营养生物化学与分子生物学 课件 第12章-细胞信号转导

第12章细胞信号转导

TheCellularSignalTransduction营养生物化学与分子生物学主要内容第一节

细胞信号转导与细胞通信第二节

细胞信号转导系统的组成第三节

细胞信号转导的途径细胞内受体介导的信号传递G蛋白偶联受体介导的信号传递酶联受体介导的信号传递其它细胞表面受体介导的信号传递第四节

细胞信号转导的基本规律掌握细胞信号转导的分子机制。04.掌握细胞信号转导的途径。03.掌握细胞信号转导系统的构成。02.掌握细胞信号转导的概念。01.学习目标CONTENTS细胞通讯（cellcommunication）：细胞产生胞外信号与靶细胞表面的相应受体结合，引发受体构象改变而被激活，进而导致细胞内信号转导通路的建立，最终调解靶细胞的代谢、结构功能或基因表达，并表现为靶细胞整体的生物学效应。

细胞信号转导（cellsignaltransduction）：是指细胞通过胞膜或胞内受体感受信息分子的刺激，经细胞内信号转导系统转换，从而影响细胞生物学功能的过程。细胞信号通路（signalingpathway

）：指细胞接受外界信号，通过一整套特定的机制，将胞外信号转导为胞内信号，最终调节特定基因的表达，引起细胞的应答反应。

第一节细胞信号转导与细胞通信细胞通讯的类型和方式.化学信号通讯(chemicalsignaling)接触依赖性通讯（contact-dependentsignaling）间隙连接（gapjunction）胞间连丝（plasmodesma）第一节细胞信号转导与细胞通信化学信号通讯方式内分泌旁分泌化学突触自分泌第一节细胞信号转导与细胞通信信号转导影响细胞结构和功能信号转导

发育生长

凋亡

免疫代谢酶活性；细胞骨架；离子通透性；DNA合成的起始；基因表达激活或抑制第一节细胞信号转导与细胞通信一、几个基本概念信号分子受体第二信使分子开关第二节细胞信号转导系统的组成9（一）信号分子（配体）细胞的信息载体，能与靶细胞受体结合并传递信息。物理信号：声、光、电、温度化学信号：激素、局部介质、神经递质受体（receptor）：是一种能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子。多为糖蛋白，少数受体是糖脂及糖蛋白和糖脂组成的复合物。（二）受体分为细胞内受体和细胞表面受体。细胞内受体位于细胞质基质或核基质中，主要识别和结合小的脂溶性信号分子；细胞表面受体主要识别和结合亲水性信号分子，包括分泌型信号分子（如神经递质、多肽类激素、生长因子）或膜结合型信号分子（细胞表面抗原、细胞表面黏着分子等）。细胞内受体位于细胞质基质或核基质中；识别并结合小的脂溶性分子；通常是基因调控蛋白或酶，与信号分子结合后被激活。离子通道偶联受体G蛋白偶联受体酶联受体细胞表面受体（二）受体细胞表面受体转导胞外信号引发快反应和慢反应（二）受体（三）第二信使第一信使-----细胞外信号分子第二信使（secondmessenger）：有些细胞外的信号与细胞表面受体识别后，进入细胞内的信号转导途径时要通过小分子的信号分子在细胞内传递，这种在细胞内传递信号的非蛋白类小分子化学物就称为第二信使。（三）第二信使第二信使的两个基本特性①第一信使与其膜受体结合后最早在细胞膜内侧或胞质中出现的仅在细胞内部起作用的信号分子；②能启动或调节细胞内稍晚出现的信号应答。①小分子的第二信使可以快速地合成与降解；②由于它们产生容易，很快提升浓度，同时作用的靶蛋白多；

③第二信使分子小，扩散速度快，距离远，信号转导快；④与靶蛋白的亲和力低，容易解离，有利于快速终止信号转导。第二信使的的优越性（三）第二信使目前公认的第二信使：cAMP（环腺苷酸）、cGMP（环鸟甘酸）、Ca2+、

