高等药剂学课件

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概论药物制剂的研究开发现状及展望

2一、世界药剂学研究进展1847年德国药师莫尔的第一本药剂学教科书《药剂工艺学》的问世，宣告药剂学已作为一门独立的学科。药剂学成为研究药物剂型的配制理论、生产技术、质量控制与合理应用的综合性技术科学。3世界药剂学研究进展20世纪50年代后，药剂学进入了用化学和物理化学基础来设计、生产和评价剂型，并用客观体外科学指标评定质量的时代，称为物理药剂学(physicalPharmaceutics)时代。20世纪60-70年代，药品质量的评定从体外论证扩展到体内，把药剂学推进到生物药剂学(biopharmaceutics)的新时代。

4世界药剂学研究进展20世纪80年代，药剂学又向临床质量评定方向前进而进入临床药学时代(clinicalpharmacy)。临床药学的主要任务就是阐明药物在疾病治疗中的作用与相互作用及指导合理用药。20世纪90年代以来，由于分子药理学、生物药物分析、细胞药物化学、药物分子传递学及系统工程学等科学的发展、渗入以及新技术的不断涌现，药物剂型和制剂研究已进入给药系统(drugdeliverysystem，DDS)时代

5药物制剂向系统工程制品发展药物制剂设计和生产，体外的溶出与释放与体内药物在吸收、分布、排泄过程中的变化和影响都要用数据和图象来阐述.要结合患者、病因、器官组织细胞的生理特点与药物分子的关系来反映剂型的结构与有效性，逐渐解决剂型与病变细胞亲和性的问题.21世纪的药剂学是药物制剂向系统工程制品发展的DDS新时代。

6二、新剂型及新制剂的

开发研究

药剂学的发展和进步，也就是剂型和制剂的发展和进步。从中国古代的丸、散、膏、丹和欧洲的制剂到现代的片剂、注射剂、胶囊剂和液体药剂等剂型，以及正在积极发展的药物传输系统(DDS)等都是发展的结果。每一个新剂型的出现都包含着科学的进步，生产设备和技术的改进或创新，新型材料的应用。

71.常规药物剂型及制剂

在临床用药中，片剂、注射剂、胶囊剂、软膏剂等剂型仍然占主导地位，这些剂型是制剂的基本形式。不仅各种速效和长效的药物制剂需要采用这些形式给药，即使目前迅速发展的药物传输系统，最终仍然需要合用这些剂型，它们的科技含量已迅速增加。8片剂在片形、色泽、大小等外观指标上更趋于完美，如薄膜衣片、微型片以及心形片、环形片等各种异形片更容易为患者接受和使用.在内在质量上，如溶出度、含量均匀度和生物利用度，有了明确的标准并不断提高。各种新片剂也陆续出现，如多层片、包心片、分散片、咀嚼片，可溶性片和口溶片等。9胶囊剂进步十分显著，胶囊壳的质量有了很大的提高.对胶囊剂内容物流动性和均匀性的设计趋于规范化.肠溶胶囊，直肠胶囊和阴道胶囊等品种增加。10新制剂品种的开发从多种剂型、多种用药新途径和新方法考虑开发制剂以提高药效，减低副作用，改善病人用药顺应性，是开发新制剂的一个重要方面。

-将雌二醇、黄体酮、甲地孕酮等开发成软胶囊

-将硫酸沙丁胺醇等药物开发成鼻腔给药制剂、雾化吸入剂等，

-将阿昔洛韦和环孢素分别制备成缓释制剂和微乳制剂等。11具有治疗或技术特色的制剂儿童及老人用制剂如滴剂和栓剂，五官科用制剂如牙线、毫微粒、口胶剂、眼胶剂。分散片，含水溶性药物的软胶囊和滴剂，可溶性包合物制剂，固体分散物制剂，可溶性片等多种剂型可达到速溶和速效。

12载药聚合物胶束难溶性药物注射剂及新型靶向给药系统的平台难溶性药物增溶,提高生物利用度药物在体内滞留时间延长,实现靶向给药减少药物降解,具有一定缓释性能降低小分子表面活性剂的副作用,提高用药顺应性13文献研究的载药聚合物胶束抗肿瘤药物抗炎药物镇静催眠药物抗真菌药物精神病药物雄激素14复方制剂开发研究复方制剂也是国外制剂行业的重要方向。大量的OTC药物是复方制剂，国内的复方制剂较少。开发复方制剂应有充分的临床用药依据和药效学依据。开发原则是应有协同作用，减少副作用。

152.口服缓释及控释制剂的发展

缓控释制剂不断增加，对其技术及质量的要求也不断提高。国外对这类制剂发展提出了更高要求，即从仅要求平稳血药浓度发展到以提高病人在疾病状态下的药效为目标。16开发缓控释制剂应解决

三个关键的问题

①能否提高治疗值——能否有治疗需要的释药速度、释药时间及部位或靶位？②如何达到以上要求——对上述释药特征是否优化？是否经药效学和药理学实验取得了药动学与药效学的相关，特别是在疾病状态下的相关？③选择的剂型和技术是否对以上特征最适合？——是否包括了对经济学、方便用药和制定剂量方案等方面的综合考虑。17从现有开发角度，缓控释品种大大增加。许多作用强的药物、半衰期很短或很长的药物、抗生素药物、成瘾性药物均制成缓释制剂以适应特殊医疗应用。发展1天1次给药的缓释及控释品种、复方缓释及控释制剂、液体缓释及控释制剂是今后的重要趋势。

18口服定速释放给药系统

基本符合零级释放动力学规律。制剂释放速率与体内药物的吸收速度有一定相关。目前已上市和正在研究的大多数缓、控制制剂属于此类，膜控释、骨架控释是较常用的技术。离子交换树脂及包衣技术和渗透泵技术也有应用。19工业化生产新技术多层缓释片或包心缓释片、小片或微片胶囊；一次挤出离心制丸工艺，微丸片、熔融包衣、药物高分子混熔挤出工艺等。20口服定位释放给药系统

在口腔或胃肠道适当部位长时间停留，并释放一定量药物，以达增强局部治疗作用或增加特殊吸收部位对药物的吸收。口腔制剂可能是定位释药的一种优良剂型。利用一些相对密度小于以及具有高粘性的材料，也可以使制剂在胃内滞留较长时间并定速释药。此类制剂可能受人体生理因素影响较大，在国外尚无产品问世。21结肠定位释药系统

定位在结肠释药是近年来研究较多的内容。结肠释药对结肠疾病的治疗以及增加药物在全肠道的吸收、提高生物利用度具有重要意义。常用的技术有:利用结肠高pH生理环境溶解适宜聚合物包衣材料，或利用结肠特殊酶或正常菌落分解特异性聚合物如α一淀粉、果胶钙等。22口服定时给药系统

又称为脉冲释放，即根据生物时间节律特点释放需要量的药物。例如针对心绞痛或哮喘常在凌晨发作特点，研究在晚间服药而凌晨释放的硝酸酯或茶碱制剂。调节聚合物性填料的溶蚀速度可以在预定时间释药，释药的时间根据药物时辰动力学研究结果确定。233.靶向给药系统的研究

