title><secondary-title>CurrOpinStructBiol</secondary-title></titles><periodical><full-title>CurrOpinStructBiol</full-title></periodical><pages>868-74</pages><volume>4</volume><number>6</number><edition>1994/12/01</edition><keywords><keyword>*DrugDesign</keyword><keyword>*EnzymeInhibitors/chemistry/metabolism</keyword><keyword>Humans</keyword></keywords><dates><year>1994</year><pub-dates><date>Dec</date></pub-dates></dates><isbn>0959-440X(Print) 0959-440X(Linking)</isbn><accession-num>7712290</accession-num><urls><related-urls><url>/pubmed/7712290</url></related-urls></urls><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[HYPERLINK\o"Colman,1994#117"22]。分子对接方法，从头设计等方法被广泛应用北京化工大学硕士学位论文。利用受体位点的识别和特异性模拟，研究受体和配体相互作用的关系；基于配体(小分子)的药物设计方法是研究配体化合物与其活性位点进行相互作用，依赖于配体对配体的认识。该技术采用的是根据统计学原理探究结构特征与生物活性的之间的数学关系，在小分子的药物设计方法中最广泛应用的是定量构效方法(QSAR)、药效团模型方法和基于分子形状的叠合等具体的方法。在实际药物设计中，根据已知信息的多少可以选择相应的研究方法，结果的可信程度很大程度上依赖于所掌握信息的精确程度。无论是配体(小分子)的药物设计还是基于受体(生物大分子)药物设计都可以应用在最初的药物发现过程中的应用，以改善药代动力学，溶解度，选择性，药效力和稳定性等性质，有助于发现的药物的先导化合物。计算机药物辅助技术在新药开发过程中的作用是多方面的，能够快速筛选大的分子数据库，识别重要药物化学特征，模拟药物与受体之间的相互作用，阐明药物的作用机理,为药物的进一步改造提供许多有价值的信息ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>唐贇，蒋华良，陈凯先，嵇汝运</Author><Year>1996</Year><RecNum>119</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[23]</style></DisplayText><record><rec-number>119</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="fadwfppxbxfwxjezds7v559xe0w5s0ssrxps">119</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>唐贇，蒋华良，陈凯先，嵇汝运</author></authors></contributors><auth-address>中国科学院上海药物研究所</auth-address><titles><title>计算机辅助药物设计正在走向成功</title><secondary-title>生命科学</secondary-title></titles><periodical><full-title>生命科学</full-title></periodical><pages>5-9</pages><number>04</number><keywords><keyword>计算机辅助药物设计</keyword><keyword>抗偏头痛药物</keyword><keyword>抗病毒药物</keyword><keyword>抗炎症药物</keyword></keywords><dates><year>1996</year></dates><isbn>10040374</isbn><call-num>311600Q</call-num><urls></urls><remote-database-provider>Cnki</remote-database-provider></record></Cite></EndNote>[HYPERLINK\o"唐贇，蒋华良，陈凯先，嵇汝运,1996#119"22]。我们相信将来，一定会有更多的药物通过计算机药物辅助技术的应用而走向市场的。1.2定量构效关系(QSAR)1.2.1定量构效关系概述定量构效关系可以研究和揭示化合物的活性与分子结构之间的关系。采取数理统计的方法建立活性与结构特征的数学模型。对未知化合物生物活性进行预测或者改变现有化合物的结构以提高其活性。QSAR作为广泛的药物设计的方法，在研究现代药物设计方法中具有着及其重要的地位，虽然单纯的QSAR模型不能完全解释药物在体内代谢过程以及药物与受体之间的相互作用的关系，但QSAR模型可以提高特殊药物作用的理解，为先导化合物的优化、数据库化合物的虚拟筛选提供了可靠的理论基础。定量构效关系理论可以用来研究化合物的生物活性、细胞毒性、多种物理化学参数性质等，研究领域广泛，涉及化学、生物、药物以及环境等诸多学科。被广泛认为在探索化合物的活性与其结构之间关系是最有效的方法之一ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Katritzky</Author><Year>2008</Year><RecNum>120</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[24]</style></DisplayText><record><rec-number>120</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="fadwfppxbxfwxjezds7v559xe0w5s0ssrxps">120</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Katritzky,A.R.</author><author>Dobchev,D.A.</author><author>Slavov,S.</author><author>Karelson,M.