新药临床研究

第三章新药临床研究1编辑ppt主要内容新药的概述新药研究的根本过程新药临床研究的具体内容2编辑ppt一、新药的概念及其分类指未曾在中国境内上市销售的药品。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报，但改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请获得批准后不发给新药证书〔靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外〕。分为中药、化学药品和生物制品三大类。3编辑ppt二、新药研究的根本过程药学研究药理学研究毒理学研究〔一〕临床前研究目的：确定药物的平安性和有效性〔二〕临床研究临床试验：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期生物等效性试验4编辑ppt三、新药临床研究的内容临床试验：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期生物等效性试验5编辑ppt〔一〕我国新药临床试验分期和要求分期内容受试者Ⅰ耐受性试验药动学研究健康志愿者Ⅱ对药物有效性和安全性作出初步评价推荐临床给药剂量病人Ⅲ扩大的多中心试验，进一步评价有效性和安全性病人Ⅳ上市后监测，继续观察疗效和不良反应病人6编辑pptⅠ期临床试验初步的临床药理学及人体平安性评价试验。目的：观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。内容：药物耐受性试验与药代动力学研究试验对象：健康志愿者〔18~45y〕患者－－有显著潜在毒性的药物受试例数：20～30例〔♀♂各半〕7编辑pptⅠ.耐受性试验1、试验分组：试验人数：20~30名、每组6~8人毒性小的药物组间距可大些〔分组少一些〕毒性大的药物组间距可小些〔分组多一些〕一般设5-8个剂量组为宜各个试验组剂量由小到大逐组进行样本数：在低剂量时，每组可仅试验2-4人，接近预计治疗量时，每组6-8人。终止试验时间：最大剂量或出现不良反响不得对同一受试者进行剂量递增的连续耐受性试验。8编辑ppt2、初始剂量确实定一般可用同类药物临床治疗量的1/10开始。新类型新药可用以下方法：〔1〕Blachwell法：敏感动物LD50的1/600或最低有毒量的1/60〔2〕改进Blachwell法(考虑平安性)：

两种动物急毒试验LD50的1/600及两种动物长期毒性实验中出现毒性剂量的1/60

以四者中最低者为起始剂量〔3〕Dollry法(考虑有效性〕：

最敏感动物最小有效量的1/50-1/1009编辑ppt例：某一类新药，其临床前研究说明，在急性毒性试验中该药的小鼠LD503000mg/kg，大鼠LD50960mg/kg；在长期毒性试验中，狗出现毒性的剂量为180mg/kg。按LD50的1/600及长期毒性试验的1/60计算，其剂量分别为5mg/kg、1.5mg/kg及3mg/kg取其中最低剂量计算，人体耐受性试验初始剂量确定为1.5mg/kg〔约100mg/人〕10编辑ppt3、最大试验剂量确实定预计最大剂量一般以临床应用同类药〔或结构接近的药〕单次最大剂量。或用动物在长期毒性试验中引起病症或脏器可逆性损害的1/10。或动物最大耐受量的1/5-1/2。当试验到达最大剂量仍无不良反响时，试验即可结束。当剂量递增到出现终止指标或其他重度不良反响时，虽未达最大剂量，亦应终止试验。11编辑ppt4.剂量递增方法：改进Fibonacci法n，2n，3.3n，5n，7n，此后依次递增前一剂量的1/3。12编辑pptⅡ.药动学试验测定人体药物代谢动力学参数：血药浓度达峰时间〔Tmax〕，峰浓度〔Cmax〕，去除半衰期〔t1/2〕，分布容积〔Vd〕，去除速率常数〔Ke〕，去除率〔Cl〕,血药浓度时间曲线下面积〔AUC〕等.判断受试药在单次应用后的吸收状况、分布范围、消除速率。13编辑pptⅡ期临床试验对新药有效性及平安性作出初步评价，推荐临床给药剂量。目的：在有对照组的条件下详细考察新药的疗效、适应症和不良反响。也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案确实定提供依据。试验方法：随机盲法对照临床试验。试验对象：病人，不少于100例。14编辑ppt对照性临床试验的设计原那么〔四R〕1.受试对象的选择应具有代表性〔Representativeness〕入选标准、排除标准及淘汰标准2.