靶向给药系统(TDDS)是本世纪后期医药学领域的一个热门课题，取得了可喜的成果，对各种TDDS的靶向机制、制备方法、特性、体内分布和代谢规律等都有了较为清楚的认识，有的已进入临床研究阶段，如纳米粒制剂；有的巳投入生产，如脂质体、淀粉微球等。24我国对TDDS研究的概况20世纪80年代开始TDDS的研究，在脂质体的制备、稳定性、药效等方面有深入研究，而且在世界上首创了中草药脂质体并投产上市在药物-糖蛋白受体结合物、药物一抗体结合物、白蛋白微球、白蛋白纳米粒、明胶微球、聚氰基丙烯酸酯纳米粒、聚乳酸纳米粒、乙基纤维素微球等方面也做了大量深入的研究工作。25我国对TDDS研究的概况TDDS研究成果在生产和临床上的应用还存在不少问题体内代谢动力学、TDDS的质量评价项目和标准、体内生理作用等还存在问题.只有研究解决了这些问题，TDDS才有可能成为常用剂型。26目前靶向给药系统重要研究思路将药物通过与单克隆抗体交联，或对药物进行不影响疗效的化学结构修饰等方法制成具有靶向作用的前体药物是目前靶向给药系统重要研究思路。如将药物与氮甲基四氢吡啶交联后，其容易透过血脑屏障能达到脑靶向分布目的；27目前靶向给药系统重要研究思路将药物与“核输入顺序”的小肽交联可以使药物顺利穿过核膜孔，达到细胞核内靶向分布效果；将药物与磷酸、新脂性长链脂及醇及亲水性糖缩合而成的磷酸三酯类化合物是一种新型的药物载体，它可携带药物如核苷穿透亲脂性的生物膜进入细胞。284.透皮给药系统——吸收促进方法研究运用离子导入法，可有效地促进一些药物，特别是离子型药物及多肤类大分子的透皮吸收，且不引起皮肤的生理生化改变。另一个较有前途的促进药物渗透皮肤的物理方法是超声波导入法，超声波导入法可透过皮肤以下5cm。而离子导入法达到深度不超过1cm。29透皮促进剂的研究透皮促进剂的研究也取得了进展。DCMS是得到FDA批准的一种新型亚砜类透皮促进剂，低浓度即有促渗作用。月桂氮卓酮(氮酮，Azone)国内已大量生产，是迄今较好的和安全的促渗剂。目前尚有系列Azone类似物正在开发之中。30透皮促进剂的研究植物挥发油用作促渗剂的研究越来越多；氨基酸酯类化合物，据认为是一类比Azone更强的促渗剂，且毒性和刺激性小；复合促渗剂的研究目前在美国是研究热点。31新的透皮给药载体的研究新的透皮给药载体的研究也在进行，较为有效的有纳米粒囊、脂质体。有研究表明，用脂质体作载体时，在一定压力下可顺利穿过孔径是自身1/5甚至1/10的小孔，自身完整性不受影响。

325.注射给药剂型注射用微球静脉注射用脂质体疫苗控释制剂脂肪乳剂33注射用微球

发展注射用微球的主要目的是为了达到缓释、长效。1986年法国Ipsen上市肌注曲普瑞林-聚丙交酯-乙交酯微球；此后又陆续生产了醋酸亮丙瑞林、布舍端林和米特瑞林肌注微球。正在研究的其它微球制剂有皮下注射的生长激素释放因子（GRF）毫微球、羟基喜树碱聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒、睾丸酮微球等。

34静脉注射用脂质体

各种抗癌药物等的脂质体均有研究，上市的有阿霉素、两性霉素、柔红霉素等。采用挤出冻干设备生产以及采用空白脂质体包合是发展脂质体的重要工艺改进。将各种细胞因子如IFN-γ、IL-1、TNF-α等包埋于脂质体中，静脉注射达缓释效果，改变体内的分布特性，更易进入细胞发挥作用、提高受体敏感性，提高细胞毒活性。35脂质体用作基因治疗的载体脂质体可携带各种基因片段，保护基因不被核酸酶降解，并且脂质与细胞膜融合将目的基因导入细胞。脂质体介导的基因转移方法被美国癌症协会批准为应用于临床基因治疗的第一方案。

36疫苗控释制剂一次接种疫苗以达到完全免疫、提高接种类、减低接种费用是世界卫生组织疫苗发展规划的主要目标之一。目前进行的研究的疫苗控释制剂主要是微球或其它微粒制剂，通过材料的选择和包埋程度。可控制疫苗释放速度，如速释及恒释，脉冲释放等。研究的疫苗包括类毒素疫苗、病毒疫苗、核酸疫苗及人工合成疫苗等。

37脂肪乳剂近年来已臻成熟的乳剂生产工艺和乳剂辅料为含药脂肪乳的开发生产创造了条件。如依托米酯、异丙酚、棕榈酸地塞米松脂质乳剂、氟比洛芬乙氧基α-乙酯脂质乳剂、前列腺素E1脂质乳等。

386.鼻腔与肺部吸入给药系统研究的剂型包括溶液和粉末或微球；一般均采用喷雾给药以深入鼻腔；粉末或微球的滞留时间长，吸收好，药物含量高，给药体积小，有利于药物稳定；采用吸收促进剂和酶抑制剂等可提高药物鼻腔吸收延长滞留时间。一种鼻腔给药的流感疫苗FluMist由活疫苗组成，较灭活病毒制品产生的作用强，保护作用持久，已在美国进行3期临床研究。

39肺部吸入给药系统肺部吸入系统一般首选为小剂量的粉雾剂系统，干粉吸入避免了溶液剂中药物的降解，微粉化技术保证了药物不在气管或支气管滞留，顺利进入肺部组织。胰岛素吸入治疗是多家制药公司开发的热点。407.口服多肽与蛋白质给药系统肠溶衣制剂

微球和毫微球微乳、复乳和脂质体利用口腔粘膜吸收胰岛素、干扰素等促渗剂和酶抑剂的应用41肠溶衣制剂对胰岛素胶囊或微丸采用肠材料丙烯酸树脂包衣可减少胃酸和部分酶的破坏，达到定位释放，在pH7.5-8.0释放药物。

42微球和毫微球

将胰岛素制备成小于2um的生物降解或不降解材料的微球，既能减少药物的破坏，也可能通过空肠绒毛尖端细胞脱落后形成的间隙或Payer’s结吸收，也可以缓慢释放药物，降低血糖以及肝糖原的积累。大小在250-300nm的聚异丁基腈基丙烯酸微球可在30-60min内穿透肠粘膜，其途径包括细胞间隙途径和Payer’s结的M细胞。

43微乳、复乳和脂质体微乳口服吸收的主要途径为淋巴途径。胰岛素口服复乳给予糖尿病模型小鼠灌胃给药后具有肯定的降血糖作用。用脂质体作为口服蛋白质和多肽药物的载体至今仍在研究，包括胰岛素、葡萄糖氧化酶、凝血因子VⅢ、各种细胞因子类药物等。44利用口腔粘膜吸收大分子药物利用口腔粘膜吸收胰岛素、干扰素等，吸收迅速进入口腔粘膜下颌静脉而不是入血循环，避免了肝脏代谢。据认为，这类粘膜吸收制剂的吸收程度与制剂因素有很大关系。

