生物信息学的研究内容、方法及意义

生物信息学

1生物信息学说文解字：生物+信息+学(bioinformatics)biology+information+theory广义应用信息科学的方法和技术，研究生物体系和生物过程中信息的存贮、信息的内涵和信息的传递，研究和分析生物体细胞、组织、器官的生理、病理、药理过程中的各种生物信息，或者也可以说成是生命科学中的信息科学。狭义应用信息科学的理论、方法和技术，管理、分析和利用生物分子数据。2生命信息系统生物所处的时空系统物质系统，信息传递与控制，能量3相关学科图示4广义概念图示5狭义概念图示6总结：生物信息学生物信息学(Bioinformatics)是一门新兴的交叉学科，是生命科学领域中的新兴学科，面对人类基因组方案等各种工程所产生的庞大的分子生物学信息，生物信息学的重要性将越来越突出，它将会为生命科学的研究带来革命性的变革。生物信息学是在生命科学的研究中，以计算机为工具对生物信息进行储存、检索和分析的科学。生物信息学是当今生命科学和自然科学的重大前沿领域之一，同时也将是21世纪自然科学的核心领域之一，其研究重点主要表达在基因组学(Genomics)和蛋白组学(Proteomics)。7生物学根底速递细胞(分子水平)个体生命生命之树8生命的分子根底细胞/分子水平DNA/RNA蛋白质糖脂类9DNA结构和碱基互补原理10中心法那么11生物信息学的历史从人类基因组方案〔HGP〕说起12曼哈顿原子弹方案阿波罗登月方案人类基因组方案1360年代初，美国总统Kennedy提出两个科学方案：登月方案攻克肿瘤方案人类遗传信息的复杂性人类基因组方案(HGP，HumanGenomeProject)目标：整体上破解人类遗传信息的奥秘为什么提出HGP？14生命活动三要素：物质、能量、信息DNA:遗传物质(遗传信息的载体)双螺旋结构A,C,G,T四种根本字符的复杂文本基因〔Gene〕：具有遗传效应的DNA分子片段DNA、基因、基因组15

基因组(Genome)：包含细胞或生物体全套的遗传信息的全部遗传物质。原核生物(细菌、病毒等)

真核生物(真菌、植物、动物等)人类基因组：

3.2×109bp

16HGP的历史回忆1984.12犹他州阿尔塔组织会议，初步研讨测定人类整个基因组DNA序列的意义1985Dulbecco在《Science》撰文“肿瘤研究的转折点:人类基因组的测序〞美国能源部(DOE)提出“人类基因组方案〞草案1987美国能源部和国家卫生研究院〔NIH〕联合为“人类基因组方案〞下拨启动经费约550万美元1989美国成立“国家人类基因组研究中心〞，Watson担任第一任主任1990.10经美国国会批准，人类基因组方案正式启动17第一个自由生物体流感嗜血菌(H.inf)的全基因组测序完成1996完成人类基因组方案的遗传作图启动模式生物基因组方案H.inf全基因组Saccharomycescerevisiae酿酒酵母Caenorhabditiselegans秀丽线虫181997大肠杆菌(E.coli)全基因组测序完成1998完成人类基因组方案的物理作图开始人类基因组的大规模测序Celera公司参加，与公共领域竞争启动水稻基因组方案1999.7第5届国际公共领域人类基因组测序会议，加快测序速度大肠杆菌及其全基因组水稻基因组方案191999.7第5届国际公共领域人类基因组测序会议，加快测序速度2000Celera公司宣布完成果蝇基因组测序国际公共领域宣布完成第一个植物基因组——拟南芥全基因组的测序工作Drosophilamelanogaster果蝇Arabidopsisthaliana拟南芥202001年2月15日《Nature》封面2001年2月16日《Science》封面公共领域和Celera公司同时宣布完成人类基因组工作草图《Nature》刊文发表国际公共领域结果《Science》刊文发表Celera公司及其合作者结果21我国对人类基因组方案的奉献22HGP带来的科学挑战随着实验数据和可利用信息急剧增加，信息的管理和分析成为HGP的一项重要的工作发现生物学规律解读生物遗传密码认识生命的本质研究基因组数据之间的关系分析现有的基因组数据利用数学模型和计算技术23各学科参与、协作：生命科学、数学、物理学、化学、计算机科学、材料科学以及伦理、法律等社会科学……