DAG（二酰甘油）、IP3（1,4,5-三磷酸肌醇）、

PIP3（3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇）等，可以作为外源信息在细胞内的信号转导分子，亦称为细胞内小分子信使。

分子开关（molecularswitch）：通过活化（开启）和失活（关闭）2种状态的转换来控制下游靶蛋白的活性的调控蛋白。（四）分子开关GTPase超家族蛋白激酶／蛋白磷酸酶Ca2+的结合或解离GTPase超家族GTPase超家族：三聚体GTP结合蛋白单体GTP结合蛋白

通过蛋白激酶使靶蛋白磷酸化，通过蛋白磷酸水解酶使靶蛋白去磷酸化，从而调节靶蛋白的活性。蛋白质磷酸化和去磷酸化Ca2+的结合或解离钙调蛋白（calmodulin，CaM）第二节细胞信号转导系统的组成二、信号蛋白的相互作用细胞信号转导系统包含细胞内多种行使不同功能的信号蛋白所组成的信号传递链。受体通过信号蛋白的相互作用而传递信号，涉及信号蛋白之间保障彼此精确联系的机制。细胞内信号蛋白的相互作用由蛋白质模式结合域特异性介导。这些模式结合域通常由40～120个氨基酸残基组成，一侧有较浅凹陷的球形结构域、不具酶活性、但能识别特定基序或蛋白质上特定修饰位点、它们与识别对象的亲和性较弱，因而有利于快速和反复进行精细的组合式网络调控。第二节细胞信号转导系统的组成细胞内信号蛋白之间的相互作用是靠蛋白质模式结合域所特异性介导的示意图具有SH2结构域的蛋白质具有相似的三维结构，每一成员可特异性结合围绕磷酸酪氨酸残基的氨基酸序列。IRS为胰岛素受体底物（一）细胞内信号蛋白复合物装配的三种不同策略：第二节细胞信号转导系统的组成（1）细胞表面受体和某些细胞内信号蛋白通过与大支架蛋白结合，预先形成细胞内信号复合物，当受体结合胞外信号被激活后，再依次激活细胞内信号蛋白并向下游传递；（2）依赖激活的细胞表面受体装配细胞内信号蛋白复合物，即表面受体结合胞外信号被激活后，受体胞内段多个氨基酸残基位点发生自磷酸化作用，从而为细胞内不同的信号蛋白提供锚定位点，形成短暂的信号转导复合物分别介导下游事件；（3）受体结合胞外信号被激活后，在邻近质膜上形成修饰的肌醇磷脂分子，从而募集具有pH结构域的信号蛋白，装配形成信号复合物（二）细胞内信号蛋白之间相互作用细胞表面受体介导的信号通路5个步骤：受体特异性识别并结合胞外信号分子，形成受体－配体复合物，导致受体激活受体构象改变，导致信号初级跨膜转导，靶细胞内产生第二信使或活化的信号蛋白胞内第二信使或胞内信号蛋白复合物装配，起始胞内信号放大的级联反应细胞应答反应受体脱敏或受体下调，终止或降低细胞反应第二节细胞信号转导系统的组成三、信号转导系统的特性第二节细胞信号转导系统的组成特异性放大效应反馈调节机制整合作用

