CTD格式内容详解

将CTD进行到底shyflysky药业公司2021年7月初次学习，欢送指正转载请注明出处整理课件序言

还记得许多年前的研发/那时的我还能收到鲜花/实验室不先进也不大/也没有上亿的重大专项在开发/可那时的我是多么快乐/虽然挣到口袋里的钱不多/在路上在会上在人群中/享受着那份难得的尊敬/然而有一天/注册风暴来/收到一打通知件/美好时光已不再/就是这一天/研发人没了笑颜/研发部逐渐边缘化/只有发福利的时候才想起她/杯具！多年以后又一场风暴惊醒沉睡的我/突然之间熟悉的化药附件二格式竟然被埋没/我隐隐约约看见/CTD大戏正在全国上演/可公司没人意识到/一场事关审评申报的大变革即将来到/公司研发人至今未收到重庆和济南的戏票/杯具！!

对于CTD/我们不能不学习/不能去现场/只好借助网络的力量/尽管是异常新鲜的东西/却是未来的趋势/因此应将附件二彻底忘记/将CTD进行到底！！！

水平不高仅供参考整理课件目录1、名词解释2、CTD简介3、CTD式原料药主要研究信息汇总表4、CTD式原料药药学申报资料5、CTD式制剂主要研究信息汇总表6、CTD式制剂药学申报资料致谢整理课件一、名词解释中试批在中试车间模拟工业化生产所用的工艺及流程、采用操作原理一致的生产设备,且批量至少为工业化生产规模的十分之一的条件下所进行的放大研究批次生产现场检查批在产品批准注册前,药监部门对企业在实际生产线上进行实际生产的动态检查时的批次〔接近商业批规模〕工艺验证批为考察验证工艺的大生产重现性与可行性,在生产线上所进行的工艺研究批次注册批在申报注册前连续生产的三批样品〔至少相当于中试批〕商业批工业化规模生产的拟用于上市销售的批次整理课件一、名词解释货架期标准产品在有效期内执行的质量标准注册标准多为货架期标准放行标准药品出厂检验批准放行时使用的标准，相当于企业内控标准一般而言，放行标准的要求严于货架期标准关键质量特性〔CQA〕为保证预期的产品质量，一种理化、生物或者微生物学属性应维持在合理的限度范围内，或呈现特定的分布，如含量、有关物质、固体制剂的溶出度、吸入剂的空气动力学，肠外制剂的无菌，原料药的粒度分布、晶型等关键步骤〔CriticalStep〕工艺过程中有重大影响的步骤，比方原料药的精制、纯化，固体制剂的混合、制粒等关键工艺参数〔CriticalProcessParameter，CPP〕参数的变异影响到产品的关键质量属性，工艺过程中应当被严格监测或控制，进而保证生产出合格的产品，如温度、湿度、压力、搅拌速度等整理课件一、名词解释工艺验证〔ProcessValidation，PV〕系统论证药品的生产步骤、过程、设备、原材料、人员等因素保证生产工艺能够到达预定的结果保持药品生产的一致性和连续性所进行的研究过程返工〔Reprocess〕工艺过程中对不符合质量标准/内控标准的中间体/终产物采用相同的工艺进行的重复操作适用于中间体/终产品杂质谱〔IpurityProfile〕存在于药品中的杂质及未知杂质分布情况的描述，包括工艺杂质、降解杂质等空白批记录企业在前期工艺研究的根底上,制定的各单元操作的生产用记录模版,其中的具体数据栏目暂为空白,须根据实际操作结果进行填写工艺验证中需要，记录中应有仪器设备、投料量等整理课件二、CTD简介CTD〔CommonTechnicalDocument〕人用药品注册技术要求国际协调会〔ICH〕的通用技术文件2003年7月1日起首先在欧洲强制实行目的——标准注册申请，统一技术格式要求，减少不必要的浪费CTD文件组成CTD文件由五个模块组成，模块1是地区特异性的，模块2、3、4和5在各地区是统一的模块1：行政信息和法规信息模块2：CTD文件概述模块3：质量局部模块4：非临床研究报告模块5：临床研究报告整理课件二、CTD简介国产CTD现状意义提高审评效率提升研发水平刺激国产制剂登陆欧美市场国食药监注[2021]387号以仿制药〔化3亦可视为仿制〕为试点，以药学资料为抓手化3——化6报产资料药学局部，按CTD格式申报，同时提交eCTD其他类别及申报临床资料暂不作要求，但绝不反对相当于模块2中的质量综述〔QOS〕+模块3质量模块单独按序审评，逐步埋葬附件二格式CTD是一种格式整理课件三、CTD式〔DrugSubstance，S〕

原料药主要研究信息汇总表2.3.S.1根本信息〔以一类新药头孢和稀泥为例，下同〕2.3.S.1.1药品名称中文通用名：头孢和稀泥英文通用名：Cefohocini化学名：(6R,7R)-7-[(R)-α羟基对甲苯乙酰胺]-8-氧代-3-[[[1-磺酸甲基-1H-四唑-5-基]硫代]甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸2.3.S.1.2结构结构式：分子式：C19H20N6O8S3分子量：556.13与3.2.S.1项下内容高度一致新药命名整理课件三、CTD式〔DrugSubstance，S〕

原料药主要研究信息汇总表2.3.S.1.3理化性质本品为白色结晶性粉末，无臭，味苦本品在水中极易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷中几乎不溶熔点为134~139℃〔分解〕比旋度为+38.5~-43.5°(10%水溶液)沸点/溶液pH/分配系数/解离系数/用于制剂生产的物理形态〔如多晶型、溶剂化物或水合物〕/生物学活性，如有必要，也应列出与3.2.S.1项下内容高度一致整理课件三、CTD式〔DrugSubstance，S〕

原料药主要研究信息汇总表2.3.S.2生产信息2.3.S.2.1生产商生产商名称：shyflysky药业地址：东东市东东镇经济开发区生产地址：东东市东东镇经济开发区生产商信息应与生产许可证、药品GMP证书等证明性文件载明的信息一致对号入座整理课件三、CTD式〔DrugSubstance，S〕

原料药主要研究信息汇总表2.3.S.2.2生产工艺和过程控制〔1〕工艺流程图：参见申报资料3.2.S.2.2〔PageXX〕〔2〕工艺描述：以I和II为起始原料，A为催化剂，低温〔0℃左右〕条件下，在乙腈中进行取代反响得III，将III溶于碳酸氢钠溶液中，缓慢参加IV，酰化反响8h，得V，用盐酸调节pH至5.5，参加丙酮析晶即得目标产物头孢和稀泥粗品，所得粗品用水溶解，加丙酮重结晶即得头孢和稀泥精制品。详细内容参见申报资料3.2.S.2.2〔PageXX〕〔3〕生产设备：参见申报资料3.2.S.2.2〔PageXX〕〔4〕大生产的拟定批量：10kg~50kg/批头孢和稀泥杀菌更彻底整理课件三、CTD式〔DrugSubstance，S〕