45促渗剂和酶抑剂的应用

表面活性剂、脂肪酸或胆盐，可增加粘液层和上皮细胞层的通透性，扩大细胞间隙。最常用的口服吸收促进剂是胆盐和脂肪酸，一种颇有前途的促渗剂是由特殊细菌产生的蛋白毒素ZOT。它仅对小肠和十二指肠的受体有效而不作用于直肠和结肠。因此其细胞内通道作用安全、可逆、具时间和剂量的依赖性、限定于某些部位。46应用蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂可阻止胃肠消化酶对胰岛素等的破坏。常用的酶抑制剂有甘胆酸钠、抑肽酶、杆菌肽、大豆胰酶抑制剂等。

478.中药制剂新型的研究

中药注射剂作为一种新剂型，其品种已广泛应用于临床。供静脉注射的中药注射液研制更为中药剂型改革开拓了广阔空间。静脉注射乳剂和混悬剂，可使药物对某些脏器具有定向作用，取得疗效高、毒性小的效果。48中药浓缩丸与滴丸在中药蜜丸与水丸的基础上加以改进制成的中药浓缩丸剂及利用固体分散技术制成的各种中药滴丸剂。改变了传统剂型“粗、大、黑”的面貌。而且显著提高中药有效成分的溶解度和溶出速率，使其显效快，生物利用度高。

49中药透皮制剂中药透皮制剂的组方及现代方法对中药在体内或体外透皮吸收进行较系统的研究成绩显著。部分中药的有效成分能够透皮吸收，尤其在透皮促进剂作用下效果更好。在黑膏药的基础上研制出了涂膜剂、膜剂、贴剂等。50中药微型胶囊中药微型胶囊的研究拓展了新型的中药散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂等，使得这些常见的中药剂型更加有效、安全、方便。治疗慢性气管炎的牡荆油，由汤剂、胶丸到滴丸，几经改进，现制成牡荆油微囊片后，不仅具备了胶丸、滴丸等所解决的气味不适和药物稳定性的优点，又可减少消化道不良反应，延长药物作用时间。51中药新型给药系统中药制剂以改进中药制剂与创新中药制剂并举，创新中药制剂大大突破了常规制剂的传统观念，已成功应用西药的定时、定向、恒速释药系统。控释及靶向给药系统已在中药制剂中展开。如静脉注射喜树碱混悬液，利用脂质体作为药物载体，制成多相脂质体混悬型静脉注射液。52三、21世纪药物制剂的

发展趋势药物化学对药剂学的挑战;制剂处方及工艺设计程序化、标准化;药物传输系统设计理论和技术;生物技术的发展对药剂学的挑战;基因治疗载体系统;生物芯片成为药物制剂的重要组件;中药剂型现代化的问题。

531.药物化学对药剂学的挑战

构效关系、组合化学、生物学及细胞生物学的发展使化学药物设计更合理、目的性更明确、成功率更高。过去存在的、大量的需要药剂学家解决的问题，如吸收、溶解度、靶向等在药物形成阶段即已完成。

542.制剂处方及工艺设计

程序化、标准化随着辅料的标准化和制药设备的计算机化，制剂处方及工艺实现人工智能系统控制。大部分剂型和制剂实现程序设计，计算机操作员即可完成原来需由药剂学家解决的问题。

553.药物传输系统设计

理论和技术新型口服缓释及控释系统的设计靶向给药系统的靶点寻找和定位;无损伤性的其它途径给药系统的设计及方法学研究。

564.生物技术的发展

对药剂学的挑战随着生物技术的迅速发展；生物大分子药物品种迅速增加，对非注射给药剂型的要求增加。尤其是安全的、无损伤性的口服给药途径和经皮给药途径剂型的研究是发展的重要方向。

575.基因治疗载体系统

基因治疗利用基因转移技术将外源重组基因或核酸导入人体靶细胞内，以纠正基因缺陷或其表达异常。灭活病毒、脂质体和其它微粒是常用载体系统，该传输系统的设计是实现基因有效转移并顺利发达的重要一环。

586.生物芯片成为药物制剂的

重要组件生物芯片（biological

chip）是生物医学领域的革命性突破，生物芯片的规范化、精确化和实用化已成现实并将广泛应用于生命科学、医药研究、环境保护和农业等领域。生物芯片的出现将加速基因疗法的发展，大大提高人类基因的破译速度。生物芯片、电脑芯片和微传输系统的完美结合，将实现生物传感、信息控制和反馈、药物传输的一体化。

597.中药剂型现代化的问题中药制剂改革创新应坚持向高效、速效、长效、低毒、易携带、易服用、易保存方问发展。注重将现代研究与中医理论体系紧密结合。中药剂型现代化取决于中药复方的体内外物质基础和药效学基础与中药理论的有机结合。

60一、问题的提出举例1东莨菪碱透皮贴膏的研究东莨菪碱治疗晕动病需要的透皮剂量为5－10μg/cm2.h制剂为多层膜剂，包括药库、控释膜和黏附层研究中需要了解控释膜控制释放速度的性能需要了解制剂中药物透过皮肤的性能需要利用扩散池进行研究6162举例1如何进行透皮实验－实验方法？药物浓度？取样时间？取样量？如何处理实验数据？如何提取有普遍指导意义的参数？如何通过透皮实验指导剂型设计？63举例2研究一类新药9－硝基喜树碱胶囊需要达到普通制剂溶出度的一般要求—40分钟溶出大于70％药物本身不溶于水，原料药40分钟溶出低于20％，需要采用特殊方法制备胶囊溶出度研究是制剂关键采用何种方法？溶出介质？转速？64举例3研究萘普生钠缓释制剂药物是否在整个胃肠道（特别是结肠）都有吸收？1日给药1次是否能保证安全有效？制剂采用包衣控释还是骨架控释？若采用骨架控释，采用何种骨架材料较适宜？需要进行肠吸收研究—离体法、在体法、体内法65A:蠕动泵B：大鼠C：贮液瓶D：恒温水浴锅图2大鼠在体肠管回流装置66举例3实验如何进行？药物浓度？取样量？取样间隔时间？数据如何处理？如何提取参数？如何指导剂型设计？67二、扩散理论在药剂学上的应用扩散理论是解释释药规律的重要理论，也是药剂学的重要理论之一。药物渗透通过生物膜吸收、药物通过聚合物控制膜或聚合物骨架释放、药物从制剂中的溶出等过程都可以用扩散理论解释。68扩散理论扩散是表现物质由于不规则的分子运动而在一个体系中从一个部位向另一个部位移动的现象。扩散总是从高浓度区移向低浓度区（如浓碘溶液）69扩散的基本数学理论Fick第一定律Fick第二定律70流量J(Flux)在单位时间t内通过与流向垂直的单位扩散面积所扩散的量称为通量J(也称流量）M为通过扩散屏障的扩散物总量；单位可为g；S为扩散面积，单位为cm2;时间t可为h,min,sec71Fick第一定律1855年Fick首先将热传导数学方程应用于物质扩散的定量处理。在各向同性的介质中物质的扩散可以用Fick第一定律表示：即在单位时间内物质通过单位面积的扩散通量J与浓度梯度成正比。

72Fick第一定律D为扩散系数，单位cm2/sec;C为浓度，单位常为g/cm3;X为与运动方向垂直的扩散屏障的厚度(即扩散距离），单位可为cm;dC/dX为浓度梯度；负号表示扩散方向与浓度增大的方向相反，沿扩散方向增加距离dX，浓度减小DC73扩散模型

