PCI的相关药物培训教材

PCI的相关药物培训教材

一、血小板活化

血小板的平均寿命为8-11天，主要由肝脏和脾脏清除；

血小板外形呈盘状，内含颗粒，无细胞核，平均直径

2-4um,厚度lum,体积6.8~13.5fl,其细胞膜由脂质双分子

层和糖蛋白(glucoprotein,GP)受体组成，其中GPIa/Ib受

体与血小板黏附功能有关，通过vW因子的桥联作用使血小

板黏附于血管损伤处的内皮下胶原参与初期止血，而GP

Ilb/IIIa受体则与血小板聚集有关。一个血小板表面有5万

-7.5万个GPIlb/IIIa受体，能够识别纤维蛋白原alpha链上

的RCD序列，在活化后暴露配给结合位点，通过纤维蛋白

原将众多血小板聚集在一起形成血小板血栓。

血小板内含物包括alpha颗粒、致密颗粒、溶酶体等。其

中alpha含有beta-血小板球蛋白(beta-TG)、血小板第四因

子、凝血敏感蛋白、因子V、因子I、vW因子等。致密颗

粒内含有ADP、ATP、5-HT、Ca2+、焦磷酸盐等，溶酶体中

含有多种蛋白水解酶，

血循环中的血小板在血管内皮细胞结构完整、功能正常的

情况下处于非活化状态。在内皮细胞完整性遭到破坏或其功

能发生障碍的情况下，血小板与内皮下胶原接触或者在血管

内出现异物的情况下，血小板被激活而在局部黏附、聚集，

形成白色血栓并可导致凝血系统激活，最终形成红色血栓。

另外，凝血酶可以通过裂解血小板受体的一个特异性氨基酸

片断是血小板激活。血小板受胶原、ADP、凝血酶、肾上腺

素等因素刺激后被激活，其膜表面的磷脂受磷脂酶A2作用

产生花生四烯酸，后者在和和环氧化酶作用下生成前列腺素

环过氧化物的前体，再在血栓素合成酶作用下形成血栓素

A2o血栓素A2动员血小板内的钙离子，后者一方面促进血

小板脱颗粒释放出ADP,诱导其他尚未被激活的血小板活

化，另一方面抑制血小板内腺昔环化酶的活性，导致能抑制

磷脂酶A2和环氧化酶活性的cAMP产生减少，进一步促进

了血小板的活化过程。另外，磷酸二酯酶促进cAMP转化为

AMP,降低其对磷脂酶A2和环氧化酶的抑制作用，也对血

小板活化有促进作用。最后，众多活化的血小板通过GP

Ilb/IIIa受体与纤维蛋白原交联在一起而形成血栓。

冠状动脉粥样硬化斑块处的内皮细胞常有功能障碍，急性

冠脉综合征患者的“罪犯病变”通常有内膜损伤、原发撕裂、

溃疡形成的不稳定病变，介入治疗时的球囊扩张必然导致血

管内皮损伤甚至发生严重的内膜撕裂，植入的支架对血管而

言是金属异物。因此如果不采用抑制血小板聚集的药物，介

入治疗中及治疗后患者势必发生冠状动脉血栓形成而出现

严重的并发症。

在血小板活化的过程中，磷脂酶A2、环氧化酶、血栓素

合成酶、磷酸二酯酶等酶类参与其中。血小板表面ADP受

体与已活化的血小板释放的ADP结合后使未活化的血小板

被激活，GPIIb/IIIa受体与纤维蛋白原结合最终形成血栓，这

些环节就成为临床看血小板治疗的靶点。磷脂酶A2的抑制

剂保泰松因为副作用比较明显，已退出临床应用多年。

1.环氧化酶抑制剂

阿司匹林是目前临床使用最广泛的抗血小板药物，阿司

匹林使环氧化酶被乙酰化而失去活性，这一反应是不可逆

的，而血小板无细胞核，因此血小板被阿司匹林抑制后直至

被清除也不能恢复活性，必须有新的血小板产生才能恢复血

小板功能。而阿司匹林对内皮细胞的环氧化酶也有抑制作

用，导致抗凝物质前列环素减少，但内皮细胞在数小时内可

以产生新的环氧化酶而恢复其功能，所以阿司匹林的净效应

是抗凝。

阿司匹林抗血小板给药每天一次即可，每天使用

75-325mg即可，一周后，不同的剂量组抗血小板效应相似，

区别在于用量较大的起效较快，但消化道副作用及出血发生

率较高。与安慰剂组相比，使用阿司匹林不足100mg/d的患