首要科学问题

如何找到记载在基因组DNA一维结构上控制生命时间、空间的调控信息的编码方式和调节规律。应用数学、复杂系统理论、信息论、非线性科学……

催生

生物信息学、计算生物学

芯片技术

交叉性技术领域：物理学、微电子信息技术、生化技术、信息技术、自动化、材料科学……

结构生物学

前沿领域之一：生物物理学、生物化学、晶体学、波谱学、光谱学以及X射线晶体衍射技术、核磁共振技术……24生物信息学的开展历史生物信息学根本思想的产生生物信息学的迅速开展二十世纪50年代二十世纪80-90年代生物科学和技术的开展人类基因组方案的推动2520世纪50年代，生物信息学开始孕育20世纪60年代，生物分子信息在概念上将计算生物学和计算机科学联系起来20世纪70年代，生物信息学的真正开端20世纪70年代到80年代初期，出现了一系列著名的序列比较方法和生物信息分析方法20世纪80年代以后，出现一批生物信息效劳机构和生物信息数据库20世纪90年代后，HGP促进生物信息学的迅速开展26关于生物信息学开展历程中的重要大事，请参见下面两个网站的介绍：/BLASTinfo/milestones.html、:///bioinformatics/。27生物信息学的研究内容1、生物分子数据的收集与管理2、数据库搜索及序列比较3、基因组序列分析4、基因表达数据的分析与处理5、蛋白质结构与功能预测6、基因-蛋白相互作用网络7、整个系统调控网络28基因组数据库蛋白质序列数据库蛋白质结构数据库DDBJEMBLGenBankSWISS-PROT

PDBPIR生物分子数据的收集与管理29数据库搜索及序列比较搜索同源序列在一定程度上就是通过序列比较寻找相似序列序列比较的一个根本操作就是比对〔Alignment〕，即将两个序列的各个字符〔代表核苷酸或者氨基酸残基〕按照对应等同或者置换关系进行比照排列，其结果是两个序列共有的排列顺序，这是序列相似程度的一种定性描述多重序列比对研究的是多个序列的共性。序列的多重比对可用来搜索基因组序列的功能区域，也可用于研究一组蛋白质之间的进化关系。30基因组序列分析

遗传语言分析——天书基因组结构分析基因识别基因功能注释基因调控信息分析基因组比较31基因表达数据的分析与处理基因表达数据分析是目前生物信息学研究的热点和重点目前对基因表达数据的处理主要是进行聚类分析，将表达模式相似的基因聚为一类，在此基础上寻找相关基因，分析基因的功能所用方法主要有：相关分析方法、模式识别技术中的层次式聚类方法、人工智能中的自组织映射神经网络、主元分析方法等表达数据缺点：仅反映mRNA丰度，噪声，…32蛋白质结构预测

蛋白质的生物功能由蛋白质的结构所决定，蛋白质结构预测成为了解蛋白质功能的重要途径蛋白质结构预测分为:二级结构预测空间结构预测蛋白质折叠33二级结构预测在一定程度上二级结构的预测可以归结为模式识别问题在二级结构预测方面主要方法有：立体化学方法图论方法统计方法最邻近决策方法基于规那么的专家系统方法分子动力学方法人工神经网络方法预测准确率超过70%的第一个软件是基于神经网络的PHD系统34空间结构预测在空间结构预测方面，比较成功的理论方法是同源模型法该方法的依据是：相似序列的蛋白质倾向于折叠成相似的三维空间结构运用同源模型方法可以完成所有蛋白质10-30%的空间结构预测工作35生物信息学当前的主要任务

当今生物信息学界的大局部人都把注意力集中在基因组、蛋白质组、蛋白质结构以及与之相结合的药物设计上，随蛋白组学、代谢组学进一步的开展，将在整体水平进行36基因组

新基因的发现

通过计算分析从EST〔ExpressedSequenceTags〕序列库中拼接出完整的新基因编码区，也就是通俗所说的“电子克隆〞；通过计算分析从基因组DNA序列中确定新基因编码区，经过多年的积累，已经形成许多分析方法，如根据编码区具有的独特序列特征、根据编码区与非编码区在碱基组成上的差异、根据高维分布的统计方法、根据神经网络方法、根据分形方法和根据密码学方法等。37非蛋白编码区生物学意义的分析

38非蛋白编码区约占人类基因组的95%，其生物学意义目前尚不是很清楚，但从演化观点来看，其中必然蕴含着重要的生物学功能，由于它们并不编码蛋白，一般认为，它们的生物学功能可能表达在对基因表达的时空调控上。对非蛋白编码区进行生物学意义分析的策略有两种，一种是基于已有的已经为实验证实的所有功能的DNA元件的序列特征，预测非蛋白编码区中可能含有的功能的DNA元件，从而预测其可能的生物学功能，并通过实验进行验证；另一种那么是通过数理理论直接探索非蛋白编码区的新的未知的序列特征，并从理论上预测其可能的信息含义，最后同样通过实验验证。39基因组整体功能及其调节网络的系统把握