左室

膜

右室

­

C1

浓

高浓度Cd

度

C2

Cr

低浓度Cr

X

74Fick第一定律的导出扩散系数D的物理意义－单位时间内体系的单位距离间为单位浓度差（即单位浓度梯度）时，物质通过单位面积扩散的量。—表示某一物质的扩散速率扩散系数在稀溶液中可认为是常数，在浓溶液中不是常数，当介质浓度变大时，D值会改变D值受温度、压力、溶剂性质和扩散物质的化学性质影响75扩散系数D扩散系数D与热力学温度T的关系可用Stokes方程表示：K为Boltzmann常数，η为介质的粘度，ｒ为分子的半径，6πηｒ为球形分子的Stokes力76Fick第一定律的导出联合两式1

2可得Fick第一定律的第2种表示方式Fick第一定律表示在一定浓度梯度的条件下，单位时间内物质通过一屏障的量（通量），在药物渗透、释放或溶出规律的数学处理中常被用作推导方程的起始点。77Fick第二定律的导出有时需要了解体系内某处或某一点，扩散物质的浓度变化率，可用Fick第二定律来说明（扩散物质的浓度随时间变化的关系式）(x,y,z)zDBA’B’AC’CD’dzdydxxy78浓度为C的物质从左室透过膜

向右室扩散79Fick第二定律的导出在一特定单元体系中，浓度的改变是与流入该单元与流出该单元扩散物量的差值直接有关（即浓度改变△C/△t与通量对距离的变化△J/△X有关），写成微分方程为：

将式

对x微分80Fick第二定律的导出得将代入上式，得：81Fick第二定律称为Fick第二定律（一般只需讨论沿一个方向的扩散即可）上式表示只沿x轴方向扩散，如果要表示三维扩散（即沿x,y,z三个方向扩散），则上式应写为：82Fick第一、第二定律的意义Fick第二定律表示在特定区域浓度随时间的变化正比于在特定点上浓度梯度的变化Fick第一定律表示在恒定的浓度梯度下，扩散物质的量随时间的变化—稳态扩散Fick第二定律表示在任何空间或任何距离x扩散物质的浓度随时间的变化—非稳态扩散83稳态（steadystate)Fick第一定律表示处于稳态的扩散过程，即通过单位扩散面积上的扩散速率通常是恒定的（实际上扩散在开始阶段是非稳态的，要经过一定时间才可以达到稳态）。Fick第二定律描述的是在距离x处扩散物浓度随时间而改变的情况，因此是非稳态的。在一定条件下，可使Fick第二定律的非稳态成为稳态84稳态（steadystate)图中左室为一定浓度的溶液，右室为纯溶剂。溶质从左室透过膜扩散入右室，在扩散过程中溶剂不断流入又流出右室，将扩散过来的溶质带出，使右室保持低浓度（消失条件）。经一定时间后，左右两室的浓度变化率相等，达到稳态扩散。但二室的浓度不等。85稳态（steadystate)稳态时，浓度变化为零，即由于D不可能为零，所以应有即dC/dx=k（图中C1-C2之间浓度变化为直线）86稳态（steadystate)和非稳态87拟稳态（Quasi-stationaryState)实际工作中常发现浓度随时间略有变化，即dC/dt不是正好等于零，而是有较小波动，称为拟稳态，通常仍可作为稳态处理。88漏槽状态(sinkcondition)为保持dC/dt为零，在实验中应保持Cdonor恒定，常用饱和溶液以达到最大流速；Creceiver应最小，常用新鲜溶剂置换，如采用流通扩散池。89Fick第一定律应用实例根据Fick第一定律(C1-C2)/h近似等于dC/dx拟稳态时(C1-C2)/h为常数。膜两侧浓度C1,C2一般未知90Fick第一定律应用实例但供给室和接受室浓度为已知,溶质在膜和接受介质中的分配系数为:因此用Cd和Cr代替C1,C2,得:91Fick第一定律应用实例在漏槽状态,Cr≈0,式中P=DK/h,称为渗透系数,单位为cm/sec.渗透系数P是一个非常重要的参数,表示药物进入生物膜或高分子膜的线速度.92总结图中有一扩散屏障（一般为高聚物膜）将左右两室分开，左室为供给池，浓度为Ｃｄ右室为接受池，浓度为Ｃｒ，膜的截面积为Ｓ，厚度为ｈ，膜内两侧浓度为Ｃ１和Ｃ２93复习

J=dM/Sdt=D[(C1-C2)/h]（稳态时）

(C1-C2)/h

dC/dx

又K=C1/Cd=C2/CrdM/dt=DSK(Cd-Cr)/h

当右室为消失条件（漏槽状态）即Cr

0,令P=DK/hdM/dt=DSKCd/h=PSCd

94渗透系数P的求算对公式在t=0～t,M=0～m之间定积分,得

M=PSCdtM——当膜面积为S,左室溶液的浓度为Cd,在消失条件下测定时间内右室中扩散物质的量95M=PSCdt的几种不同情况1.如Cd保持恒定（溶液中有多余固体药物时），上式为直线方程式，以M对t作图，可得直线，从斜率可求出渗透系数P.当Cd保持恒定时,扩散达稳态时扩散速度保持恒定,不随时间变化,该过程符合零级速度过程.96当Cd恒定时直线方程为：M=PSCdt斜率为P·S·Cd渗透系数

P=斜率/S·Cd

式中

P=DK/hP为渗透系数（cm/sec)（长度）（时间）－1972.当Cd不是恒定时在测定时间内Cd随时间而变，因

Cd=Md/Vd，由得

dCd/dt=-PSCd/Vd

dCd/Cd=-(PS/Vd)dt

98当Cd不是恒定时在t＝0～t之间定积分，得：或可见该过程为一级速度过程,以lnCd对t作图可得一条直线，斜率为-PS/Vd,截距为lnCd(0)993.当Cd不恒定时，可计算

扩散系数D当Cd不恒定时，M与t的关系式为：在扩散达到稳态前时,dM/dt为非线性的不稳定态,这一时期称为滞后期(时滞)。100当存在时滞时，M=PSCdt的校正式当有时滞（tlag)存在时,因为P=DK/h,所以当t>tlag时101当Cd不恒定时，可通过时滞(tlag)求算扩散系数D从曲线非稳态部分求出tlag—将曲线的直线部分向下延长，交于横轴而得。由tlag=h2/6D可得：

D=h2/6tlag102思考题在一扩散池（25℃）中某甾体激素扩散通过截面积为10.36cm2、厚度为0.085cm的硅橡胶膜，从M/S对t作图得tlag=47.5min。溶液的原始浓度C0=0.003mmol/cm2。4h内通过膜的甾体激素为0.00365mmol。求（1）渗透系数P;(2)扩散系数D;(3)分配系数K。103解（1）由P=DK/h，104解（2)按式tl=h2/6D

