肿瘤生物标记及运用

肿瘤生物标记及运用主要内容什么是肿瘤生物标志物？肿瘤生物标志物的分类？有何临床意义？如何发现新的肿瘤生物标记？生物标记物跟发展中医药的关系？什么是肿瘤生物标记？是反映肿瘤存在的生物化学类物质。它们或不存在于正常成人组织而仅见于胚胎组织，或在肿瘤组织中的含量大大超过在正常组织里的含量。它们的存在或量变可以提示肿瘤的性质，借以了解肿瘤的组织发生、细胞分化、细胞功能，以帮助肿瘤的诊断、分类、预后判断以及治疗指导。

肿瘤标志物的分类①癌胚蛋白：如甲胎蛋白、癌胚抗原；②肿瘤相关抗原：如CA19-9、CA125；③酶：如乳酸脱氢酶、神经元特异性烯醇化酶、前列腺酸性磷酸酶；④特殊血浆蛋白：如β2-微球蛋白、本周蛋白；⑤激素：如降钙素、绒毛膜粗性腺激素、促肾上腺皮质激素；此外，原癌基因、抑癌基因及其产物也被越来越广泛地用作肿瘤标志物分泌型肿瘤分子标记

非分泌型肿瘤分子标记分泌型肿瘤分子标记CEA

CA125CA199CA153CA724AFPHCGPSANSESCC降钙素

β微球蛋白癌胚抗原(CEA)最初认为CEA是结、直肠癌的特异性标志物，其后发现在内胚层细胞分化而来的其它恶性肿瘤也可呈阳性。进一步研究发现，在一些良性肿瘤和一些非肿瘤性疾病，血液中CEA浓度也会增高。因此，CEA是一种广谱肿瘤标志物。

(1)血清CEA升高主要见于结肠癌、直肠癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、其它恶性肿瘤也有不同程度的阳性率。

(2)CEA连续随访检测，可用于恶性肿瘤手术后的疗效观察及预后判断，也可用于对化疗患者的疗效观察。(3)肠道憩室、直肠息肉、结肠炎、肝硬化、肝炎和肺部疾病CEA也有不同程度的升高，但阳性率较低。

(4)肾功能异常时也可轻度上升。

甲胎蛋白(AFP)AFP由卵黄囊及胚胎肝脏产生，在妊娠5个月时达高峰，出生时下降。胎儿出生后1年，血清AFP应降至正常成人水平。AFP是原发性肝癌的最灵敏、最特异的肿瘤标志，血清AFP测定结果大于500μg/L以上，或含量有不断增高者，更应高度警惕。(1)原发性肝癌患者血清中AFP浓度明显升高，约77.1%的患者AFP>500ug/L，但也有18%的病人AFP并不升高。

(2)病毒性肝炎，肝硬化患者AFP浓度有不同程度的升高，但其水平通常低于100ug/L。

(3)生殖腺胚胎性肿瘤患者血清中AFP浓度可见升高，如睾丸癌、畸胎瘤等。

(4)妇女妊娠3个月后，血清AFP浓度开始升高，7-8个月时达到高峰，一般在400ug/L以下，分娩后3周恢复正常。孕妇血清中AFP异常升高，应考虑胎儿神经管缺损畸形的可能性。糖类抗原125(CA125)是上皮性卵巢癌和子宫内膜癌的标志物，胰腺癌、肝癌、乳腺癌和子宫内膜炎，急性胰腺炎、腹膜炎、肝炎、肝硬化腹水也可使CA-125升高，CA-125升高还与肿瘤复发有关。糖类抗原199(CA199)(1)胰腺癌、胆囊癌、胆管壶腹癌患者血清CA199水平明显升高，尤其是胰腺癌晚期患者，血清CA199浓度可达40万KU/L，阳性率约为74.9%，是重要的辅助诊断指标。

(2)胃癌阳性率约为50%，结肠癌阳性率约为60%，肝癌阳性率约为64.6%。

(3)急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝硬化、肝炎等疾病，CA199也有不同程度的升高应注意鉴别。

(4)在乳腺癌、肺癌中也见升高。

糖类抗原242,CA242)

CA242是一种与粘蛋白有关的标志物，也是一种唾液酸化的脂类抗原，所以CA242不仅应用于诊断结肠癌，也可用于胰腺癌和肺癌的诊断，是一种新的肿瘤指标，当消化道发生肿瘤时，其含量升高。对胰腺癌、结直肠癌也有一定的阳性检出率。前列腺特异性抗原(PSA)是一种丝氨酸蛋白酶，为糖蛋白，发现于前列腺和精浆提取物，是前列腺癌的特异性标志物。血清PSA有多种分子形式，可以分为两类：复合型PSA和游离型PSA(f-PSA)。总PSA(t-PSA)在正常男性含量一般小于5ug/L。这个正常值随年龄增加而轻度上升。(1)前列腺癌患者可见血清PSA浓度升高。以血清t-PSA>5ug/L判断阳性，则阳性率可达50%-80%。t-PSA的血清浓度和阳性率随着病程的进展而增高。前列腺癌手术后，t-PSA浓度可逐渐降至正常，若手术后其浓度不降或下降后再次升高，应考虑肿瘤转移或复发，因此PSA可作为监测前列腺癌病情变化和疗效的重要指标。