者，严重出血发生率为2%左右，使用100-200mg/d的患者

严重出血发生率增至2.3%,若剂量超过200mg/d,则严重出

血的发生率高达4.0%o

因此，对临床上需要迅速抑制血小板功能（如未使用过抗

血小板药物的ACS患者）时，前3-7天可以使用较大剂量如

500mg/天，以后100mg/天维持即可，对于病情稳定的患者则

可以不用负荷剂量。

口服阿司匹林最主要的副作用是消化道刺激，甚至引起急

性胃粘膜病变，导致上消化道出血。服用阿司匹林期间每年

的消化道出血的发生率约为5%,多为隐性出血，黑边发生

率约为1%,呕血发生率约为0.1%。阿司匹林可影响尿酸排

泄，使痛风加重。对于有消化不良、消化性溃疡、严重痛风

的患者，阿司匹林是相对禁忌症。

2.磷酸二酯酶抑制剂

潘生丁作为磷酸二酯酶抑制剂多年前曾在临床应用很广，

其抑制血小板黏附的能力较强而抑制血小板聚集的作用较

弱，且该药抑制血小板的有效剂量须达到300mg/天以上，在

此剂量下易出现胃肠道症状、头痛、头晕、面红、心悸等副

作用，对于冠状动脉病变狭窄较重者可能导致“窃血”现象,

目前已经基本不用。

3.睡吩并毗咤制剂

包括抵克力得和氯此格雷是血小板ADP受体拮抗剂，抑

制血小板活化的瀑布效应，其抗血小板作用比阿司匹林强的

多。

睡氯毗咤在连续口服8-11天后达到最大的抗血小板作用，

应在介入手术前3-5天开始使用，与食物同时服用，250mg

每日1-2次。副作用包括：胃肠道不适（腹泻、腹痛、恶心、

呕吐）、皮疹、肝功能异常，最大的问题是引起白细胞减少

（发生率约为2.4%）,甚至粒细胞缺乏症（发生率约为0.8%）,

多发生在用药最初3个月内，虽然停药后多数可在1〜3周内

逆转，但也有发生严重感染、脓毒血症甚至死亡的报道。罕

见的副作用是血栓性血小板减少性紫瘢，可导致患者死亡，

一旦发生须立即进行血浆置换治疗。可在使用噫氯毗陡最初

3个月内，必须1-2周复查一次血常规。

第二代睡吩并毗咤一一氯毗格雷对血象的影响较小而且

轻得多，其作用快，目前在临床上已基本取代唾氯毗咤。择

期手术患者术前3〜4天开始，每日75mg口服；急诊介入患

者可在术前服用负荷剂量300~600mgo口服负荷剂量300mg

后6小时可起效，如果口服负荷剂量600mg,2小时后即可

获得足够的抗血小板作用。目前900mg负荷剂量未被广泛接

受。

4.血小板表面糖蛋白颗粒GPUb/IIIa受体拮抗剂

活化的血小板通过其表面的GPUb/IIIa受体与纤维蛋白

原alpha链上的RGD序列结合而聚集在一起形成血栓，这是

血小板聚集的最终共同通路。

临床上常用的此类药有：

阿昔单抗：是GPHb/HIa受体的单克隆抗体，平均分子

量为50可kD,半衰期较长(12〜24h),在此使用可能发生

免疫介导的超敏反应并增加血小板减少症的发生率，用药期

间必须监测血小板的数量变化美国FDA只批准其用于拟18

小时内行介入治疗的高危患者。用法是介入治疗前10分钟

静脉一次性注射5mg/kg,随后以0.125|ig/(kg-min)持续静

脉滴注12小时。术中根据ACT监测结果决定肝素用量：

ACT<150秒，给予肝素70U/kg；ACT介于150〜190秒，给

予肝素50U/kg；ACT三200秒，不再给予肝素；

依替巴肽：一种环状的7肽分子，平均分子量为800D,

能特异性的识别GPIIb/IIIa受体的KGD序列，半衰期为2.5

小时。FDA批准其用于ACS患者，用法是非介入治疗患者

负荷剂量180%/kg,继续以2pg/(kg-min)持续静脉滴注72

小时。介入治疗患者于PCI术前静脉注射2次负荷剂量各

180gg/kg,间隔10分钟，持续静脉滴注18〜24小时。术中给

肝素60U/kg,维持ACT于200〜300秒。

以上两种药物国内无供应；