由于受体分子在细胞上存在部位不同，其信号跨膜转导的方式也有所不同。细胞内受体的本质是激素激活的基因调控蛋白。在细胞内，受体与抑制性蛋白结合形成复合物，导致基因处于非活化状态，配体与受体结合后，导致抑制性蛋白从复合物上解离下来，受体的DNA结合位点被激活。第三节细胞信号转导的途径一、细胞内受体介导的信号传递（一）细胞内核受体及其对基因表达的调节3个功能域C端激素结合结构域中部DNA或Hsp90结合结构域N端转录激活结构域激素－核受体复合物与激素反应元件（HRE）结合，诱导基因活化①快速的初级反应阶段②延迟的次级反应阶段第三节细胞信号转导的途径亲脂性小分子类固醇激素、视黄酸、维生素D和甲状腺素受体在细胞核内脂溶性气体分子NO受体具有鸟苷酸环化酶活性个别亲脂性小分子（如前列腺素）受体在细胞质膜上MolecularBiologyoftheCell(©GarlandScience2008)（一）细胞内核受体及其对基因表达的调节第三节细胞信号转导的途径（二）NO气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合第三节细胞信号转导的途径“明星分子”——NONO为脂溶性气体，可快速扩散透过细胞膜，作用于临近靶细胞；血管内皮细胞和神经细胞是NO的生成细胞；NO的生成以精氨酸为底物由NO合成酶（NOS）催化，以NADPH为电子供体，生成NO和瓜氨酸；NO的效应酶是鸟苷酸环化酶。第三节细胞信号转导的途径NO在导致血管平滑肌舒张中的作用第三节细胞信号转导的途径

二、G蛋白偶联受体介导的信号转导第三节细胞信号转导的途径G蛋白受体效应物

G蛋白偶联受体（Gprotein-coupledreceptor,GPCR）是七次跨膜受体（serpentinereceptor）

二、G蛋白偶联受体介导的信号转导第三节细胞信号转导的途径（一）G蛋白偶联受体的结构与激活含有7个疏水肽段形成的跨膜α螺旋区和相似的三维结构，N端在细胞外侧，C端在胞质侧二、G蛋白偶联受体介导的信号转导第三节细胞信号转导的途径1.

G蛋白G蛋白是三聚体GTP结合调节蛋白的简称，位于质膜胞浆一侧。由Gα、Gβ、Gγ三个亚基组成，Gβ和Gγ亚基以异二聚体存在；Gα和Gβγ亚基通过共价结合的脂肪酸链尾结合在膜上；现已知人类基因组至少编码27种Gα亚基，5种Gβ亚基和13种Gγ亚基Gα亚基本身具有GTPase活性，是分子开关蛋白。二、G蛋白偶联受体介导的信号转导第三节细胞信号转导的途径352.

效应物（effector）：指直接产生效应的物质，它们是信号转导途径中的催化单位。A:离子通道B:腺苷酸环化酶C:磷脂酶C二、G蛋白偶联受体介导的信号转导3.G蛋白的激活二、G蛋白偶联受体介导的信号转导G