105解（3）106三、应用Fick定律推导药剂学基本公式溶出速率及其测定Noyes-Whitney方程特性溶出速率表观溶出速率Hixson-Crowell方程107应用Fick定律推导缓释、控释系统的释药方程膜控型释药系统渗透泵控释系统骨架控释系统生物降解型控释系统108（一）溶出速率及其测定1.Noyes-Whitney方程对于口服制剂,药物只有在胃肠道中溶解形成溶液才能通过胃肠粘膜壁吸收入血进而发生治疗作用如果药物溶解至胃肠液的速度小于胃肠吸收速度,则药物的溶出过程即成为吸收的限速步骤药物的溶出过程是物质分子在液体介质中由于本身的自由运动而发生的顺浓度梯度扩散的过程109扩散层模型溶出过程中质点表面有一层厚度为h的静止液层，称为扩散层;扩散层中药物浓度从固体表面的Cs变到介质中的C;当溶质离固体表面距离x>h时，为均匀溶液；在固体表面与扩散层的界面处(x=0)固体中药物与扩散层中药物呈平衡；扩散层中浓度梯度是恒定的，以图中直线表示。110固体介质C扩散层Cs浓度X=0X=h111Noyes-Whitney方程根据Fick第一定律,物质的扩散速度与扩散过程的浓度梯度的关系根据扩散的量纲,扩散速度可定义为在单位时间t内通过单位面积S的物质量M112Noyes-Whitney方程结合以上两式,可得在含有固体药物粒子的溶出体系中,若体系中药物粒子表面积为S,扩散层厚度为h,扩散层内药物浓度为Cs,溶出介质中药物浓度为C,即则上式可写为113Noyes-Whitney方程V为溶出介质的体积。该式即为表达固体药物溶出速率的经典公式——Noyes-Whitney方程在单位时间内药物浓度的变化即溶出速率与药物的扩散面积，扩散系数，浓度差成正比，而与扩散层厚度及溶出介质的体积成反比。如果用体系中药物浓度的变化表示药物量的变化,可改写为

Noyes-Whitney方程2023/12/29114特性溶出速率K为特性溶出速率常数，mg/(min﹒cm2)特性溶出速率常数可以定义为固体药物在单位时间内从单位表面积溶出的量如果一个化合物K>1mg/(min﹒cm2)（pH1-8,37℃,转速50r/min),药物溶出过程不成为吸收限速过程/如果K<0.1mg/(min﹒cm2),应考虑对其口服固体制剂规定一个溶出度限度标准2023/12/29115特性溶出速率常用于表示一个化合物的溶出特征筛选新药，判断适宜的剂型，判断该化合物是否应改变某些理化性质以适合制剂要求是药物固有的物理性质可用法定溶出度测定仪测定，重要的是如何保证恒定的溶出表面积2023/12/29116特性溶出速率采用油压机和压片模具，在约10吨压力下，将200mg左右药物粉末直接压成直径约13mm，释放面积约1.33cm2的药片压缩过程和松弛过程宜缓慢，使药物的孔隙率为零，片形完好药片密封在石蜡中，仅暴露出释药面按溶出度常规测定方法操作2023/12/291173.表观溶出速率（apparentdissolutionrate)如果将药物粉末直接进行溶出度测定并假设溶出过程中药物的表面积不变，则有k为表观溶出速率常数，可以看成是单位时间，单位体积内药物的溶出量在一定时间的溶出总量称为溶出度2023/12/29118表观溶出速率如果测定的是药物制剂，k即为该制剂的溶出速率.在用粉末进行测定时，粒子大小是重要的影响因素，一般粒子愈小，溶出速率愈大。应预先统一过筛至同等大小。当表观溶出速率很小时，制剂的溶出度或胃肠吸收也可能发生问题。2023/12/291194.溶出立方根定律（Hixson-Crowell方程）实际上，溶出过程中药物粒子大小或粒子表面积随时间延长而不断减小，溶出速率也随之改变。如果考虑粒子体积变化和重量变化，由Fick第一定律可导出2023/12/29120溶出立方根定律（Hixson-Crowell方程）—单个质点其中比重为ρ的球形质点的质量为在dt时间内质点的变化dω为结合两式

体积变化2023/12/29121溶出立方根定律（Hixson-Crowell方程）—单个质点对从t=0到t=t积分,得:r0为t=0时的r

2023/12/29122溶出立方根定律（Hixson-Crowell方程）—单个质点将开三次方,并带入得:2023/12/29123Hixson-Crowell方程

—多质点粉末假设粉末的总重量M=Nω，N为质点数，则有2023/12/29124溶出立方根定律（Hixson-Crowell方程）表示药物粒子的溶出规律反映了药物溶出速率与药物的粒径、密度及溶解度等因素之间的关系Hixson-Crowell方程表明溶出速率与药物量的立方根有关，又称为立方根定律2023/12/29125不同温度下苯甲酸(80~100目晶体)在水中的溶出—服从立方根定律纵坐标为t40℃25

℃35℃30

℃2023/12/29126（二）缓释、控释系统的

释药方程药物从释药体系中释放时涉及扩散和溶出.扩散和溶出的理论基础有许多方面是相同的缓释、控释系统按照其构造以及聚合物的性质大致可分为贮库型或膜控型、渗透泵型、骨架型和生物降解型。2023/12/291271.贮库型或膜控型释药系统贮库系统的控释机理是单纯的扩散控释药物被包裹在惰性聚合物膜材中,释药速率取决于聚合物膜的性质、厚度、面积以及系统的形状等。2023/12/29128（1）聚合物膜性质与释药速率的关系聚合物膜按照溶质渗透扩散途径可分为三类无孔膜微孔膜（孔径范围在0.01~0.05μm)大孔膜（具有0.05~1.0μm大小的膜孔）2023/12/29129在研究药物控释给药体系的释药规律时,应先作下列假定①药物释放的第一步是药物分子离开药物晶体的晶格溶解到与其接触的介质中去。在固液界面上靠近晶体的一层介质为药物的饱和溶液。假定由药物晶体到饱和溶液的过程是很快的;②药物在介质中的扩散系数可以作为常数处理,药物在二种不相溶的介质中的分配系数也作为常数处理;③药物释放一般是达到稳态或拟稳态而起控释作用的,均作为稳态处理。

2023/12/29130通过无孔膜的扩散

Cs

δm

δd

Cm

药物贮库

Cm'

CdCb(t)

囊型膜控

给药器

聚合物膜

扩散层

总体溶液

2023/12/29131通过无孔膜的扩散经由无孔膜的扩散是药物真正通过聚合物的扩散,药物通过控释膜的速度为:另外药物通过扩散层的速度为:2023/12/29132通过无孔膜的扩散在漏槽状态下,Cb≈0在稳态时Qm=Qd=Q此外,K=Cd/Cm,Cd=KCm’,代入上式.得到2023/12/29133通过无孔膜的扩散DmCmδd-DmCm’δd=KCm’Ddδm

带入公式2023/12/29134微分方程积分得到膜控释基本方程

2023/12/29135通过无孔膜渗透（两种极端情况A）(1)DdδmK>>Dmδd即药物通过膜的速度是整个释药过程的限速过程当Cm恒定不变时,为零级释药,当Cm因无药物补充时变为一级释药。2023/12/29136通过无孔膜渗透（两种极端情况B）Dmδd>>DdδmK由于KCm=Cs,Cs为药物的饱和溶液2023/12/29137通过无孔膜渗透（两种极端情况B）根据公式可知药物通过扩散层的速度成为限速过程,膜只起隔离作用,无限速作用。当CS保持不变时为零级释药,当Cs因无药物补充而浓度下降时,为一级释药。