替罗非班：一种非肽类酪氨酸衍生物，平均分子量500D,

剂量依赖性抑制血小板聚集，半衰期为2小时，FDA批准其

用于ACS患者。非介入治疗患者的使用剂量为开始30min

内0.4陷/(kg-min),其后以0.1/g/(kg-min)持续静脉滴注,

共36小时；介入治疗患者使用方法为先在3分钟内静脉注

射负荷剂量10圈/(kg-min),其后以0.15%/(kg-min)持续

静脉滴注，共18〜24小时，肝素应减半使用。必要时可酌情

延长使用时间。

对于有颅内出血、颅内肿瘤、活动性内脏出血、凝血功能

障碍、未能控制的严重高血压等情况的患者，禁忌使用。

5.血栓素合成酶抑制剂奥扎格雷(ozagrel)是血栓合成

酶抑制剂，能明显抑制血栓素A2的合成，抑制血小板的聚

集，并促进已经聚集的血小板解聚。

二介入治疗前后的抗血小板治疗

1.择期介入治疗患者

建议术前至少提前3~4天开始服用阿司匹林0.3g/天，

同时服用氯毗格雷75mg/天（曝氯口比咤0.25g,2次/日）。

术前长期口服阿司匹林的患者，应在PCI前给予

100~300mg（I类推荐，证据水平A）；

以往未长期服用阿司匹林的患者，应在术前提前至少2

小时（最好提前24小时）口服300〜500mg负荷剂量（I类推

荐，证据水平C）；

对于高出血风险的患者，可在支架术后初始阶段给予

75〜100mg/天低剂量阿司匹林治疗（Ila类推荐，证据水平C）。

2.限期介入治疗患者（如中等危险度的非ST段抬高ACS）

如术前未服用过ADP受体拮抗剂，预定介入治疗在6小

时后进行，可口服负荷剂量氯毗格雷300mg（I类推荐，证

据水平B）；

如预定介入治疗将在6小时内进行，建议将氯口比格雷负荷

剂量增加至600mg（I类推荐，证据水平C）。

研究显示，服用负荷剂量600mg氯毗格雷后2小时可达

到与服用300mg负荷量后5小时相同的血小板聚集抑制率。

3.对阿司匹林禁忌的患者

应在PCI术前至少6小时给予300mg负荷剂量的氯毗格

雷和（或）PCI时加用GPlIb/IHa受体拮抗剂（Ila类推荐，

证据水平C）。

4.ACS患者行紧急PCI治疗且未服用过抗血小板药物的患者

应在决定手术后即刻口服水溶阿司匹林0.3〜0.5g,氯毗格

雷300〜600mg（或睡氯毗咤0.5g）。

5.GPHb/IIIa受体拮抗剂

①患有UAP/NSTEMI行PCI的患者，如未服氯毗格雷，应

给予一种GPlIb/HIa受体拮抗剂（I类推荐，证据水平A）。

在实施诊断性心血管造影术前或PCI前即刻给药均可；

②患有UAP/NSTEMI行PCI的患者，如已服用氯吐格雷，

可同时给予一种GPUb/IIIa受体拮抗剂（Ila类推荐，证据水

平B）；

③患有STEMI行PCI的患者，可尽早应用GPIIb/IIIa受体

拮抗剂（Ila类推荐，证据水平B）；

④接受择期PCI并植入支架的高危患者或高危病变（如ACS、

近期心肌梗死、桥血管狭窄、冠脉慢性闭塞性病变以及造影

可见的血栓病变），可应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂，但应充

分权衡出血的危险与获益（Ila类推荐，证据水平B）；推荐

使用600mg的氯毗格雷负荷剂量（I类推荐，证据水平C）o

对于年龄小于70岁，无禁忌症的患者，应同时使用

GPHb/IIIa受体拮抗剂替罗非班（I类推荐，证据水平A）,

首先以3分钟时间静脉注射10|ig/（kg-min）,其后以0.15|ig/

（kg-min）持续静脉滴注，共18-24小时（术中给予肝素

50-70U/kg,维持ACT于300-350秒）；

对于年龄在70-75岁之间，无禁忌症的患者，如冠脉造影

显示冠状动脉内的血栓负荷较大时，可以考虑使用替罗非