原料药主要研究信息汇总表2.3.S.2.3物料控制生产用物料控制信息见表2-1，详细内容参见申报资料。3.2.S.2.3〔page66〕表2-1物料控制信息表品名类别来源质量标准I起始物料东东市宇宙化工厂企业标准II起始物料东东市宇宙化工厂企业标准IV反应试剂东东市宇宙化工厂企业标准A催化剂东东市宇宙化工厂企业标准碳酸氢钠反应试剂西西市化学试剂厂工业用标准盐酸反应试剂西西市化学试剂厂工业用标准乙腈溶剂西西市化学试剂厂工业用标准丙酮溶剂西西市化学试剂厂工业用标准整理课件三、CTD式〔DrugSubstance，S〕

原料药主要研究信息汇总表2.3.S.2.4关键步骤和中间体的控制关键步骤及其工艺参数控制范围见表2-2表2-2物料控制信息表关键步骤确定依据参见申报资料3.2.S.2.6〔PageXX〕。中间体的质量控制参见申报资料3.2.S.2.4〔PageXX〕。关键步骤工艺参数控制范围取代反应温度-4~+4℃，搅拌30~50rpm，反应时间4~5h酰化反应温度15~25℃，搅拌30~50rpm，反应时间7~9h精制过程温度20~30℃，搅拌30~50rpm，加料速率50ml/min好的药品质量从控制开始整理课件三、CTD式〔DrugSubstance，S〕

原料药主要研究信息汇总表2.3.S.2.5工艺验证和评价工艺验证方案〔编号：SHPVXXXX，版本号：SHPXXXX〕和验证报告〔编号：SHVRXXXX，版本号：SHRXXXX〕参见申报资料3.2.S.2.5〔PageXX〕。值得注意的是，尽管非无菌原料药在该项下有两种选择，但在此强烈建议向无菌原料药看齐，向无菌原料药学习貌似在重庆会上，专家也表达了类似的意思整理课件三、CTD式〔DrugSubstance，S〕

原料药主要研究信息汇总表2.3.S.2.6生产工艺的开发〔a〕工艺路线的选择依据头孢和稀泥是全新的化合物，专利CN202166666.6给出了一种合成方法即以化合物I和II为起始原料，经取代、酰化等三步反响可实现头孢和稀泥的合成。我公司正是该专利的申请人，所选择的工艺路线也正是专利中公开的路线。〔b〕开发过程中生产工艺的主要变化工艺开发过程中，小试批规模约500g，反响主要在20L的圆底烧瓶中进行；中试批规模约5kg，主要设备为500L的反响釜；工艺验证批规模约10kg，主要设备为1000L的反响釜。在工艺放大过程中，除搅拌速度外，其他工艺参数无大的变化，工艺路线没有改变。详细信息参见申报资料3.2.S.2.6〔PageXX〕。工艺放大参数变化？整理课件三、CTD式〔DrugSubstance，S〕

原料药主要研究信息汇总表2.3.S.2.6生产工艺的开发〔c〕工艺研究数据汇总表见表2-3。表2-3工艺研究数据汇总表批号试制日期批量收率试制目的/样品用途样品质量含量有关物质性状10030120100301482g64.8%优化工艺、初步质量研究、97.9%0.80%白色结晶性粉末10030220100304476g63.1%优化工艺、初步质量研究97.7%0.70%白色结晶性粉末10030320100307495g65.9%优化工艺、初步质量研究97.5%0.80%白色结晶性粉末100401201004085.0kg67.1%质量研究、影响因素试验、加速/长期试验97.6%0.80%白色结晶性粉末100402201004115.1kg68.5%质量研究、加速/长期试验97.2%0.80%白色结晶性粉末100403201004145.1kg67.9%质量研究、加速/长期试验98.4%0.70%白色结晶性粉末1010012010100810.3kg68.4%工艺验证、注册申报97.3%0.70%白色结晶性粉末1010022010101110.4kg69.2%工艺验证、注册申报98.2%0.70%白色结晶性粉末1010032010101410.2kg68.1%工艺验证、注册申报98.6%0.80%白色结晶性粉末整理课件三、CTD式〔DrugSubstance，S〕

原料药主要研究信息汇总表2.3.S.3特性鉴定2.3.S.3.1结构和理化性质〔1〕结构确证元素分析结果说明，本品的C、H、O、N、S的含量实测值与计算值相差小于0.3%；IR结果说明，本品含有羧酸、β-内酰胺、仲酰胺、甲基、亚甲基、羟基等结构；UV结果说明，本品在270nm的波长处有最大吸收；NMR结果说明，本品的NMR数据与头孢和稀泥结构一致；MS结果说明，本品的分子量应为556；X-射线衍射结果说明，本品为结晶性化合物；DSC结果说明，本品在135℃熔融分解。详细信息参见申报资料3.2.S.3.1〔PageXX〕。结构确证用样品的精制：将头孢和稀泥5.1g溶于50ml的水中，搅拌〔180rpm〕使溶解，将体系温度降至5℃，缓慢滴加丙酮100ml，1h内滴毕，继续搅拌养晶30min，过滤枯燥得精制品4.0g〔HPLC纯度99.8%〕。〔2〕理化性质详细信息参见申报资料3.2.S.3.1〔PageXX〕。如用对照品，应提供来源及其纯度存在多晶型或是溶剂化物/水合物，应给出研究方法和结果粒度尚有决策树整理课件三、CTD式〔DrugSubstance，S〕

原料药主要研究信息汇总表2.3.S.3.2杂质杂质情况分析见表2-4。表2-4杂质情况分析详细信息参见申报资料3.2.S.3.2〔PageXX〕。杂质名称杂质结构杂质来源a——工艺杂质，源于起始原料b——工艺杂质，源于起始原料V——中间产物乙腈CH3CN残留溶剂丙酮CH3COCH3残留溶剂重金属——无机杂质整理课件三、CTD式〔DrugSubstance，S〕