(2)前列腺肥大、前列腺炎、肾脏和泌尿生殖系统的疾病患者，也可见t-PSA和f-PSA水平轻度升高，必须结合其它检查进行鉴别。

(3)单独使用t-PSA和f-PSA升高来诊断前列腺癌时很难排除前列腺增生症，特别是当t-PSA在5ug/L-20ug/L时。此时应用f-PSA/t-PSA来判断。根据文献报道f-PSA/t-PSA<10%提示前列腺增生症。其特异性达90%，正确率>80%。

(4)某些乳腺癌患者也表现出不同程度的PSA阳性。据文献报道，PSA的分泌可能与乳腺癌神经内分泌细胞分化存在关联。

[注意]：采集病人的血清标本前，若进行前列腺按摩，将导致血清PSA升高。

肿瘤组织分子标记（非分泌型）肺癌：EGFR、ALK、k-ras乳腺癌：ER、PR、Her-2结肠癌:k-ras、MMR胃癌：Her-2胃肠间质瘤：c-kit/CD117淋巴瘤：CD20、CD30、FDGFR黑色素瘤：BRAFEGFR与非小细胞肺癌

90％的人类EGFR基因突变，发生在19号外显子框内缺失和21号外显子碱基错义置换L859R。另外还有20外显子T790M点突变等。

EGFR基因突变后，受体持续活化，导致其信号下游通路异常，介导了癌细胞生长、增殖、运动、粘附、侵袭、转移和凋亡抑制，以及导致对化疗耐药。以突变EGFR为目标靶点的分子靶向治疗，是目前国内外对非小细胞肺癌临床治疗的重要选择。EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼厄罗替尼埃克替尼一线治疗时，EGFR-TKI的疗效是否优于化疗?

——IPASS临床试验研究背景：泛亚洲、开放、随机、平行、多中心、III期临床，1217例。比较吉非替尼与卡铂+紫杉醇一线治疗的疗效。试验结果：

EGFR突变呈阴性，化疗组的PFS和ORR较高；

EGFR突变阳性，吉非替尼组的PFS和ORR较高。

EGFR突变是选择一线TKI治疗的最佳标志物。

IPASS研究:TKI用于一线治疗的首个证据基于此项试验，欧盟批准吉非替尼于2009年9月上市。也基于此项试验，NCCN2010版推荐TKI作为晚期肺癌一线用药，前提是EGFR突变。ER与乳腺癌激素在乳腺癌的生长过程中作用重要。其中雌激素会通过其受体ER调节或者刺激部分乳腺癌细胞生长。内分泌治疗可以抑制激素依赖细胞，控制肿瘤生长。ER(+)和ER(一)乳腺癌患者具有不同的临床特点ER(+)乳腺癌多见于绝经后妇女，肿瘤分化程度相对较高，对内分泌治疗有效；ER(+)患者如有复发时常倾向于皮肤、软组织或骨转移；ER(一)多见于年轻、绝经前妇女，肿瘤分化程度低，对内分泌治疗基本无效。ER(一)则倾向于内脏转移，预后不佳。ER(+)术后内分泌治疗，是否需要联合化疗？研究证实，ER(+)、淋巴结阴性的乳腺癌患者，单用TAM治疗后的10年复发风险仅15％，若对所有患者行辅助化疗，则至少有85％的患者将被过度治疗。ER(+)术后内分泌治疗，是否需要联合化疗？对于ER(+)、淋巴结阴性的低复发风险的患者，是否需要术后辅助化疗，还需经过21基因检测法(RS)以进一步评估。如RS检测的低危患者，可以进行单纯的内分泌治疗，而无需接受辅助化疗。而Rs高危患者，除需接受内分泌治疗外，还能够从化疗中获益。乳腺癌21基因检测MMR与结肠癌MMR（mismatchrepair）基因，修复DNA碱基错配，有助于维持基因组稳定性。结肠癌属于化疗相对不敏感肿瘤。研究证实，II期结肠癌术后化疗获益率<5%，III期结肠癌术后化疗获益<10%。dMMR对II结肠癌具有预后价值研究显示，dMMR是II期结肠癌预后良好的标志。即使肿瘤分化差有高危因素，只要出现dMMR，预后会良好，不会从化疗中获益，所以无需化疗。dMMR对III期结肠癌有无预后价值？尽管III期结肠癌术后化疗的获益低于10%，但NCCN指南建议一律化疗。2013年发表的一项与MMR相关的N0147临床试验结果，可能会改变以上治疗策略。

（J.Clin.Oncol.,Oct2013;31:3664–3672）

N0147：MMR预后与肿瘤部位有关对于III期结肠癌，MMR的预后取决于肿瘤部位，近端肿瘤dMMR结局较好，而远端或N2结局较差。理想肿瘤标志物的特点敏感性高，能早期检测出肿瘤患者；特异性好，能准确鉴别肿瘤/非肿瘤患者；有器官特异性，方便对肿瘤的定位