2023/12/29138通过微孔膜的扩散微孔膜的孔径范围在0.01-0.05μm,生物大分子药物的分子直径略小于孔径药物的扩散往往受孔结构的几何性质和药物在孔壁分配的影响扩散过程应考虑聚合物膜对药物扩散系数D的影响.2023/12/29139通过微孔膜的扩散当膜孔直径与扩散分子大小相当时,药物的扩散往往受膜孔几何性质和药物在孔壁分配的影响,若令该种影响对扩散系数D’的减少分数为Kγ,则经由微孔膜扩散的流量为:2023/12/29140通过微孔膜的扩散扩散方程Kν是聚合物对D’的减少分数,取决于溶质分子直径与膜孔直径的比值微孔膜的γ值在0.1~0.5之间2023/12/29141通过大孔膜的扩散大孔膜的孔径范围为0.05－1.0μm，绝大多数药物分子，包括一些生物大分子均能自由通过，其扩散方程为

J为渗透速率；D’为药物在释放介质中的扩散系数；K’为药物在膜孔内外释放介质的分配系数，对同一释放系统，K’＝1；△C为膜两侧浓度梯度;ε,τ分别为孔隙率和曲率;L为膜厚度.2023/12/29142通过大孔膜的扩散聚合物对控释的影响仅仅是加工形成的膜厚度L和膜孔道特征ε/τ。2023/12/29143（2）聚合物膜形状与

释药速率的关系

根据Fick定律,当贮库系统包裹有过量药物并释放到达稳态时,形状不同的系统由于释放面的差异,其释放速度也不相同释药过程涉及形状因素，主要是释药面积的影响。2023/12/29144聚合物膜（无孔膜）形状与释药速率的关系平面膜片型(Slab)释药速度圆柱型释放系统(Cylinder)

2023/12/29145聚合物膜形状与释药速率的关系公式中dMt/dt为释药速度；S为系统表面积；L为膜厚度；h为圆柱体高；r0为外径,ri为内径。△C是浓度差，当释放介质中药物浓度c远远小于药物溶解度Cs时,△C约等于Cs2023/12/29146

2ri

2r0

h2023/12/29147聚合物膜形状与释药速率的关系

球形释放系统(sphere)在药库直径固定时,当膜厚增加到一定程度,即r0>>rI(r0/ri=4)，释药速率趋于恒定2023/12/29148

2r1

2r0

2023/12/29149聚合物膜形状与释药速率的关系上述稳态释药仅在药库含药量过量,即维持药库内药液处于饱和状态下成立。若药库不能维持恒定的饱和浓度,释药速度为一级过程。2023/12/29150聚合物膜形状与释药速率的关系膜控制型释药系统的释药速度与控释膜的形状（表面积）有关一般来说释药速度平面膜<圆柱体<球形释药百分率平面膜<圆柱体<球形2023/12/291512023/12/291522.骨架型缓控释系统根据系统在释药期间的完整性可分为：溶蚀型骨架系统溶胀型骨架系统整块系统溶蚀型系统在释放过程中，骨架形状和体积不断发生变化，释药机理与另外两类差别较大(不介绍)。2023/12/29153整块系统指药物溶解或分散在不溶蚀型聚合物材料中的控释制剂，在释药时骨架保持完整性整块溶解系统——药物溶解在聚合物中，释药机理较复杂，完整计算较困难。整块分散系统——固体药物粒子分散在聚合物材料中，一般又可分为简单整块分散系统－药物在聚合物中溶解经聚合物网络扩散,释药过程可用Higuchi方程表达复杂整块分散系统－扩散和孔道综合作用简单骨架系统－孔道对药物扩散起决定作用2023/12/29154简单整块分散系统复杂整块分散系统简单骨架系统系统载药量<5%5%~20%>20%系统孔道无相互沟通的孔道表面有较多孔道,但内外无相互沟通的孔道孔道相互沟通药物扩散过程药物在聚合物中溶解经系统聚合物分子网络扩散经系统聚合物分子网络和孔道扩散大部分或全部经孔道扩散2023/12/29155简单整快分散系统1961年T.Higuchi导出简单整块分散系统释药方程。首先假设药物微粒均匀分布于聚合物骨架材料中,其中小部分药物溶解于骨架材料中.骨架材料本身不能移动,不溶于水并且水分也不能透入其中。但药物能在骨架中溶解并且因浓度差而在骨架中扩散移动;还可扩散进入所接触的介质中。

2023/12/29156δmC0固体药物分布区排空区CmC=0Adδmqa2023/12/29157简单整快分散系统上图方框代表简单整快型分散系统,药物总浓度（包括溶解的和未溶的）或单位体积总药量为A,药物在骨架中的饱和浓度为Cm,释药方向自左到右。假设骨架可以分为无数与释药方向垂直的薄层，每层均为药物在骨架材料中的饱和溶液并有多余固体药物存在。2023/12/29158简单整快分散系统最右面a层接触的是绝对漏槽的介质(水),a层上已溶解的药物分子不断扩散进入介质,使a层药物溶液变为不饱和,未溶的药物即补充溶入骨架材料直至完全溶解.当a层继续释药固体药物完全溶解,而骨架中药物浓度降低时,b层中溶解的药物即扩散入a层,并重复a层之过程.2023/12/29159简单整快分散系统以上的扩散过程逐层开始,当到达与a层相距δm的q层时,在a层到q层之间形成了浓度梯度,自q层的饱和溶液Cm到a层的浓度0,此时释药量为:2023/12/29160简单整快分散系统药物总浓度（包括溶解的和未溶的）或单位体积总药量为A,药物在骨架中的饱和浓度为Cm,自a层到q层的距离为δm,所构成之方框斜线上部为排空区排空的进行与释药方向相反,此区在释药过程中不断扩大.2023/12/29161简单整快分散系统当排空区向左移动一极小值时,增加的释药量为

2023/12/29162简单整快分散系统根据Fick第一定律,并在漏槽状态可得:经数学处理并积分可得:2023/12/29163简单整快分散系统Higuchi释药方程(积分式):微分式(释药速度)可由上式微分得到:2023/12/29164简单整快分散系统以释药量对时间的平方根作图为直线,所以又称为时间-平方根方程2023/12/29165溶胀性骨架系统此系统在液体介质中不被溶蚀,但能吸收大量(30%~90%)的液体介质,系统体积胀大,形状也可能改变,系统选用的水溶胀型聚合物称为水凝胶.药物在水凝胶聚合物中的扩散可分为有孔膜和无孔膜扩散,水凝胶溶胀过程是药物经无孔膜向有孔膜扩散转化的过程,其快慢决定了释药速率转变的快慢2023/12/29166溶胀性骨架系统系统的释药速率与药物本身的扩散以及水分子摄入速率有关扩散方式有两种类型:Fickian扩散和非Fickian扩散2023/12/29167溶胀性骨架系统Fickian扩散——若凝胶迅速溶胀，其溶胀时间远小于释药时间，系统可根据药物分子在系统中的分布状态，按整块系统处理。不溶性药物的水凝胶系统释药与简单整块分散系统较吻合，水溶性药物与简单骨架系统相吻合。非Fickian扩散——溶剂扩散量与扩散时间成正比且依赖于水凝胶溶胀和伸展速率2023/12/29168扩散类型的判断根据公式：Mt/M

:t时间的累积释药百分率；K：释药速度常数；t：释药时间n：释药动力学参数，可反应药物的释放机制

2023/12/29169扩散类型的判断根据公式：当n=1时为非Fickian扩散，药物的扩散仅取决于聚合物溶胀速率，药物释放速率正比于扩散进入系统的溶剂量；当n=0.5时为Fickian扩散,药物的释放遵循经典的Higuchi时间平方根动力学模式；