原料药主要研究信息汇总表2.3.S.4原料药的控制2.3.S.4.1质量标准表2-5头孢和稀泥质量标准详细信息参见申报资料3.2.S.3.2〔PageXX〕检查项目方法放行标准限度货架期标准限度外观观察法白色结晶性粉末白色结晶性粉末比旋度CP方法+38.5~-43.5°+38.5~-43.5°溶液的颜色与澄清度CP方法澄清无色澄清无色，如显浑浊，与1号浊度标准液比不得更浓溶液的pHCP方法4.0~6.04.0~6.0鉴别HPLC与对照品主峰保留时间一致与对照品主峰保留时间一致有关物质HPLC1.0%1.5%水分CP方法0.5%1.0%重金属CP方法20ppm20ppm可见异物CP方法应符合规定应符合规定不溶性微粒CP方法≤3000个/g（>10um);≤300个/g（>25um)≤6000个/g（>10um);≤600个/g（>25um)细菌内毒素CP方法<0.10EU/mg<0.10EU/mg无菌CP方法应符合规定应符合规定含量HPLC按无水物计，含头孢和稀泥应不得少于96.5%按无水物计，含头孢和稀泥应不得少于95.0%放行标准应更高整理课件三、CTD式〔DrugSubstance，S〕

原料药主要研究信息汇总表2.3.S.4.2分析方法〔a〕有关物质检查的色谱条件高效液相色谱法：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以pH4.5的乙酸铵缓冲液〔取醋酸铵7.7g，加水溶解，加冰醋酸6ml与适量的水使成1000ml，摇匀，即得〕-甲醇〔94：6〕为流动相；流速为1.0ml/min；检测波长为270nm。〔b〕残留溶剂检查的色谱条件气相色谱法：采用以30m×0.53mm，1.0μm，OV-17的石英毛细管色谱柱；线速度：20cm/s；尾吹流速：90ml/min；H2：70ml/min；空气：600ml/min；柱温：100℃；进样器温度：150℃；检测器〔FID〕：150℃；进样量：1μl。〔c〕含量测定的色谱条件高效液相色谱法：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以pH4.5的乙酸铵缓冲液〔取醋酸铵7.7g，加水溶解，加冰醋酸6ml与适量的水使成1000ml，摇匀，即得〕-甲醇〔94：6〕为流动相；流速为1.0ml/min；检测波长为270nm。分析方法详细信息参见申报资料3.2.S.4.2〔PageXX〕。如检测聚合物用到分子排阻色谱法，鉴别用到TLC，均应列出在劫难逃，一个不少整理课件三、CTD式〔DrugSubstance，S〕

原料药主要研究信息汇总表2.3.S.4.3分析方法的验证有关物质检查、有机残留检查及含量测定的方法学验证结果分别见表2-6、2-7和2-8。表2-6有关物质检查方法学验证总结

表2-7丙酮残留检查方法学验证总结表2-8含量测定方法学验证总结详细信息参见申报资料3.2.S.4.3〔PageXX〕。项目验证结果专属性专属性试验结果证实，用强光照射、高温、高湿、强酸强碱水解、双氧水氧化的方法进行加速破坏，所采用的检测方法能保证各条件下的降解产物与主成分很好的分离检测限2ng（头孢和稀泥，S/N≥3）项目验证结果精密度RSD=0.5%检测限200ppm回收率平均回收率99.5%，RSD=0.2%项目验证结果线性和范围线性方程A=-708+24654C，相关系数R=0.9995，范围：50～250ug/ml溶液稳定性供试品溶液在室温条件下放置8h，相对稳定耐受性色谱柱型号不同、柱温、流动相组成、流速等有小的变动，测定方法依然有效页面受限部分缺项整理课件三、CTD式〔DrugSubstance，S〕

原料药主要研究信息汇总表2.3.S.4.4批检验报告三批样品〔101001、101002、101003〕的检验报告参见申报资料3.2.S.4.4〔PageXX〕。2.3.S.4.5质量标准制定依据质量标准制定依据以及质量比照研究结果参见申报资料3.2.S.4.5〔PageXX〕。2.3.S.5对照品申报资料中所用对照品为自制对照品，标定方法如下：〔a〕TLC验证用二氯甲烷/丙酮〔9:1〕、石油醚/丙酮〔5:2〕和正己烷/乙酸乙酯〔1：1〕三个展开系统，在GF254板上点样展开，结果显示除主斑点外无其他可见斑点。〔b〕HPLC检测采用三种流动相——甲醇/水〔60:40〕、乙腈/0.1％磷酸水溶液〔0→30min，20%→100%乙腈〕和甲醇/0.1％磷酸水溶液〔0→30min，40%→100%甲醇〕，检测器为DAD，纯度检查结果说明，样品含量按面积归一法均大于99.0%。详细信息参见申报资料3.2.S.5〔PageXX〕。药典对照？整理课件三、CTD式〔DrugSubstance，S〕

原料药主要研究信息汇总表2.3.S.6包装材料和容器表2-9包装材料和容器信息详细信息参见申报资料3.2.S.6〔PageXX〕。包材类型应写明结构材料、规格等，如复合膜袋包装组成为：聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋项目包装容器包材类型药用铝瓶，10L包材生产商东东市新材料有限公司包材注册证号国药包字2010XXXX包材注册证有效期有效期至2015年X月X日包材质量标准编号YBBXXXX2010整理课件三、CTD式〔DrugSubstance，S〕

原料药主要研究信息汇总表2.3.S.7稳定性2.3.S.7.1稳定性总结

表2-10样品情况

表2-11试验条件批号生产日期生产地点批量包装试验类型10040120100408东东市东东镇经济开发区5kg去包装影响因素试验10040120100408东东市东东镇经济开发区5kg小型铝瓶加速、长期试验10040220100411东东市东东镇经济开发区5kg小型铝瓶加速、长期试验10040320100414东东市东东镇经济开发区5kg小型铝瓶加速、长期试验试验条件计划取样点已完成的取样点高温试验：60℃0天、5天、10天0天、5天、10天高湿试验：25℃，RH90%±5%0天、5天、10天0天、5天、10天强光照射试验：4500lx±500lx0天、5天、10天0天、5天、10天加速试验：40±2℃、RH75±5%0月、1月、2月、3月、6月0月、1月、2月、3月、6月长期试验：25±2℃、RH60±10%0月、3月、6月、9月、12月、18月、24月、36月0月、3月、6月、9月、12月稳定压倒一切整理课件三、CTD式〔DrugSubstance，S〕

原料药主要研究信息汇总表2.3.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案详细信息参见申报资料3.2.S.7.2〔PageXX〕。拟定贮存条件：密封，在凉暗枯燥处保存。暂定有效期：12个月。2.3.S.7.3稳定性数据表2-12稳定性研究结果稳定性研究详细信息参见3.2.S.7.3〔PageXX〕考察项目方法及限度（要求）试验结果性状目视，应为白色结晶性粉末1、影响因素试验考察10天，结果符合规定2、加速试验考察期间，各时间点均符合规定3、长期试验0~12月考察期间，各时间点均符合规定有关物质HPLC法，总杂质不得过1.5%1、影响因素试验考察10天，在高温、高湿、强光条件下呈增加趋势，高湿条件下水分稍有增加，但各时间点仍符合规定2、加速试验考察期间，各时间点均符合规定，总体呈现增加趋势3、长期试验0~12月考察期间，总杂质最大为1.0%，未显示出明显的变化趋势含量HPLC法，应不少于95.0%1、影响因素试验考察10天，在高温、高湿、强光条件下呈下降趋势，但各时间点仍符合规定2、加速试验考察期间，各时间点均符合规定，总体呈下降趋势3、长期试验0~12月考察期间，各时间点均符合规定整理课件四、CTD式〔DrugSubstance，S〕