把握生命的本质，仅仅掌握基因组中局部基因的表达调控是远远不够的，因为生命现象是基因组中所有功能单元相互作用共同制造出来的。基因芯片技术由于可以监测基因组在各种时间断面上的整体转录表达状况，因此成为该领域中一项非常重要和关键的实验技术，对该技术所产生的大量实验数据进行高效分析，从中获得基因组运转以及调控的整体系统的机制或者是网络机制，便成了生物信息学在该领域中首先要解决的问题。40基因组演化与物种演化(生命之树)41尽管已经在分子演化方面取得了许多重要的成就，但仅仅依靠某些基因或者分子的演化现象，就想说明物种整体的演化历史似乎不太可靠。例如，智人与黑猩猩之间有98%-99%的结构基因和蛋白质是相同的，然而表型上却具有如此巨大的差异，这就不能不使我们联想到形形色色千差万别的建筑楼群，它们的外观如此不同，但根底的部件组成却是几乎一样的，差异就在于这些根底部件的组织方式不同，这就提示我们基因组整体组织方式而不仅仅是个别基因在研究物种演化历史中的重要作用。由于基因组是物种所有遗传信息的储藏库，从根本上决定着物种个体的发育和生理，因此，从基因组整体结构组织和整体功能调节网络方面，结合相应的生理表征现象，进行基因组整体的演化研究，将是揭示物种真实演化历史的最正确途径。42基因组对生命体的整体控制必须通过它所表达的全部蛋白质来执行，由于基因芯片技术只能反映从基因组到RNA的转录水平上的表达情况，由于从RNA到蛋白质还有许多中间环节的影响，因此仅凭基因芯片技术我们还不能最终掌握生物功能具体执行者——蛋白质的整体表达状况；近几年在开展基因芯片的同时，人们也开展了一套研究基因组所有蛋白质产物表达情况——蛋白质组研究技术，从技术上来讲包括二维凝胶电泳技术和质谱测序技术。通过二维凝胶电泳技术可以获得某一时间截面上蛋白质组的表达情况，通过质谱测序技术就可以得到所有这些蛋白质的序列组成。这些都是技术实现问题，最重要的就是如何运用生物信息学理论方法去分析所得到的巨量数据，从中复原出生命运转和调控的整体系统的分子机制。蛋白质组

43基因组和蛋白质组研究的迅猛开展，使许多新蛋白序列涌现出来，然而要想了解它们的功能，只有氨基酸序列是远远不够的，因为蛋白质的功能是通过其三维高级结构来执行的，而且蛋白质三维结构也不一定是静态的，在行使功能的过程中其结构也会相应的有所改变。因此，得到这些新蛋白的完整、精确和动态的三维结构就成为摆在我们面前的紧迫任务。目前除了通过诸如X射线晶体结构分析、多维核磁共振〔NMR〕波谱分析和电子显微镜二维晶体三维重构〔电子晶体学，EC〕等物理方法得到蛋白质三维结构蛋白质结构

44另外一种广泛使用的方法就是通过计算机辅助预测的方法，目前，一般认为蛋白质的折叠类型只有数百到数千种，远远小于蛋白质所具有的自由度数目，而且蛋白质的折叠类型与其氨基酸序列具有相关性，这样就有可能直接从蛋白质的氨基酸序列通过计算机辅助方法预测出蛋白质的三维结构45新药设计

46随着结构生物学的开展，相当数量的蛋白质以及一些核酸、多糖的三维结构获得精确测定，基于生物大分子结构知识的药物设计成为当前的热点。生物信息学的研究不仅可提供生物大分子空间结构的信息，还能提供电子结构的信息，如能级、外表电荷分布、分子轨道相互作用等以及动力学行为的信息，如生物化学反响中的能量变化、电荷转移、构象变化等。理论模拟还可研究包括生物分子及其周围环境的复杂体系和生物分子的量子效应。结构–功能–行为47但生物信息学的任务远不止于此。在以上工作的根底上，最重要的是如何运用数理理论成果对生物体进行完整系统的数理模型描述，使得人类能够从一个更加明确的角度和一个更加易于操作的途径来认识和控制自身以及所有其他的生命体48生物信息学不仅仅是一门科学学科，它更是一种重要的研究开发工具。从科学的角度来讲，它是一门研究生物和生物相关系统中信息内容物和信息流向的综合系统科学，只有通过生物信息学的计算处理，我们才能从众多分散的生物学观测数据中获得对生命运行机制的详细和系统的理解。从工具的角度来讲，它是今后几乎进行所有生物〔医药〕研究开发所必需的舵手和动力机，只有基于生物信息学通过对大量已有数据资料的分析处理所提供的理论指导和分析，我们才能选择正确的研发方向，同样，只有选择正确的生物信息学分析方法和手段，我们才能正确处理和评价新的观测数据并得到准确的结论。49生物信息学的研究意义生物信息学将是21世纪生物学的核心