种类效应分子细胞内信使靶分子

sAC活化↑cAMP↑PKA活性↑

iAC活化↓cAMP↓PKA活性↓

qPLC活化↑Ca2+、IP3、DAG↑PKC活化↑

tcGMP-PDE活性↑cGMP↓Na+通道关闭哺乳动物细胞中的G

亚基种类及效应二、G蛋白偶联受体介导的信号转导（二）G蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路G蛋白偶联受体主要有3类：激活离子通道激活或抑制腺苷酸环化酶(AC)，以cAMP为第二信使激活磷脂酶C(PLC)，以IP3和DAG作为双信使二、G蛋白偶联受体介导的信号转导不同G蛋白偶联受体可通过不同通路传递信号二、G蛋白偶联受体介导的信号转导1.激活离子通道的G蛋白偶联受体所介导的信号通路心肌细胞上M乙酰胆碱受体激活G蛋白开启K+通道Ach→M型Ach受体→Gi蛋白（GiαGβγ）→Gβγ→K+通道→K+外流→超极化→减缓心肌细胞的收缩频率二、G蛋白偶联受体介导的信号转导Gt蛋白偶联的光敏感受体的活化诱发cGMP门控阳离子通道的关闭光→视紫红质（感受弱光刺激）→Gt蛋白（传导素）（GtαGβγ）→Gtα→cGMP-PDE（磷酸二酯酶）抑制性γ亚基→cGMP-PDE（α/β）→破坏cGMP（水解）→cGMP门控阳离子通道关闭→膜瞬间超极化→视神经→脑二、G蛋白偶联受体介导的信号转导2.激活或抑制腺苷酸环化酶的G蛋白偶联受体受体：刺激性激素的受体(Rs)；抑制性激素的受体(Ri)G蛋白：刺激性G蛋白(Gs)；抑制性G蛋白(Gi)效应酶：腺苷酸环化酶（AC）第二信使二、G蛋白偶联受体介导的信号转导腺苷酸环化酶（AC）和环腺苷酸磷酸二酯酶腺苷酸环化酶（AC）：跨膜12次。在Mg2+或Mn2+存在下，催化ATP生成cAMP环腺苷酸磷酸二酯酶（PDE）：可降解cAMP生成5′-AMP，导致细胞内cAMP水平下降蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）PKA是含有2个调节亚基和2个催化亚基四聚体，每个R亚基上有2个cAMP结合位点cAMP与调节亚基结合，使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基，激活蛋白激酶AcAMP-蛋白激酶A途径涉及的反应链：配体→G蛋白耦联受体→G蛋白→腺苷酸环化酶→cAMP→依赖cAMP的蛋白激酶A→基因调控蛋白→基因转录二、G蛋白偶联受体介导的信号转导3.激活磷脂酶C、以IP3和DAG作为双信使G蛋白偶联受体介导的信号通路胞外信号分子与细胞表面G蛋白偶联受体结合，激活质膜上的磷脂酶C(PLC)，使质膜上的磷脂酰肌醇(PI)最终水解为三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DAG)两个第二信使，使胞外信号转换为胞内信号，两个第二信使分别以不同的方式引起细胞的应答反应。二、G蛋白偶联受体介导的信号转导胞外信息分子及其受体G蛋白及磷脂酶(PLC)甘油二酯(DAG)和蛋白激酶C(PKC)三磷酸肌醇(IP3)和IP3受体、Ca2+钙调蛋白(calmodulin,CaM）依赖CaM的蛋白激酶(CaMPK)3.1磷脂与Ca2+蛋白激酶通路的基本要素二、G蛋白偶联受体介导的信号转导IP3-Ca2+和DAG-PKC双信使信号通路配体→GPCR→Go/Gq蛋白（Goα/Gqα）→PLC

β→PIP2→（DAG）+IP3

→IP3R→

Ca2+

→PKC转位到质膜上→DAG激活PKC→调节代谢或基因转录胞外信号膜受体PLCPIP2IP3Ca2＋信号途径PKC信号途径DAG双信使途径的基本过程DAG和IP3

PLC激活后，可特异性催化质膜上的磷脂酰肌醇-4,5-双磷酸（PIP2水解产生两种第二信使，即甘油二酯（DAG）和1,4,5-三磷酸肌醇（IP3）。IP3与内质网和肌浆网上的IP3受体结合，IP3受体是Ca2+的通道、使进细胞内中钙库Ca2+释放。使Ca2+的浓度升高二、G蛋白偶联受体介导的信号转导DAG的主要功能：DAG结合在质膜上，可活化与质膜结合的PKC。PKC有2个功能区：亲水的催化活性中心和疏水的膜结合区。当细胞质基质中的PKC与Ca2+结合并转位到质膜内表面，才被DAG活化。PKC的功能：PKC是Ca2+和PS依赖性的Ser/Thr蛋白激酶，具有广泛的作用底物，参与众多生理过程，既涉及许多细胞“短期生理效应”如细胞分泌、肌肉收缩等，又涉及细胞增殖、分化等“长期生理效应”。在许多细胞中，PKC的活化可增强特殊基因的转录。3.2DAG-PKC信号通路二、G蛋白偶联受体介导的信号转导三、酶联受体介导的信号转导受体酪氨酸激酶受体丝氨酸/苏氨酸激酶受体酪氨酸磷酸酯酶受体鸟苷酸环化酶酪氨酸蛋白激酶联受体第三节细胞信号转导的途径（一）受体酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信号通路RTK包括7个亚族绝大多数RTK是单体跨膜蛋白N端位于细胞外，是配体结合域，C端位于胞内，具有酪氨酸激酶结构域，并具有自磷酸化位点三、酶联受体介导的信号转导1.受体酪氨酸激酶激活在静息状态RTK活性很低，当受体二聚化后，激活受体的蛋白酪氨酸激酶活性，进而在二聚体内彼此交叉磷酸化激活的RTK内的磷酸酪氨酸残基可被含SH2结构域的胞内信号蛋白所识别，启动信号传导三、酶联受体介导的信号转导2.Ras蛋白Ras蛋白：由190个氨基酸残基组成的单体GTP结合蛋白，是一种GTPase开关蛋白