原料药药学申报资料目录整理课件四、CTD式〔DrugSubstance，S〕

原料药药学申报资料3.2.S.1根本信息3.2.S.1.1药品名称中文通用名：头孢和稀泥英文通用名：Cefohocini化学名：(6R,7R)-7-[(R)-α羟基对甲苯乙酰胺]-8-氧代-3-[[[1-磺酸甲基-1H-四唑-5-基]硫代]甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸CAS号：无3.2.S.1.2结构结构式分子式：C19H20N6O8S3分子量：556.13如有其他名称包括国外药典收载的名称，应给出如有立体结构和多晶型现象，应特别说明整理课件四、CTD式〔DrugSubstance，S〕

原料药药学申报资料3.2.S.1.3理化性质本品为白色结晶性粉末，无臭，味苦。本品在水中极易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷中几乎不溶。熔点为134~139℃〔分解〕比旋度为+38.5~-43.5°(10%水溶液)源自药典or默克索引？分配系数解离系数生产制剂的物理形态多晶型？溶剂化物？水合物？粒度沸点？溶液pH整理课件四、CTD式〔DrugSubstance，S〕

原料药药学申报资料3.2.S.2生产信息3.2.S.2.1生产商生产商名称：shyflysky药业地址：东东市东东镇经济开发区：0x0-12345166：0x0-12345188生产地址：东东市东东镇经济开发区〔生产地址〕：0x0-12345166〔生产地址〕：0x0-12345188shyflysky整理课件四、CTD式〔DrugSubstance，S〕

原料药药学申报资料3.2.S.2.2生产工艺和过程控制〔1〕工艺流程图化学反响式：

387号文件中提到，对于合成原料，反应式中应注明分子量整理课件四、CTD式〔DrugSubstance，S〕

原料药药学申报资料〔2〕工艺描述以注册批〔101001、101002、101003〕为代表，按工艺流程对工艺进行描述〔注意：列明投料量，各步反响收率范围，强化中间体控制，明确关键工艺参数〕。〔a〕III的制备鉴于该项下内容涉密，此处省略800字。〔b〕V的制备鉴于该项下内容涉密，此处省略800字。〔c〕头孢和稀泥粗品制备鉴于该项下内容涉密，此处省略800字。〔d〕头孢和稀泥的精制鉴于该项下内容涉密，此处省略800字。工艺描述不是糊涂的爱整理课件四、CTD式〔DrugSubstance，S〕

原料药药学申报资料〔3〕生产设备生产设备信息见表3-1。表3-1主要/特殊生产设备信息〔4〕大生产的拟定批量范围工艺验证批规模为10kg，拟定大生产的批量范围10~50kg。设备名称设备型号生产厂家主要参数反应釜KF1000东东市东东镇工业搪瓷厂公称容积1000L，换热面积6m2结晶罐KF1000东东市东东镇工业搪瓷厂公称容积1000L，换热面积6m2不锈钢板框过滤机YGZH-1东东市东东镇过滤设备厂10层，过滤面积1m2，流量150L/h整理课件四、CTD式〔DrugSubstance，S〕

原料药药学申报资料3.2.S.2.3物料控制物料控制信息见表3-2。

表3-2物料控制信息表品名质量标准生产商使用步骤I企业标准东东市宇宙化工厂第一步反应II企业标准东东市宇宙化工厂第一步反应IV企业标准东东市宇宙化工厂第二步反应A企业标准东东市宇宙化工厂第一步反应碳酸氢钠工业用标准西西市化学试剂厂第二步反应盐酸工业用标准西西市化学试剂厂第三步反应乙腈工业用标准西西市化学试剂厂第一步反应丙酮工业用标准西西市化学试剂厂精制过程若是内控标准，则需提供项目、检测方法和限度关键起始原料起始原料固定来源制法？整理课件四、CTD式〔DrugSubstance，S〕

原料药药学申报资料3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制关键步骤及工艺参数控制范围见表3-3，界定关键步和确定参数范围的研究略。表3-3关键步骤信息表中间体V无需别离，直接进入下一步反响，中间体III的质量控制标准如下：性状：黄色或类黄色粉末鉴别：TLC〔方法略〕含量测定：HPLC法，不得少于80%〔方法学验证资料略，图谱见附件3-1〕。关键步骤工艺参数控制范围取代反应温度-4~+4℃，搅拌30~50rpm，反应时间4~5h酰化反应温度15~25℃，搅拌30~50rpm，反应时间7~9h精制过程温度20~30℃，搅拌30~50rpm，加料速率50ml/min在387号的附件中并没有3.2.S.2.4.1和3.2.S.2.4.2项而培训讲义中却提到了该两项不得擅自变更整理课件四、CTD式〔DrugSubstance，S〕

原料药药学申报资料3.2.S.2.5工艺验证和评价头孢和稀泥的工艺验证方案及验证报告见附件3-2〔PageXX)和附件3-3〔PageXX)。验证结果说明，确定的工艺能持续稳定地生产出符合质量标准的产品。

尽管非无菌原料还有另外一种选择注意细节决定成败验证方案、验证报告、批生产记录应有编号、有版本号关键参数控制，分析评估背离及异常现象整理课件四、CTD式〔DrugSubstance，S〕

原料药药学申报资料3.2.S.2.6生产工艺的开发〔a〕工艺选择的依据专利CN202166666.6〔见附件3-4,PageXX〕给出了一种合成方法即以化合物I和II为起始原料，经取代、酰化等三步反响可实现头孢和稀泥的合成。除该专利文献外，未见有其他合成路线的报道。我公司正是该专利的申请人，所选择的工艺路线也正是专利中公开的路线。〔b〕关键步骤确实定与工艺参数的控制本品的合成路线较短，只有三步化学反响，前两步反响直接关系到目标产物结构的形成，另通过红外、液质联用等测试手段对这两步反响在不同条件下的产物及副产物进行了研究〔研究资料略〕，研究结果说明，这两步反响对头孢和稀泥的合成有重大影响，反响温度、反响时间和搅拌速度是各反响步骤中重要的影响因素。重结晶过程的控制影响到产品的纯度，也是关键步骤之一。加料速率、结晶温度和转速对产品的纯度有一定的影响〔研究资料略〕。各关键参数的控制范围见3.2.S.2.4。〔c〕生产工艺的主要变化在临床阶段，已通过小试研究确定了最正确的工艺参数〔研究资料略〕，申报生产前，我们又在实验室里制备了三批小样，随后在中试车间生产了三批中试样品，临近申报前，在原料药车间进行了工艺验证研究。放大过程中，反响釜从20L〔小试〕过渡到500L〔中试批〕和1000L〔工艺验证批〕，批产量也从500g上升至5kg、10kg。放大过程中，工艺路线不变，工艺参数除搅拌速度外，没有大的变化〔工艺参数的变化情况详见……….〔此处略〕〕。中试商业化小试整理课件四、CTD式〔DrugSubstance，S〕