班，但因高龄，可减量或只给负荷量、不用维持量，同时注

意减少肝素的用量；

年龄大于75岁、有较大出血风险的患者，不宜常规使用

替罗非班，确有必要时可考虑减量使用负荷量。

6.介入治疗后双联抗血小板治疗

①对于无阿司匹林过敏或高危出血风险患者，应长期口服阿

司匹林，置入裸支架者术后1个月、置入雷帕霉素洗脱支架

者3个月、置入紫杉醇洗脱支架者6个月服用阿司匹林

100-300mg/天，之后改为100mg/天长期维持（I类推荐，证

据水平B）；

②对于置入金属裸支架的患者术后应给予阿司匹林联用氯

毗格雷75mg/d（或睡氯毗咤0.25g/d）至少1个月，最好12

个月。如患者出血风险增高，最少应用2周（I类推荐，证

据水平B）；

③对于置入药物洗脱性支架的患者，如无高危出血风险，PCI

术后氯毗格雷至少12个月（I类推荐，证据水平B）。更有

人主张置入药物洗脱性支架的患者，氯口比格雷可延长使用1

年以上，以尽量降低晚期血栓形成的风险（11b类推荐，证据

水平C）。有文献显示，置入金属裸支架的患者术后口服氯毗

格雷1年，也可进一步降低心脏事件的发生率；

④如果患者对阿司匹林不能耐受（如严重的胃肠道反应或过

敏），可单纯口服氯毗格雷，但建议最初一个月剂量应加倍,

也可考虑联用氯毗格雷或西洛他理；

三抗凝药物

1.普通肝素

肝素是由肥大细胞产生的粘多糖，是体内天然存在的抗凝

血物质，分子量3000~30000D。肝素抗凝作用的机制很复杂,

可以通过结合并抑制vW因子发挥直接抗血小板的作用，也

能抑制凝血活酶的产生，但肝素最主要的作用是与抗凝血酶

Ill结合后发挥抗凝作用。肝素通过其分子上一个独特的5个

氨基的片段与抗凝血酶皿结合，同时通过另一个13氨基的

片段与凝血酶结合。肝素-抗凝血酶III复合物可以抑制Xa

因子、lia因子活性，但只有1/3的肝素分子具有这种作用。

连续使用肝素5天以上的患者中约有10%会发生肝素诱

导的血小板减少症，多数无症状，停用肝素后可以恢复。

普通肝素的指南推荐：

①行PCI的患者应该使用普通肝素（I类推荐，证据水

平C）；

②患有UAP/NSTEMI拟早期侵入检查或治疗的患者，

建议优先选用普通肝素（与GPHb/HIa受体拮抗剂合用）（I

类推荐，证据水平B）；

③患有STEMI行直接PCI者应使用普通肝素（I类推荐,

证据水平B）；

@PCI术前用过普通肝素者，PCI术中必要时追加普通

肝素，并考虑是否应用GPUb/IIIa受体拮抗剂（I类推荐，

证据水平C）；

⑤对于行非复杂PCI者，术后不应常规使用普通肝素（I

类推荐，证据水平A）；

⑥对于严重肾功能障碍的患者（肌酎清除率<30ml/min）,

建议优先选用普通肝素（Ila类推荐，证据水平C）

应用普通肝素的剂量建议：

①与GPIlb/IIIa受体拮抗剂合用者，围术期普通肝素剂

量应为50〜70U/kg,使ACT>200s。

②如未与GPIlb/IIIa受体拮抗剂合用,围术期普通肝素

用量为60〜100U/kg,使ACT达到250-350s（HemoTec法）

或300~350s（Hemochron法）。当ACT降至150-180s以下时，

可拔除鞘管。

目前，多数导管室还是用普通肝素作为术中常规抗凝药

物。简单的方法是冠脉造影开始时，于穿刺成功并置入动脉

鞘管后经鞘管侧臂注入肝素2500U,决定进行介入治疗者在

插入导引导管前静脉内追加注射5000-7000普通肝素（或达

到总量70~100U/kg）,后每小时酌情追加1000-2000U,使

ACT保持在350〜400秒（同时使用替罗非班者，ACT保持

在300〜350s）。

关于支架后肝素的使用，不同单位、不同医生有不同的

做法：

通常的观点是单支血管、简单病变术中无严重血管并发

症者术后可以不常规使用肝素；