0.5<n<1.0则两种扩散同时进行，称为异常扩散,即为药物扩散和凝胶骨架溶胀协同作用的结果。2023/12/29170胃肠吸收机制及吸收性质

研究的重要性胃肠吸收机制及吸收性质研究已成为发现新药和口服制剂不可或缺的重要一环。在化学药物的研发中有40%的新化合物因为胃肠吸收问题而被淘汰或需要通过制剂手段改善吸收。中药及中药制剂同样存在吸收问题。国际药剂学界越来越重视研究药物的生物药剂学性质，强调设计口服给药系统时必须把握药物的吸收转运机制及随胃肠道而变的原则。2023/12/29171近年来的研究进展生物膜的性质研究进展药物转运机制的研究进展胃肠道结构与功能的研究影响药物吸收的因素胃肠道代谢作用的影响药物理化性质的影响药物吸收研究的方法2023/12/29172一、生物膜的性质研究进展2023/12/29173药物溢出泵——p糖蛋白

（P-GP)的发现近十几年，发现细胞膜上存在一种药物溢出泵（drugfluxpump),如广泛存在于人体各组织细胞中的p-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp)可能量依赖性地将药物从细胞内泵出到细胞外，使药物透膜吸收量减少，生物利用度降低如果药物是p-糖蛋白的底物，其跨膜转运与p-糖蛋白药物溢出泵机制有关。2023/12/29174二、药物转运机制的研究进展2023/12/29175膜动转运（membranemobiletransport)指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内获从细胞内释放到细胞外的过程膜动转运是细胞膜摄取物质的一种形式，与生物膜流动性特征有关膜动转运包括物质向内摄入的入胞作用（endocytosis)和向外的出胞作用（exocytosis）2023/12/29176膜动转运入胞作用（endocytosis)——对蛋白质和多肽类药物吸收非常重要可转运大分子物质如蛋白质、多肽类、脂溶性维生素、甘油三脂和重金属对一般药物吸收意义不大出胞作用（exocytosis）——如胰腺细胞分泌胰岛素2023/12/29177膜动转运可分为胞饮和吞噬作用摄取的药物为溶解物或液体称为胞饮（pinocytosis)摄取的物质为大分子或颗粒状物称为吞噬作用（phagocytosis)膜动转运也有部位特异性，蛋白质和脂肪颗粒在小肠下端吸收较明显。2023/12/291782023/12/291792023/12/29180三、胃肠道结构与功能的研究进展2023/12/29181小肠粘膜小肠粘膜面上分布许多环状褶壁，并拥有大量指状突起的绒毛——小肠粘膜表面的基本组成部分，长度越0.5~1.5mm小肠绒毛内含丰富的血管、毛细血管，乳糜淋巴管——物质吸收的部位每根绒毛外面是一层柱状上皮细胞，其顶端细胞膜突起称为微绒毛每一柱状上皮细胞的顶端约有1700条微绒毛——药物吸收进行的区域2023/12/291822023/12/291832023/12/29184小肠粘膜处在微绒毛上的细胞膜约厚10nm，上皮细胞面向粘膜侧的膜称为顶侧膜（apicalmembrane),构成刷状缘膜。面向浆膜（或血液）侧的膜称为基底膜（basalmembrane),细胞两侧称为侧细胞膜（lateralmembrane)相邻细胞之间充满间隙液，其细胞顶侧膜处相连，构成紧密结合（tightjunction)——细胞旁路通道转运的转运屏障。2023/12/291852023/12/29186四、影响药物吸收的生理因素主要介绍胃肠道代谢作用的影响以往认为药物的首过作用主要发生在肝脏，近年来发现药物的肠道代谢也是一种首过作用，对药物疗效有一定甚至很大的影响2023/12/29187（一）主动分泌与肠细胞药物代谢屏障对药物吸收的影响影响口服药物生物利用度的主要因素1）肠内酶的一相代谢反应——CYP3A4（药物一相代谢反应的主要酶）2）吸收药物被主动分泌——P-gp（P-糖蛋白，多药外排泵）以上两者在小肠的绒毛肠细胞中含量丰富，而小肠是口服药物被吸收的主要场所2023/12/29188传统：肝是药物一相代谢反应的主要场所细胞色素P450(CYPs)——主要的药物一相代谢酶系在肝中的浓度大于小肠的20-200倍现在：小肠是首过效应场所之一2023/12/29189

依据一CYP3A(CYPs的亚家族成员）的发现CYP3A在CYPs中的比例70％肠细胞

30％肝CYP3A在小肠中的浓度等于或大于肝中的浓度2023/12/29190依据二P－gp的存在小肠的血流量比肝少小肠的面积比肝大:酶和药物的接触机会大2023/12/291911.主要的肠内药物代谢酶——CYPs2023/12/29192CYP1A1主要发布在十二指肠可降解醋胺酚、咖啡因、茶碱，可被饮食（十字花科）、药物如：噢美拉唑、吸烟所诱导致癌物质的催化剂2023/12/29193CYP2D6（＝20％肝）

CYP2C8-10（＝5-10％肝）2023/12/29194CYP3A5在小肠中很少在结肠和肾中多，有待研究与CYP3A4有共同底物，但活性位点不同代谢硝苯地平，环孢菌素，美达唑仑2023/12/29195CYP3A4小肠浓度大于等于肝对大多数药物的代谢主要是通过水解和N-脱烷基反应代谢药物：硝苯地平、环孢菌素等在药物肠道代谢中起重要作用2023/12/29196临床上对药物肠道代谢动力学的

研究静脉、口服给药（环孢菌素）分组：单独给予环孢菌素环孢菌素+利福平（CYP3A4的诱导剂）环孢菌素＋酮康唑（CYP3A4的抑制剂）2023/12/29197

生物利用度计算公式Fmeas=Fabs×Fg×FhepFmeas:实测的生物利用度Fabs:从肠道吸收的药物Fg:经肠代谢后未变化的药物Fhep:未被肝代谢的药物2023/12/29198Fhep=1-i.v.drugclearanceHepaticbloodflow假设Fhep不被CYP3A4的诱导剂和抑制剂影响Fmeas的变化主要依赖于Fabs×Fg的变化2023/12/29199环孢菌素单独给药的生物利用度2023/12/29200substrateFmeas(%)Fhep(%)Fabs×Fg(%)环孢菌素单独给药277733环孢菌素＋利福平（CYP3A4诱导剂）106814环孢菌素单独给药227530环孢菌素＋酮康唑（CYP3A4抑制剂）5686652023/12/29201环孢菌素与CYP3A4诱导剂和抑制剂合用后生物利用度改变的原因稳态分布体积，tmax都无显著的改变Fabs不变Fabs×Fg改变显著Fg是其改变的主因2023/12/29202

在两个病人的肝移植手术中用环孢菌素作为免疫抑制剂，慢慢地灌输入肠中，分析门静脉血，发现分别有25％,51%的母体药物已被代谢

同样的手术中发现美达唑仑也被代谢了12%

以上结果说明肠代谢对机体内药物的清除起着举足轻重的作用

2023/12/29203饮食对肠代谢的影响寻找抑制肠代谢的食品，可提高口服药物的生物利用度2023/12/29204

高脂饮食影响环孢菌素与高脂饮食共同存在时——Fabs，Fg但这种提高是由于抑制了CYP3A引起的还是由于仅仅是给药物加了一层保护膜而减少被药酶代谢的可能引起的，还不得而知萘心安（propanolol）与油酸甘油酯共同存在时，萘心安的生物利用度提高6倍2023/12/29205