原料药药学申报资料工艺研究数据汇总表见表3-4。表3-4工艺研究数据汇总表批号试制日期试制地点试制目的/样品用途批量收率工艺样品质量含量有关物质性状10030120100301公司实验室优化工艺、初步质量研究、影响因素试验482g64.8%同3.2.S.2.2项下97.9%0.80%白色结晶性粉末10030220100304公司实验室优化工艺、初步质量研究476g63.1%同3.2.S.2.2项下97.7%0.70%白色结晶性粉末10030320100307公司实验室优化工艺、初步质量研究495g65.9%同3.2.S.2.2项下97.5%0.80%白色结晶性粉末10040120100408中试车间质量研究、加速/长期试验5.0kg67.1%同3.2.S.2.2项下97.6%0.80%白色结晶性粉末10040220100411中试车间质量研究、加速/长期试验5.1kg68.5%同3.2.S.2.2项下97.2%0.80%白色结晶性粉末10040320100414中试车间质量研究、加速/长期试验5.1kg67.9%同3.2.S.2.2项下98.4%0.70%白色结晶性粉末10100120101008原料车间工艺验证、注册申报10.3kg68.4%同3.2.S.2.2项下97.3%0.70%白色结晶性粉末10100220101011原料车间工艺验证、注册申报10.4kg69.2%同3.2.S.2.2项下98.2%0.70%白色结晶性粉末10100320101014原料车间工艺验证、注册申报10.2kg68.1%同3.2.S.2.2项下98.6%0.80%白色结晶性粉末工艺改说出来整理课件四、CTD式〔DrugSubstance，S〕

原料药药学申报资料3.2.S.3特性鉴定3.2.S.3.1结构和理化性质〔1〕结构确证精制方法：将头孢和稀泥5.1g溶于50ml的水中，搅拌〔180rpm〕使溶解，将体系温度降至5℃，缓慢滴加丙酮100ml，1h内滴毕，继续搅拌养晶30min，过滤枯燥得精制品4.0g〔批号100304，HPLC纯度99.8%，色谱图见附图3-1〕。根据化学药物原料药结构确证研究的技术指导原那么，对头孢和稀泥的精制品〔批号100304〕进行了结构确证研究，采用的分析测试方法有紫外可见吸收光谱〔简称：紫外光谱〕〔UV〕、红外吸收光谱〔IR〕、元素分析〔EA〕、核磁共振谱〔NMR〕、质谱〔MS〕、比旋度〔［α］D〕、X-射线单晶衍射〔XRSD〕或/差示扫描量热法〔DSC〕、热重〔TG〕等。详细的结构确证研究资料〔略去1000字〕。如含有立体结构、结晶水或存在多晶型现象化学药物原料药结构确证研究技术指导原则整理课件四、CTD式〔DrugSubstance，S〕

原料药药学申报资料〔2〕理化性质〔a〕性状目测三批样品〔100401、100402和100403〕，结合结构确证结果，可知本品为白色结晶性粉末。〔b〕熔点依照中国药典2021版附录VIC，对三批样品〔100401、100402和100403〕进行测定，测定结果为………〔略〕〔c〕比旋度….〔略〕〔d〕溶解性…〔略〕应充分研究原料药的理化性质，比方吸湿性、溶液pH、解离常数，用于制剂时的形态〔多晶型、溶剂化、水合物〕、粒度整理课件四、CTD式〔DrugSubstance，S〕

原料药药学申报资料3.2.S.3.2杂质杂质情况分析见表3-5。表3-5杂质情况分析有机杂质a、b和V的结构确证资料见附件3-4〔PageXX〕。杂质名称杂质结构杂质来源杂质控制限度是否定入质量标准a——工艺杂质，源于起始原料——悬而未决b——工艺杂质，源于起始原料——悬而未决V——中间产物——悬而未决乙腈CH3CN残留溶剂410ppm未检出，不定丙酮CH3COCH3残留溶剂5000ppm定入重金属——无机杂质20ppm定入杂质谱分析想说爱你不容易化学药物杂质研究技术指导原则整理课件四、CTD式〔DrugSubstance，S〕

原料药药学申报资料3.2.S.4原料药的质量标准3.2.S.4.1质量标准

表3-6头孢和稀泥质量标准检查项目方法放行标准限度货架期标准限度外观观察法（3.2.S.4.2项下a）白色结晶性粉末白色结晶性粉末比旋度CP方法（3.2.S.4.2项下b）+38.5~-43.5°+38.5~-43.5°溶液的颜色与澄清度CP方法（3.2.S.4.2项下d）澄清无色澄清无色，如显浑浊，与1号浊度标准液比不得更浓溶液的pHCP方法（3.2.S.4.2项下g）4.0~6.04.0~6.0鉴别HPLC（3.2.S.4.2项下c）与对照品主峰保留时间一致与对照品主峰保留时间一致有关物质HPLC（3.2.S.4.2项下e）1.0%1.5%水分CP方法（3.2.S.4.2项下f）0.5%1.0%重金属CP方法（3.2.S.4.2项下h）20ppm20ppm可见异物CP方法（3.2.S.4.2项下i）应符合规定应符合规定不溶性微粒CP方法（3.2.S.4.2项下j）≤3000个/g（>10um);≤300个/g（>25um)≤6000个/g（>10um);≤600个/g（>25um)细菌内毒素CP方法（3.2.S.4.2项下k）<0.10EU/mg<0.10EU/mg无菌CP方法（3.2.S.4.2项下l）应符合规定应符合规定含量HPLC（3.2.S.4.2项下m）按无水物计，含头孢和稀泥应不得少于96.5%按无水物计，含头孢和稀泥应不得少于95.0%化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则尚需电子提交ChP标准整理课件四、CTD式〔DrugSubstance，S〕

