线粒体遗传课件

第6章线粒体遗传病本章主要内容：线粒体基因组，mtDNA特点，线粒体遗传病。线粒体是真核细胞内的重要细胞器，它是细胞的能量工厂，细胞产生能量的95%来自线粒体中进行的氧化磷酸化。除了红细胞外，人类所有体细胞都含有线粒体，其中多数细胞含有数以万计的线粒体。线粒体——“能量工厂”光镜下线粒体外型多样，一般为颗粒状，电镜下的主要特征是双层膜且有嵴。线粒体中分布着三羧酸循环系统和电子传递系统，是细胞氧化磷酸化反应产生ATP的场所。此外，线粒体是核外唯一含有遗传效应物质的细胞器。MitochondriaStructure线粒体遗传病是由于mtDNA的突变所导致。有性生殖的方式决定了线粒体遗传属于母系遗传。（细胞质遗传）1987年首次提出线粒体病概念，目前已经发现100多种疾病与线粒体DNA突变有关。线粒体电镜照片第一节人类线粒体基因组1981年，Anderson完成了人线粒体基因组全序列的测定。双链，16569bp，其中一条为重连，一条为轻连。基因编码物各不相同。2种rRNA；22种tRNA；13种蛋白质。基因中不含非编码序列，多数情况下，几乎不含终止密码，mRNA在特定区域加PolyA。转录与翻译均在线粒体中进行。DNA不与组蛋白结合。22个tRNA基因2个rRNA基因7个NADH脱氢酶亚单位的基因3个细胞色素c氧化酶亚单位基因2个ATP酶复合体成分基因1个细胞色素b基因16569bp编码37个基因13个mRNA基因线粒体氧化磷酸有关的蛋白质

MitochondrialDNA

线粒体DNA的特点1.具有半自主性。(M染色体，25号染色体)；2.基因排列紧密，无非编码序列，2条DNA链均可转录；2.部分遗传密码与核不同。3.母系遗传。（不符合经典遗传定律）。4.在细胞分裂期间经过复制和分离5.具有阈值效应。6.突变率极高（比核基因高10-20倍，4个/1000bp）。7.主要编码与氧化磷酸化过程相关的酶系。第二节线粒体疾病的遗传母系遗传(maternalinheritance)－母亲传给儿子和女儿，女儿继续传递。12123456712345678910123456IIIIIIIV母系遗传受精卵的线粒体DNA主要来自卵细胞；

卵细胞线粒体DNA的传递具有遗传瓶颈效应遗传瓶颈－卵细胞形成过程中线粒体数量(10万)急剧减少(2－100)的过程。这使得只有少数线粒体真正传给后代，也是造成子代差异的原因。第二节线粒体疾病的遗传阈值与组织器官有关－中枢神经系统→骨骼肌→心脏→胰腺→肾→肝阈值与发育阶段有关－新生儿无症状，成年人表现症状阈值与个体差异有关－不同人发病状况具有差异分裂旺盛的细胞表现出排斥突变型mtDNA趋势，表现野生趋同现象。静止细胞表现出突变mtDNA复制优势，导致突变积累。多质性－指多种中性突变mtDNA共存与组织细胞的现象。异质性－指野生型mtDNA与突变型共存与组织细胞的现象。阈值－能够引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量。线粒体基因的突变一、点突变二、大片段缺失和重复8483－

13459bp,突变热点三、线粒体DNA数量减少线粒体DNA是裸露分子；易受氧化损伤；复制频率高；修复能力弱第二节线粒体疾病的遗传常见线粒体遗传病1.Leber遗传性视神经病(LHON)(MIM535000)主要症状为视神经坏死引起的急性无痛双侧性中央视力丧失。现已发现许多mtDNA突变与LHON有关。与LHON病相关的mtDNA突变mtDNA突变相关基因nt.11778G→AND4nt.15257G→ACybnt.3460G→AND1nt.4160T→CND1nt.7444G→ACOInt.3394T→CND1nt.14484T→CND6第二节线粒体疾病的遗传2.MELAS综合症（MIM540000）又称为线粒体肌病脑病伴乳酸中毒及中风样发作综合症(MELAS)，其主要症状为：阵发性呕吐，乳酸中毒，肌肉组织病变，约80%的患者是由于mtDNA3243A→G的突变引起。3.MERRF综合征（MIM545000)又称为肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病。是一种罕见的中枢神经系统及骨骼肌疾病，以肌阵挛性癫痫和小脑共济失调为主要特征，伴有智能低下、听力损失、脊神经退化等。大多数MERRF病例是由于mtDNA上tRNALys基因点突变（A8344G）引起。第二节线粒体疾病的遗传4.Kearns-Sayre综合症(KSS)(MIM530000)又称慢性进行性眼外肌麻痹。共同特征：①20岁以前发病；②进行性的眼外肌麻痹；③色素视网膜炎。研究发现，几乎所有的患者均有mtDNA的缺失，缺失片段大小范围在2.0-7.0kb之间。由于线粒体是半自主性细胞器，大部分物质依赖核基因编码，因此相关核基因