认识生物本质了解生物分子信息的组织和结构，破译基因组信息，说明生物信息之间的关系改变生物学的研究方式改变传统研究方式，引进现代信息学方法在医学上的重要意义为疾病的诊断和治疗提供依据为设计新药提供依据50生物信息学系统化概图51生物信息学所用的方法和技术

1、数学统计方法(高维、样本量的问题)2、动态规划方法3、机器学习与模式识别技术〔从数据中学习〕4、数据库技术及数据挖掘5、人工神经网络技术6、专家系统7、分子模型化技术8、量子力学和分子力学计算9、生物分子的计算机模拟10、因特网〔Internet〕技术(Grid计算)。。。52目前进展生物信息学与系统生物学(SystemsBiology)复原论整体论系统生物学的4个层次：【？】系统的结构系统的动力学系统的控制系统的设计生物系统的复杂性!53一切从基因组开始…

—“基因组到生命〞〔Genomes

to

Life，GTL〕方案54国内外状况国外国内北大、清华

上海生物信息中心

华大基因组信息中心(北京杭州深圳)

天大生物信息中心

中科院计算所生物信息中心

复旦理论生物中心

。。。55炎黄工程中基因与疾病相关局部将实现以下四个大的目标：1)选取一个代表中国人，建立覆盖95%序列以上的全基因组精细图谱；2)选取包括汉族、少数民族、东亚地区不同国家人群在内的100个个体；测序约400个覆盖度，找到能够覆盖所有大于1%的突变的大约100万个分子标记，建立东亚人种特异性的高密度、高分辨医学遗传图谱；3)利用医学遗传图谱，建立包括可用于筛查疾病相关基因的分子标记集，大规模筛查中国〔东亚〕人群特异性疾病。初步选择高血压、高血糖、血脂异常、骨质疏松四种高发多基因复杂疾病，通过疾病和正常个体的比较，识别出疾病表型强关联性遗传多态性位点组合，用于这些疾病的预测；4)专利疾病关联多态性位点〔约100个〕，与商业操作相结合，扩大样本量，并结合个体所处的环境因素，验证候选位点，合理进行疾病的预防和个性化诊疗；5)对疾病相关位点进行功能分析，说明疾病致病机理，从而加快基因研究成果进入临床的步伐。[摘自华大深圳研究院网站]56机遇生物信息学人才需求学校的人才培养(系统化训练)〔深圳大学、大学城、南方科技大学〕公司/企业微芯生物是国内研发小分子专利创新药物的标志性企业，其自行构建的基于化学基因组学的集成式药物创新与早期评价体系是当今国际新药研发的最重要手段之一〔2005年被批准成为“深圳市化学创新药物工程技术中心〞〕。医疗机构〔北京大学深圳医院〕57机遇个性化医疗〔疾病的治疗是一种艺术〕诊断(家族历史)治疗(基因治疗)制药(中药现代化)58机遇芯片技术产业与效劳第一种分类：微阵列芯片和微流控芯片(第二种分类：主动式芯片与被动式芯片)微阵列芯片基因芯片蛋白芯片组织芯片由科技部主办，清华大学、中国医药生物技术协会、中国医药生物技术协会生物芯片分会、中华医学会健康管理学分会、生物芯片北京国家工程研究中心承办的“生物芯片在医学和食品安检中的应用大会〞于2023年4月21日—23日在北京中关村生命科学园内召开。

会议就生物芯片在肿瘤研究、生殖发育研究、临床诊断、个体化医疗、农兽药残留检测、致病微生物检测和药物研究及开发中的应用等主题，还举办了生物芯片及相关设备试剂展览。59机遇生物数据挖掘与效劳基因筛选基因识别与发现基因功能预测蛋白结合位点预测蛋白组数据分析。。。60挑战民间的合作学校与学校学校与企业深圳、香港、珠三角产学研合作61时刻铭记