原料药药学申报资料3.2.S.4.2分析方法〔a〕用目测观察的方法，检查本品的外观性状；〔b〕依照中国药典2021年版二部附录VIE，进行本品的比旋度；〔c〕在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保存时间应与对照品溶液主峰的保存时间一致；〔d〕依照中国药典2021年版二部附录IXB和IXA，分别对本品的溶液进行澄清度和颜色的检查；〔e〕依照高效液相色谱法〔中国药典2021年版二部附录VD〕测定本品中的有关物质，方法的探索研究、最终的色谱条件与系统适用性及测定法略；〔f〕依照中国药典2021年版二部附录VIIIM第一法，测定本品中的水分；〔g〕依照中国药典2021年版二部附录VIH，测定本品的pH；〔h〕依照中国药典2021年版二部附录VIIIH第二法，测定本品中的重金属；〔i〕依照中国药典2021年版二部附录IXH，测定本品中的可见异物；〔j〕依照中国药典2021年版二部附录IXC，测定本品中的不溶性微粒；〔k〕依照中国药典2021年版二部附录XIE，进行内毒素检查；〔l〕依照中国药典2021年版二部附录XIH，进行无菌检查；〔m〕依照依照高效液相色谱法〔中国药典2021年版二部附录VD〕测定本品的含量，方法的探索研究、最终的色谱条件与系统适用性及测定法略。研究要讲方法整理课件四、CTD式〔DrugSubstance，S〕

原料药药学申报资料3.2.S.4.3分析方法的验证有关物质检查、有机残留检查及含量测定的方法学验证结果分别见表3-7、3-8和3-9。表3-7有关物质检查方法学验证总结表3-8丙酮残留检查方法学验证总结〔乙腈略〕表3-9含量测定方法学验证总结相应的方法学研究图谱见附件3-5〔PageXX〕。项目验证结果专属性专属性试验结果证实，用强光照射、高温、高湿、强酸强碱水解、双氧水氧化的方法进行加速破坏，所采用的检测方法能保证各条件下的降解产物与主成分很好的分离检测限2ng（头孢和稀泥，S/N≥3）项目验证结果精密度RSD=0.5%检测限200ppm回收率平均回收率99.5%，RSD=0.2%项目验证结果线性和范围线性方程A=-708+24654C，相关系数R=0.9995，范围：50～250ug/mL溶液稳定性供试品溶液在室温条件下放置8h，相对稳定耐受性色谱柱型号不同、柱温、流动相组成、流速等有小的变动，测定方法依然有效表中项目有缺化学药物质量控制分析方法学验证技术指导原则化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则化学药物杂质研究技术指导原则化学药物残留溶剂研究技术指导原则整理课件四、CTD式〔DrugSubstance，S〕

原料药药学申报资料3.2.S.4.4批检验报告三批样品〔批号101001、101002和101003〕的检验报告书见附件3-6〔PageXX〕3.2.S.4.5质量标准制定依据标准中的检验工程主要依据药典2021年版二部附录、参考药典同类品种并结合本品的性质而定。【性状】性状实测本品三批〔批号100401、100402和100403〕，结果均为白色结晶性粉末，无臭，味苦。结合生产实际情况，将本品外观性状拟定为：本品为白色结晶性粉末，无臭，味苦。溶解性依照中国药典2021年版二部凡例，结合本品三批〔批号100401、100402和100403〕的实测数据确定本品的溶解性为：在水中极易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷中几乎不溶。比旋度取本品，精密称定，加水溶解并制成每1ml中约含本品100mg的溶液，照旋光度测定法(中国药典2021版二部附录ⅣE)测定，计算本品三批〔批号100401、100402和100403〕的比旋度分别为+40.5°、+41.2°和+39.6°。根据实测结果，确定本品比旋度为+38.5~-43.5°。【鉴别】本品的含量采用液相方法测定，故可通过色谱图中的主峰保存时间来鉴别本品。【检查】溶液的澄清度和颜色取本品，精密称定，加水溶解并制成每1ml中约含本品100mg的溶液，依法检查〔中国药典2021年版二部附录IXB和IXA〕，三批样品〔批号100401、100402和100403〕的结果及制定的标准略。有关物质由于高效液相色谱法具有灵敏度高、简便迅速等优点，本品的有关物质检查采用HPLC。3.2.S.4.2项下给出了方法建立的过程，3.2.S.4.3项下对方法进行了验证，按照确立的方法检查本品三批〔批号100401、100402和100403〕的有关物质分别为0.08%、0.08%和0.07%，根据实测结果及稳定性研究结果，确定货架期限度为1.5%，放行标准为1.0%。ppt中，仅控制了总杂质代表性/注册批整理课件四、CTD式〔DrugSubstance，S〕

原料药药学申报资料水分依照中国药典2021年版二部附录VIIIM第一法测定，三批〔批号100401、100402和100403〕样品的实测结果及标准限度略。酸度依照中国药典2021年版二部附录VIH测定，三批〔批号100401、100402和100403〕样品的实测结果及标准范围略。重金属依照中国药典2021年版二部附录VIIIH第二法测定，三批〔批号100401、100402和100403〕样品的实测结果及标准限度略。可见异物依照中国药典2021年版二部附录IXH测定，三批〔批号100401、100402和100403〕样品的实测结果及标准限度略。不溶性微粒依照中国药典2021年版二部附录IXC测定，三批〔批号100401、100402和100403〕样品的实测结果及标准限度略。内毒素依照中国药典2021年版二部附录XIE测定，三批〔批号100401、100402和100403〕样品的实测结果及标准限度略。无菌依照中国药典2021年版二部附录XIH检查，三批〔批号100401、100402和100403〕样品的实测结果、方法学验证结果略。【含量测定】由于高效液相色谱法具有灵敏度高、简便迅速等优点，应选用HPLC测定本品的含量。3.2.S.4.2项下给出了方法建立的过程，3.2.S.4.2项下对方法进行了验证，按照确立的方法检查本品三批〔批号100401、100402和100403〕的含量分别为97.6%、97.2%和98.4%，根据实测结果及稳定性研究结果，确定货架期标准为按无水物计，含头孢和稀泥应不得少于95.0%，放行标准为按无水物计，含头孢和稀泥应不得少于97.0%。标准非儿戏研究当彻底综合考虑整理课件四、CTD式〔DrugSubstance，S〕

原料药药学申报资料3.2.S.5对照品研究用对照品为自制对照品，标定方法如下：〔a〕TLC验证用二氯甲烷/丙酮〔9:1〕、石油醚/丙酮〔5:2〕和正己烷/乙酸乙酯〔1：1〕三个展开系统，在GF254板上点样展开，结果显示除主斑点外无其他可见斑点。TLC照片见附件3-7〔PageXX〕。〔b〕HPLC检测采用三种流动相——甲醇/水〔60:40〕、乙腈/0.1％磷酸水溶液〔0→30min，20%→100%乙腈〕和甲醇/0.1％磷酸水溶液〔0→30min，40%→100%甲醇〕，检测器为DAD，纯度检查结果说明，样品含量按面积归一法均大于99.0%。详细研究信息略，相应的色谱图见附件3-8〔PageXX〕。