试验分组的随机性〔Randomization〕具相等时机，不受试验者或受试者的主观意愿或客观因素的影响。3．试验结果应具有重复性〔Replication〕。4．临床试验设计应具备合理性〔Rationality〕专业技术的要求和临床统计学要求，且要方便易行。15编辑pptⅡ期新药临床试验设计1.对照试验：一组：试验新药另一组：有效药物〔或称标准药物〕—阳性对照或无药理效应的抚慰剂—阴性对照16编辑ppt17对照药的选择阳性对照药国家卫生行政部门正式批准上市的有效药品或药典收载的药品。应是本项临床试验适应症常规治疗药物，作用机理、用药方式方面与受试药有一定可比性。2023/12/2917编辑ppt阴性对照药〔抚慰剂〕不含任何药理活性成分〔如淀粉或乳糖〕且色泽、形状、大小，甚至味道均与受试药相同的制剂。某些疾病无有效药物治疗，或疾病本身即自限性疾病。常用于轻症或功能性疾病患者。试验药物作用较弱，为确定药物本身是否有肯定治疗作用。18编辑ppt19抚慰剂(placebo)抚慰剂效应(placeboeffect)抚慰剂的药理效应剂量效应相关性镇痛、镇静、催眠、止咳等平均有效率35%抚慰剂的不良反响剂量效应相关性抚慰剂在药物评价中的作用排除非药物因素的作用，降低假阳性监测临床试验中，测试方法的灵敏度、可靠性排除精神作用在治疗中的作用排除疾病本身的自发变化2023/12/2919编辑ppt20使用抚慰剂对照的本卷须知2023/12/2920编辑ppt2、常用对照性临床试验设计方法〔1〕平行对照设计同期进行试验观察，有利于消除时间和条件等因素造成的误差。〔2〕交叉对照设计A组〔受试药洗脱期对照药〕TORB组〔对照药洗脱期受试药〕ROT减少抽样误差以及顺序误差21编辑ppt随机对照试验类型表__________________________________________________________平行对照试验交叉对照试验______________________________________________________________随机分组：随机分组：治疗组A治疗组I先A药，后B药对照组B治疗组II先B药，后A药随机分组：随机分组：治疗药物治疗组A治疗组IA→B→C→D治疗组B治疗组IID→A→B→C治疗组C治疗组IIIC→D→A→B治疗组D治疗组IVB→C→D→A〔或抚慰剂对照组P〕随机分组：随机分组：治疗药物或抚慰剂治疗组A治疗组IA→B→A+B→P治疗组B治疗组IIP→A→B→A+B治疗组A+B治疗组IIIA+B→P→A→B抚慰剂对照组P治疗组IVB→A+B→P→A____________________________________________________22编辑ppt3、随机化设计目的：使试验对象被均匀地分配到以上两组中，不受研究者主观意志或客观条件的影响，排除分配误差。方法：(1)掷币法与随机表分配法常用于大样本临床试验流行病学调查研究，或临床单项指标大样本观察比较，不太适用于小样本临床对照试验。23编辑ppt(2)随机化区组方法〔小样本〕1)二组例数相等的随机区组设计：适用于病人条件相似，要求二组病例数相等时。①利用随机数字表中的数字②利用区组随机表随机分配2)配对随机区组设计：使一项总的随机对照试验由假设干个随机区组组成。使试验设计既符合随机化要求，又在一些主要特点上做到均匀分配。24编辑ppt4、盲法试验不让医生和病人知道每一个具体的受试者接受的是试验药还是对照药。目的：消除试验者和受试者主观愿望和判断对试验结果的影响。25编辑ppt单盲法〔simpleblindmethod〕只对受试者实行盲法。消除来自受试者主观偏因的影响。仅适用于有明确客观疗效指标的适应症。双盲法〔doubleblindmethod〕试验者和受试者双方均不知所用的药物是受试药还是对照药。防止试验者与受试者主观偏因的影响。双盲、双模拟法(double-b1ind，double-dunmytrialtechnique)A药组加B药抚慰剂，B药组加A药抚慰剂，那么两组均分别用一真一假两种药，外观与气味均无不同26编辑ppt27双盲法和双盲双模拟法示意图双盲法双盲双模拟法A药B药A药B药试验药1A药抚慰剂对照药2B药抚慰剂服A药组：(A试验药，B抚慰剂1＋4)服B药组：(B试验药，A抚慰剂2＋3)342023/12/2927编辑ppt5、病例选择和淘汰标准(1)根据专业要求确定选择标准(2)根据统计学要求确定选择标准注意：在试验过程中不得任意取舍病例28编辑ppt6、评价标准疗效标准我国的4级评定标准：①痊愈〔cure〕病症、体征、检查、特异指标等4项指标恢复正常；②显效〔markedlyimprovement〕尚有一项未恢复正常；③进步〔improvement〕2项未恢复正常；④无效〔failure〕治疗3天后患者无改善，反而加重。有效〔率〕=痊愈+显效

29编辑ppt平安指标不良事件〔异常病症、体征、检查或特殊检查〕①是否符合此类药常见不良反响类型；②与用药发生的时间关系；③停药后是否缓和；④复用时是否重现；⑤排除其他非药物因素〔原发病、并发症、合并用药…〕不良事件相关5级标准：①肯定有关：合理的时间顺序，符合药物反响类型，减停反响消失，能排除其他因素；②很可能有关：减停反响明显改善；③可能有关：减停反响有改善，不能排除其他因素；④可能无关：不太合理的时间顺序，不太符合药物反响类型，减停后反响改善不明显，非药物因素可解释该反响；⑤肯定无关：不符合时间顺序，不符合药物反响类型，减停后反响无改善，非药物因素去除后反响明显减轻。①-③为不良反响。严重不良反响24h内上报：监察员、组长负责人、伦理委员会、药政部门、卫生部门30编辑ppt7.病人的依从性分析。8.临床资料的统计处理。31编辑ppt32Ⅲ期新药临床试验扩大的多中心临床试验，进一步评价有效性、平安性。目的：进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和平安性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。为完成药品的使用说明书提供所需要的信息。试验方法：足够样本量的随机盲法对照试验。2023/12/2932编辑ppt33应在II期临床试验之后，新药申报生产前完成。病例数：试验组≥300例。单一适应证：随机对照100对，另200例开放试验2种以上适应证：随机对照200对，另有100例开放试验对照试验的设计：原那么上与II期盲法随机对照试验相同，也可不设盲进行随机对照开放试验。33编辑ppt34Ⅳ期新药临床试验新药上市后监测〔由申请人自主进行的应用研究阶段〕。目的：考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反响；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。试验方法：开放试验，不要求设对照组，但根据需要可进行小样本随机对照试验。病例数：>2000例。虽为开放试验，有关病例入选标准、排除标准、疗效评价标准、不良反响评价标准等各项标准可参考II期临床试验的设计要求。34编辑ppt试验内容包括：①对药物提供更可靠