西柚汁的影响环孢菌素与美达唑仑药物单独/药物＋西柚汁西柚汁对静脉注射的药物生物利用度无影响西柚汁对口服药物的生物利用度影响很大，明显提高2023/12/29206西柚汁的影响其中，Fhep无显著改变Fmeas的提高归咎于Fabs×Fg平均tmax

延迟了胃排空Fabs对Fmeas的贡献不大Fg

对Fmeas的提高起决定作用西柚汁的作用是抑制肠代谢2023/12/29207饮食对口服药物生物

利用度的影响对西柚汁与黄酮类物质的研究西柚汁可提高大多数药物（CYP3A的底物）的生物利用度：AUCCmax如：非洛地平、硝苯地平、尼索地平、尼群地平、特非那定、环孢菌素西柚汁的作用在健康志愿者中的作用比在患病者的明显个体差异也很大2023/12/29208对黄酮类物质的敏感性存在人群差异饮食中黄酮类物质对口服硝苯地平生物利用度的提高：墨西哥人、日本人、南亚地区的人要比白种人明显。长期的饮食习惯造成酶对其抑制剂和诱导剂的敏感性不同2023/12/292092.P-gp（P-糖蛋白）

——多药外排泵

2023/12/29210

P-糖蛋白最初在肿瘤细胞上发现是多药耐药基因(MDR)编码的产物是一种膜结合型ATP依赖的外排转运体对药物在体内的ADME过程有显著影响，尤其影响一些药物的口服生物利用度及中枢分布对多种药物产生抵抗2023/12/29211肠

腔血液循

环顶侧膜ＡＰ－ｇp基底膜

Ｂ2023/12/29212P－gp的分布主要存在于与药物吸收、分布及代谢相关的组织器官中：

小肠，肺，肾，肝，肾上腺，血脑屏障（BBB），胎盘，某些血细胞决定了抗癌药物口服后的体内行为

2023/12/29213外排泵对口服药物生物

利用度的影响药物外排泵对口服药物的生物利用度有重要的影响可将药物从肠的上皮细胞泵入肠腔，降低了口服吸收的药物的血浆水平，从而降低了药物的生物利用度

2023/12/29214例：胃肠道中紫杉醇P－gp紫杉萜细胞泵出联用P－gp抑制剂：

P－gp紫杉醇紫杉萜细胞泵出2023/12/29215P－gp与CYP3A的联合作用P－gp与CYP3A共同存在于小肠中，有共同的底物、抑制剂、诱导剂（地塞米松、利血平、利福平、奎尼丁）用Caco－2细胞研究发现:吸收的环孢菌素被CYP3A代谢，其主要代谢产物AM1被P－gp泵出。CYP3A、P－gp联合作用加剧了药的代谢，使吸收大大减少2023/12/29216（二）理化因素对吸收的影响——药物的生物药剂学分类口服药物疗效的产生是建立在剂型中有效成分能顺利完成吸收过程，并在作用部位被利用的基础上。研究药物的溶出与吸收之间的关系是生物药剂学重点研究的内容之一。2023/12/29217胃肠吸收机制及吸收性质研究已成为发现新药和口服制剂不可或缺的重要一环。在化学药物的研发中有40%的新化合物因为胃肠吸收问题而被淘汰或需要通过制剂手段改善吸收。国际药剂学界越来越重视研究药物的生物药剂学性质，强调设计口服给药系统时必须把握药物的吸收转运机制及随胃肠道而变的原则。2023/12/29218药物的生物药剂学分类近年来，美国ＦＤＡ提出了口服药物按生物药剂学分类系统（biopharmaceuticsclassificationsystem,BCS）管理。BCS是依据药物的生物膜通透性和溶解特征，将药物分成四大类。并根据这两个特征参数预测药物在体内－体外的相关性

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药物的BCS分类与

体内外相关性预测

2023/12/292201、生物药剂学分类系统（BiopharmaceuticsClassficationSystem,BCS）溶解性i渗透性类型2低溶解度高渗透性类型4低溶解度低渗透性类型3高溶解度低渗透性类型1高溶解度高渗透性高溶解度=最大剂量在250mLpH1-7.5溶液中溶解高渗透性=吸收分数90%未表示代谢性质2023/12/29221Ⅰ型药物的溶解度和渗透率均较大，药物的吸收通常是很好的，进一步改善其溶解度对药物的吸收影响不大。Ⅱ型药物的溶解度较低，药物的溶出是吸收的限速过程，如果药物的体内与体外溶出基本相似，且给药剂量较小时，可通过增加溶解度来改善药物的吸收；若给药剂量很大，存在体液量不足而溶出较慢的问题，可通过减小药物粒径的手段来达到促进吸收的目的。

2023/12/29222Ⅲ型药物溶解度较大，但渗透性较低，生物膜是吸收的屏障，药物的跨膜转运是药物吸收的限速过程，可通过改善药物的脂溶性来增加药物的吸收，也可能存在主动转运和特殊转运过程如p-糖蛋白的外排作用

Ⅳ型药物的溶解度和渗透性均较低，药物的水溶性或脂溶性可能是影响药物的透膜吸收的主要因素，药物溶解度或油/水分配系数的变化可改变药物的吸收特性，主动转运和P-糖蛋白药泵机制可能也是影响因素之一

2023/12/292232.药物的理化性质与其透过生物膜的关系

Lipinski等分析了2287种已经或正在进行二期临床实验的药物的理化性质，如形成氢键能力、分子大小、脂溶性和极性与药物通过生物膜的渗透性的关系，提出了“5个原则”模型（ruleoffive）2023/12/292245个原则（ruleoffive）当化合物的理化参数满足下列条件中的任意两项时，化合物吸收就有问题。这些条件为（对是生物转运载体的底物的化合物除外）：分子量大于500，氢键给体数大于5个，氢键受体数大于10个，lgP值（正辛醇-水分配系数）大于5。2023/12/29225Artursson等用Caco-2细胞模型研究了20种药物的吸收，发现这些药物的表观渗透系数（Papp）与人体口服吸收分数（AP%）具有良好的相关性。一般认为完全吸收的药物其渗透系数较大（Papp>10-4cm/s）不完全吸收的药物具有较低的渗透系数

Papp<10-7cm/s.

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五、药物口服吸收研究的方法（实例说明）2023/12/29227药物口服吸收的影响因素口服胃肠肝药物的稳定性：胃液的酸性环境药物的肠腔内稳定性小肠内的蛋白酶、脂肪酶等消化酶大肠菌丛产生的水解酶（糖苷酶）肝脏内代谢酶（细胞色素P450）肠壁吸收屏障肠粘膜内外排蛋白（P-gp、MRP）肠粘膜渗透性差肠粘膜内代谢酶胆汁排泄2023/12/29228药物口服吸收机理研究

在新药开发中的作用在新药开发以及剂型设计前期进行药物口服吸收机理研究能够指导合理的药物及其剂型设计。有利于提高药物的生物利用度和临床疗效。减少新药开发的盲目性，减小失败的风险性。2023/12/29229Part1.萘普生钠大鼠肠吸收动力学研究及其在口服缓释制剂设计中的意义2023/12/29230研究