你说你用了药典对照整理课件四、CTD式〔DrugSubstance，S〕

原料药药学申报资料3.2.S.6包装材料和容器〔1〕包材类型、来源及相关证明文件见表3-10。表3-10包材信息包材的检验报告书见附件3-9〔PageXX〕。包材类型需注明结构材料规格如复合膜袋：聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋〔2〕包材选择的依据影响因素试验结果说明，强光、高温、高湿等对产品质量有一定的负面影响，另外本品是无菌原料药，应选择药用铝瓶包装。〔3〕针对包材进行的支持性研究在为期6个月的加速试验和12个月的长期试验研究〔仍在进行中〕中，所选包装是小型的药用铝瓶，结果显示，试验过程中，产品水分没有增加，菌检结果符合规定，说明所选的包装合理，能够满足贮藏及使用要求。项目包装容器包材类型药用铝瓶，10L包材生产商东东市新材料有限公司包材注册证号国药包字2010XXXX包材注册证有效期有效期至2015年X月X日包材质量标准编号YBBXXXX2010供给商/生产商真金不害怕火炼整理课件三、CTD式〔DrugSubstance，S〕

原料药主要研究信息汇总表3.2.S.7稳定性3.2.S.7.1稳定性总结〔1〕试验样品表3-11试验样品批号100401100402100403规格原料药原料药原料药生产日期201004082010041120100414生产地点中试车间中试车间中试车间批量5kg5kg5kg内包装铝瓶，影响因素试验时去外包装，加速、长期试验采用小型铝瓶包装铝瓶，加速、长期试验采用小型铝瓶包装铝瓶，加速、长期试验采用小型铝瓶包装影响因素试验样品据说也要一定规模那确定最终包装前是否应专做一批<中试>样品？中试规模以上样品整理课件四、CTD式〔DrugSubstance，S〕

原料药药学申报资料〔2〕研究内容表3-12常规稳定性考察结果

项目放置条件考察时间考察项目分析方法及其验证影响因素试验高温60℃10天性状、水分、有关物质、含量分析方法及方法学验证资料见3.2.S.4.3项和3.2.S.4.5项下高湿25℃，RH90%±5%10天光照4500lx±500lx10天结论影响因素试验结果表明，高温高湿及强光照射对产品质量有一定的影响，本品应密封、在凉暗干燥处保存，包装为药用铝瓶。加速试验40±2℃、RH75±5%6个月性状、水分、有关物质、无菌、含量分析方法及方法学验证资料见3.2.S.4.3项和3.2.S.4.5项下长期试验25±2℃、RH60±10%36个月30±2℃、RH65±5%未做？结论1、加速试验考察期间，各时间点考察项目均符合规定，有关物质总体呈现增加趋势，含量呈下降趋势2、长期试验0~12月考察期间，总杂质最大为1.0%，未显示出明显的变化趋势，含量略有下降，其他考察项目均符合规定3、有效期暂定12个月，待长期试验结束后，确定最终有效期必要时增加中间条件试验或其他试验整理课件四、CTD式〔DrugSubstance，S〕

原料药药学申报资料表〔3〕研究结论表3-13研究结论3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案〔a〕上市后稳定性承诺我公司承诺对上市后生产的前三批头孢和稀泥产品进行长期留样考察，并对每年生产的至少一批头孢和稀泥产品进行长期留样考察，如有异常情况我公司将在3个工作日内通知药品监管部门。〔b〕上市后稳定性方案样品在25℃±2℃、RH60％±10％条件进行试验，取样时间点在第一年一般为每3个月末一次，第二年每6个月末一次，以后每年末一次。考察工程为性状、水分、有关物质、无菌、含量等。内包材药用铝瓶贮藏条件密封，在凉暗干燥处保存有效期暂定12个月承诺是一种责任一种态度整理课件四、CTD式〔DrugSubstance，S〕

原料药药学申报资料3.2.S.7.3稳定性数据汇总〔1〕影响因素试验表3-14影响因素试验数据批号：100401批量：5kg规格：原料药考察项目限度要求光照试验4500LX（天）高温试验60℃（天）高湿试验60℃（天）051005100510性状白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末水分1.0%0.36%--0.36%0.36%总杂质1.5%0.80%----0.80%0.80%含量95.0%97.6%97.6%97.6%包材确定整理课件四、CTD式〔DrugSubstance，S〕

原料药药学申报资料〔2〕加速试验表3-15加速试验数据批号：100401批量：5kg规格：原料药注：无菌仅在0月、3月、6月考察考察项目限度要求时间（月）01236性状白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末水分1.0%0.36%--总杂质1.5%0.80%----1.0%无菌符合规定符合规定----符合规定符合规定含量95.0%97.6%超常规条件加速试验整理课件四、CTD式〔DrugSubstance，S〕

原料药药学申报资料表表3-16加速试验数据批号：100402

批量：5kg规格：原料药

表3-17加速试验数据批号：100403

批量：5kg规格：原料药考察项目限度要求时间（月）01236性状白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末水分1.0%0.39%--总杂质1.5%0.80%----1.0%无菌符合规定符合规定----符合规定符合规定含量95.0%97.2%考察项目限度要求时间（月）01236性状白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末水分1.0%0.45%--总杂质1.5%0.70%----1.0%无菌符合规定符合规定----符合规定符合规定含量95.0%98.2%整理课件四、CTD式〔DrugSubstance，S〕

原料药药学申报资料〔3〕长期试验表3-18长期试验数据批号：100401批量：5kg规格：原料药注：无菌考察第一年每6个月考察一次，长期试验仍在进行中考察项目限度要求时间（月）036912182436性状白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末？？？水分1.0%0.36%--？？？总杂质1.5%0.80%----1.0%？？？无菌符合规定符合规定符合规定符合规定？？？含量95.0%97.6%？？？定效期看长期三批有显著差异整理课件四、CTD式〔DrugSubstance，S〕

原料药药学申报资料表3-19长期试验数据批号：100402

批量：5kg规格：原料药注：无菌考察第一年每6个月考察一次，长期试验仍在进行中考察项目限度要求时间（月）036912182436性状白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末？？？水分1.0%0.39%--？？？总杂质1.5%0.80%----1.0%？？？无菌符合规定符合规定符合规定符合规定？？？含量95.0%97.2%？？？时代在变整理课件四、CTD式〔DrugSubstance，S〕

原料药药学申报资料表3-20长期试验数据批号：100403批量：5kg规格：原料药注：无菌考察第一年每6个月考察一次，长期试验仍在进行中稳定性研究的相关图谱见附件3-10〔PageXX〕考察项目限度要求时间（月）036912182436性状白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末？？？水分1.0%0.45%--？？？总杂质1.5%0.70%----1.0%？？？无菌符合规定符合规定符合规定符合规定？？？含量95.0%98.2%？？？色谱图新要求整理课件五、CTD式〔DrugProduct，P〕