多支血管病变、置入多个支架、小血管、长支架、长病

变而支架只覆盖部分病变、有血栓的病变、ACS的患者术后

应使用肝素。

部分高龄患者或高凝状态者，为预防长期卧床诱发肾静

脉血栓形成导致肺栓塞，也可给予肝素治疗。

需要用肝素者，一般术后即刻不给肝素，4-6小时拔除

动脉鞘管后（如能监测ACT,则以ACT<170秒为拔管指标）,

若无周围血管并发症，在拔管后0.5-1小时开始使用肝素，

先给2000〜3000U的冲击剂量，继以持续静脉输入

10-15U/min,根据ACT结果调整肝素用量，约使用24〜48

小时（如果患者需口服华法林，肝素则用至华法林发生治疗

作用）。必要时，还可以继续皮下注射低分子肝素至术后一

周。

发生急性心肌梗死的患者，血管内有大量血栓形成者，

可于术后持续静脉滴注替罗非班、肝素24〜48小时，情况稳

定后停用。停药4-6小时后拔除动脉鞘管，拔管后继续使用

肝素或低分子肝素5~7天，术后也可以全部采用低分子肝素

皮下注射3-7天。

2.低分子肝素

低分子肝素是普通肝素经酵解后的产物，其分子量为

4000-6000D,是普通肝素的1/3左右，大约25〜30%的分子

含有关键的18个糖基的结构，可以同时与抗凝血酶in和凝

血酶结合，其余的分子则与Xa因子结合。因此，与普通肝

素相比，低分子肝素抗Xa因子的作用与抗Ha因子作用强度

的比值更大[抗Xa与抗Ha活性比值。普通肝素为1：1,而

低分子肝素为（2~4）：1],有更好的生物活性和更长的血浆

半衰期，抗凝作用更稳定，对止血功能无明显影响，可以使

用固定剂量，可以皮下给药，术后可以即刻拔管，不需要实

验室指标监测，临床使用更方便、安全。因此有些单位将低

分子肝素用于介入治疗中，用法为穿刺成功后单次经鞘管注

射伊诺肝素（克赛）0.5~0.75mg/kgo但需要说明的是，目前

介入治疗中的标准抗凝方案还是使用普通肝素；

低分子肝素的指南推荐：

①患有UA/NSTEMI接受早期保守治疗或延迟PCI者，

建议使用低分子肝素（I类推荐，证据水平B）。

②如果PCI术前已用低分子肝素抗凝，建议在PCI术中

继续使用低分子肝素（I类推荐，证据水平B）。如PCI术前

8〜12小时接受过标准剂量依诺肝素皮下注射，应于PCI前静

脉追加0.3mg/kg的依诺肝素。如PCI前8小时内接受过标准

依诺肝素皮下注射，无需追加依诺肝素（I类推荐，证据水

平B）。但应注意防止鞘管内血栓发生，必要时增加抗凝药的

使用。

③不推荐普通肝素与低分子肝素混用以及不同低分子

肝素之间的交叉使用。

④因低分子肝素对ACT的影响较小，故PCI中使用低

分子肝素者无需常规监测ACT（I类推荐，证据水平C）。术

后亦不应将ACT作为拔除鞘管的依据。出血高危患者必要

时可监测Xa因子活性。

⑤严重肾功能障碍的患者（肌酎清除率v30ml/min）如需

使用低分子肝素抗凝，其用量应减少50%（11b类推荐，证

据水平C）。

⑥术前使用磺达肝癸钠的患者，PCI术中需要补充普通

肝素（I类推荐，证据水平C）。

3.凝血因子Xa抑制剂

凝血因子Xa抑制剂（磺达肝癸钠）和直接凝血酶抑制剂

（比伐卢定）已经逐渐成为新一代ACS治疗可供选择的药

物。

磺达肝癸钠的分子量比原来的低分子肝素小，它是戊糖

的一个片段，在ACS的治疗中是出血发生率更低、更安全的

一个药物。他的特点是体外抗凝作用不十分强，不主张在导

管室里做抗凝药物使用。磺达肝癸钠（血清肌酎水平

<3.0mg/dl）：初始剂量2.5mg静脉注射，随后予以2.5mg每

日一次皮下注射，应在住院期间给予磺达肝癸钠维持剂量达

8天（I类推荐，证据水平B）。

PCI患者的抗凝治疗方案：初始接受磺达肝癸钠治疗的

患者，额外静脉给予具有抗Ila活性的抗凝药，并考虑是否

应用了GPIlb/IIIa受体拮抗剂（I类