Ras蛋白GTP-GDP转换机制：鸟苷酸交换因子（GEF）使Ras蛋白活化（开启）；GTP酶促进蛋白（GAP）使Ras蛋白失活（关闭）。三、酶联受体介导的信号转导3.活化的RTK激活Ras蛋白生长因子受体结合蛋白GRB2，具有SH2结构域，可直接与活化受体特异性磷酸酪氨酸残基结合，GRB2还具有两个SH3结构域，能结合并激活另一种胞质蛋白Ras-GEF（Sos）Sos蛋白具有鸟苷酸交换因子活性，它与Ras结合导致构象改变，使非活性的Ras-GDP转换成有活性的Ras-GTP三、酶联受体介导的信号转导Ras-MAPK通路配体→RTK→Ras→Raf（MAPKKK）→MAPKK→MAPK→进入细胞核→其他激酶或基因调控蛋白（转录因子）的磷酸化修饰，对基因表达产生多种效应三、酶联受体介导的信号转导（二）PI3K-PKB

（Akt）

信号通路PI3K（磷脂酰肌醇-3-激酶）：PI3K既具有磷脂酰肌醇激酶活性，又具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性。质膜上PI-3-P锚定位点：多种信号转导蛋白和许多蛋白激酶都是通过与质膜上PI-3-P锚定位点的结合而被激活的，进而介导多种下游信号通路。PKB（蛋白激酶B）：PKB是反转录病毒癌基因v-akt的编码产物（Akt），属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是重要的信号转导分子PKB的激活：PKB转位到质膜上仅部分活化，还需PKD1（也含有PH结构域）使其活性位点上的关键苏氨酸残基磷酸化和PKD2（mTOR）使其上丝氨酸磷酸化，这时PKB才完全活化。完全活化的PKB从质膜上解离，进入细胞质基质和细胞核，进而磷酸化多种相应的靶蛋白，产生影响细胞行为的广泛效应：诸如促进细胞存活、改变细胞代谢和致使细胞骨架重组等。三、酶联受体介导的信号转导二、PI3K-PKB信号通路PDK:磷酸肌醇依赖的蛋白激酶三、酶联受体介导的信号转导PI3K:磷脂酰肌醇-3-激酶四其他细胞表面受体介导的信号通路第三节细胞信号转导的途径

由细胞表面受体所介导的调控基因表达的信号通路，根据其反应机制和特征可以分为四类：（1）GPCR-cAMP-PKA和RTK-Ras-MAPK：通过活化受体导致胞质蛋白激酶活化，然后转位到核内并磷酸化特异的核内转录因子，进而调控基因转录；（2）TGF-β-Smad和JAK-STAT信号通路：通过配体与受体结合激活受体本身或耦联激酶的活性，然后直接或间接导致胞质内特殊转录因子的活化，进而影响核内基因的表达；（3）Wnt受体和Hedgehog受体介导的信号通路：通过配体与受体结合引发胞质内多蛋白复合物去装配，从而释放转录因子，然后转位到核内调控基因表达；（4）NF-xB和Notch两种信号通