</author></authors></contributors><auth-address>InstituteofChemistry,TallinnUniversityofTechnology,Ehitajatetee5,Tallinn19086,Estonia.katritzky@</auth-address><titles><title>LegitimateutilizationoflargedescriptorpoolsforQSPR/QSARmodels</title><secondary-title>JChemInfModel</secondary-title></titles><periodical><full-title>JChemInfModel</full-title></periodical><pages>2207-13</pages><volume>48</volume><number>11</number><edition>2008/10/30</edition><keywords><keyword>Algorithms</keyword><keyword>Databases,Factual</keyword><keyword>DrugDesign</keyword><keyword>Informatics</keyword><keyword>Models,Chemical</keyword><keyword>*QuantitativeStructure-ActivityRelationship</keyword></keywords><dates><year>2008</year><pub-dates><date>Nov</date></pub-dates></dates><isbn>1549-9596(Print) 1549-9596(Linking)</isbn><accession-num>18956833</accession-num><urls><related-urls><url>/pubmed/18956833</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.1021/ci8002073</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[HYPERLINK\o"Katritzky,2008#120"23]。1.2.2定量构效关系历史QSAR最初被广泛的应用到药物设计当中，根据QSAR结果，可以为设计、筛选或预测任意生物活性的化合物指明方向。QSAR理论最早可以追溯到19世纪中叶，斯特拉斯堡大学的CrosADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Borman</Author><Year>1990</Year><RecNum>122</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[25]</style></DisplayText><record><rec-number>122</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="fadwfppxbxfwxjezds7v559xe0w5s0ssrxps">122</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Borman,S.T.U.</author></authors></contributors><titles><title>NewQSARTechniquesEyedForEnvironmentalAssessments</title><secondary-title>Chemical&EngineeringNewsArchive</secondary-title></titles><periodical><full-title>Chemical&EngineeringNewsArchive</full-title></periodical><pages>20-23</pages><volume>68</volume><number>8</number><dates><year>1990</year><pub-dates><date>1990/02/19</date></pub-dates></dates><publisher>AmericanChemicalSociety</publisher><isbn>0009-2347</isbn><urls><related-urls><url>/10.1021/cen-v068n008.p020</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.1021/cen-v068n008.p020</electronic-resource-num><access-date>2013/03/07</access-date></record></Cite></EndNote>[HYPERLINK\o"Borman,1990#122"24]观察到哺乳动物的乙醇毒性和乙醇的水溶解度存在相关性，不过那时他并没有建立明确的数学模型。在19世纪60年代，最著名的定量构效关系的由Hansch和Fujita提出来的Hansch理论ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Hansch</Author><Year>1962</Year><RecNum>121</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[26]</style></DisplayText><record><rec-number>121</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="fadwfppxbxfwxjezds7v559xe0w5s0ssrxps">121</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Hansch,Corwin</author><author>Maloney,PeytonP.</author><author>Fujita,Toshio</author><author>Muir,RobertM.</author></authors></contributors><titles><title>CorrelationofBiologicalActivityofPhenoxyaceticAcidswithHammettSubstituentConstantsandPartitionCoefficients</title><secondary-title>Nature</secondary-title></titles><periodical><full-title>Nature</full-title></periodical><pages>178-180</pages><volume>194</volume><number>4824</number><dates><year>1962</year></dates><work-type>10.1038/194178b0</work-type><urls><related-urls><url>/10.1038/194178b0</url></related-urls></urls></record></Cite></EndNote>[HYPERLINK\o"Hansch,1962#121"25]，其依据药物在生物体内的运转和受体的相互的作用是药物分子与生物大分子之间的物理化学作用，当药物运到作用部位时，药物分子以共