制剂主要研究信息汇总表2.3.P.1剂型及产品组成〔1〕剂型及组成本品为注射用无菌粉末，产品组成见表2-1。表2-1产品组成〔2〕无专用溶剂〔3〕包装材料及容器管制抗生素玻璃瓶、溴化丁基胶塞和铝塑组合盖单剂量成分用量过量加入作用执行标准头孢和稀泥0.1g无活性成分注册标准辅料————————工艺中使用到并最终去除的溶剂————————如有专用溶剂整理课件五、CTD式〔DrugProduct，P〕

制剂主要研究信息汇总表2.3.P.2产品开发超级细菌中含有一种酶，它能存在于大肠杆菌等不同细菌DNA结构的一个线粒体上，并让这些细菌变得威力巨大，对几乎所有的抗生素都具备抵御能力。超级细菌能在人身上造成浓疮和毒疱，甚至逐渐让人的肌肉坏死。更可怕的是，普通抗生素对它不起作用，病人会因为感染而引起可怕的炎症，高烧、昏迷甚至导致死亡。面对这种病菌，人们几乎无药可用。超级细菌的出现为抗生素的研发提出了新的课题，新药的开发不仅要求对细菌、病毒的抑杀率高，更需要关注其整体效果与长期效果。面对来势汹汹的超级抗生素，我公司研发人员迅速行动，在前期抗生素开发的根底上，历时2年，成功开发出新一代头孢菌素——头孢和稀泥，临床前研究及临床试验结果说明，头孢和稀泥不仅可直接作用于超级细菌的细胞壁，迅速导致细菌死亡，而且不产生任何耐药性，堪称超级细菌的克星。同时，该工程也是十几五科技重大专项工程。由于超级细菌感染者多身患重症，因此注射剂是开发剂型的首要选择，结合内酰胺类药物的性质，我们确定最终的剂型为粉针剂〔溶媒结晶〕。根据临床前及临床研究资料，确定本品的规格为0.1g。整理课件五、CTD式〔DrugProduct，P〕

制剂主要研究信息汇总表2.3.P.2.1处方组成2.3.P.2.1.1原料药本品中没有辅料，无需进行原辅料相容性试验。本品为手性化合物，〔此处略去100字〕。2.3.P.2.1.2辅料无相关研究内容。辅料相容性试验？晶型、粒度、溶解性、手性影响制剂性能？辅料如何选择？辅料量如何确定？整理课件五、CTD式〔DrugProduct，P〕

制剂主要研究信息汇总表2.3.P.2.2制剂研究2.3.P.2.2.1处方开发过程处方的研究开发过程和确定依据参见申报资料3.2.P.2.2.1〔Pagexx〕。由于本品的处方工艺比较简单，系原料药经无菌分装而成，因此工艺放大过程中，处方组成没有变化。2.3.P.2.2.2制剂相关特性溶液pH对其稳定性有一定影响〔此处略去100字〕。如放大过程中处方有变，列表阐明变化原因及支持依据如果出现过量投料，说明必要性及合理性制剂的某些理化性质如溶出度、复溶、再分散等需作分析整理课件五、CTD式〔DrugProduct，P〕

制剂主要研究信息汇总表2.3.P.2.3生产工艺的开发生产工艺的选择和优化过程参见申报资料3.2.P.2.3〔PageXX〕。表2-2生产工艺变化汇总注：本品工艺相对简单，但对于大多数品种，表中的内容就不那么空洞了表2-3批分析汇总〔页面有限，局部批次未列表中〕小试工艺中试工艺大生产工艺主要变化支持依据分装无菌分装无菌分装有菌工艺过渡到无菌生产工艺分装设备及参数的变化（略）本品是注射剂，当然是无菌工艺批号生产日期生产地点批量（支）收率样品用途样品质量含量有关物质性状09080120090801注射剂车间3201998.5%临床研究97.9%0.80%白色结晶性粉末10050120100508中试车间2008798.4%质量研究97.6%0.80%白色结晶性粉末10110120101111注射剂车间5043697.8%工艺验证98.2%0.70%白色结晶性粉末“批”判大会整理课件五、CTD式〔DrugProduct，P〕

制剂主要研究信息汇总表2.3.P.2.4包器装材料/容器〔1〕包材的相关信息见表2-4。表2-4包材信息详细信息参见申报资料3.2.P.2.4〔Pagexx〕。2.3.P.2.5相容性无相关研究内容。项目包装容器配件包材类型管制抗生素玻璃瓶，5ml；注射用无菌粉末用溴化丁基橡胶塞，溴化丁基橡胶抗生素瓶用铝塑组合盖包材生产商东东市新材料有限公司东东市新材料有限公司包材注册证号国药包字2010XXXX；国药包字2010XXXX国药包字2010XXXX包材注册证有效期有效期至2015年X月X日；有效期至2015年X月X日有效期至2015年X月X日包材质量标准编号YBBXXXX2010；YBBXXXX2010YBBXXXX2010附带专用溶剂/给药装置整理课件五、CTD式〔DrugProduct，P〕

制剂主要研究信息汇总表2.3.P.3生产2.3.P.3.1生产商生产商名称：shyflysky药业地址：东东市东东镇经济开发区：0x0-12345166：0x0-12345188生产地址：东东市东东镇经济开发区〔生产地址〕：0x0-12345166〔生产地址〕：0x0-12345188shyflysky整理课件五、CTD式〔DrugProduct，P〕

制剂主要研究信息汇总表2.3.P.3.2批处方表2-5批处方

2.3.P.3.3生产工艺和工艺控制(1)工艺流程图：参见申报资料3.2.P.3.3〔PageXX〕。(2)工艺描述：管制抗生素玻璃瓶、丁基胶塞及铝盖经清洗灭菌后待用，注射用和稀泥无菌粉按粉针分装SOP进行分装，分装同时加塞、轧盖。分装、加塞操作在B级背景下的A级环境中操作，轧盖在C级背景下的A级送风环境中进行。工艺参数及范围略。详细内容参见申报资料3.2.P.3.3〔Pagexx〕(3)主要的生产设备：参见申报资料3.2.P.3.3〔Pagexx〕(4)大生产的拟定规模：5万~50万瓶/批成分用量过量加入作用执行标准头孢和稀泥100g无活性成分注册标准辅料————————工艺中使用到并最终去除的溶剂————————上规模整理课件五、CTD式〔DrugProduct，P〕

制剂主要研究信息汇总表2.3.P.3.4关键步骤和中间体的控制表2-6关键步骤关键步骤确定与工艺参数控制范围