实验永远起着决定作用计算/理论生物学的开展离不开实验生物学的奉献实验生物学日益依赖计算/理论生物学的指导重视根底研究，原创！21世纪生命科学理论计算实验数学与物理科学62学习和超越上海生物信息技术研究中心()2002年8月，上海市科学技术委员会依托中国科学院上海生命科学研究院、国家人类基因组南方研究中心、复旦大学、上海交通大学、上海第二医科大学、上海医药工业研究院和中国科学院上海有机化学研究所等单位，整合上海生物信息学主要研究力量，正式组建了上海生物信息技术研究中心〔以下简称“中心〞〕。“中心〞作为上海市编制的自收自支的独立事业法人单位，是我国第一个以推动我国生物信息学数据共享为目的，完全从事生命科学数据库建设、生物信息学软件开发的地方政府支持的独立事业法人单位。63生物信息学

国际著名的生物信息中心NCBINationalCenterforBiotechnologyInformation(US)EBI EuropeanBioinformaticsInstitute(EU)HGMPHumanGenomeMappingProjectResourceCentre(UK〕ExPASyExpertofProteinAnalysisSystem(Switzerland)CMBICentreofMolecularandBiomolecule(TheNetherlands)ANGISNationalGenomeInformationService(Australia)NIGNationalInstituteofGenetics(Japan)BICNationalBioinformaticsCentre(Singapore)64分子生物学网站NCBI:EMBL:ExPASy:UCSC：://NIG:65DNA数据库：EMBL：欧洲分子生物学实验室〔欧洲的分子生物学实验室〕核酸序列数据库NCBI：美国国家生物技术情报中心，美国最主要的核酸序列数据库，世界两大核酸数据库之一。DDBJ：日本国立遗传学研究所〔日本国家的学会DNA数据库为数据生物学〕维护集中。位于日本的核酸序列数据库，为亚洲主要的核酸序列数据库。66蛋白质序列数据库：

SWISS-PROT：1987年由日内瓦大学医学生物化学系和欧洲分子生物学实验室共同维护；现在由EMBL分支机构EBI维护。PIR：〔ProteinIdentificationResource〕由美国国家生物医学研究基金会所支持，德国马普学会慕尼黑蛋白质序列信息中心〔MIPS〕和日本国际蛋白质序列数据库〔JIPID〕共同维护。TrEMBL：〔TranslatedEMBL,TrEMBL〕。是从EMBL中翻译出来的氨基酸序列。PDB：〔proteindatabank,PDB〕蛋白序列三维立体结构数据库，由美国自然科学基金会、能源部和国立卫生研究院共同投资建设。67基因组及其它数据库GDB：人类基因组数据库。支持构建人类基因图谱和测序。其主节点移至加拿大多伦多儿童医院生物信息超级计算中心。GeneCards：基因及其产物以及生物医学应用的文献库。以色列魏茨曼科学研究所维护。其它：UniGene〔表达谱信息〕、RefSeq、dbEST、dbSTS、dbSNP、CDD〔ConservedDomainDatabase，蛋白结构域数据库〕、OMIM〔onlinemendelianInheritanceinMan〕：是孟德尔人类遗传学〔MIM〕的持续更新的电子版等等。68NationalCenterforBiotecnology

Information(NCBI)69NCBI起源和任务NCBI于1988年11月4日创立，由于参议员ClaudePepper意识到信息计算机化过程方法对指导生物医学研究的重要性，于是提案立法设立NCBI。其隶属于NIH的国立医学图书馆〔NLM〕的一个分支，NLM负责创立生物信息学数据库。NCBI的任务是开展新的信息学技术以提高对控制健康和疾病的根本分子和遗传过程的理解。70NCBI的主要作用建立关于分子生物学，生物化学和遗传学知识的存储和分析的自动系统实行关于用于分析生物学重要分子和复合物的结构和功能的基于计算机的信息处理的先进方法的研究加速生物技术研究者和医药治疗人员对数据库和软件的使用。全世界范围内的生物技术信息收集的合作努力。71NCBI的维护NCBI有一个多学科的研究小组包括计算机科学家、分子生物学家、数学家、生物化学家、实验物理学家和结构生物学家，集中于计算分子生物学的根本的和应用的研究。他们一起用数学和计算的方法研究在分子水平上的根本的生物医学问题。这些问题主要包括基因的组织、序列的分析和结构的预测。72NCBI所含的数据库点击73NCBI------DatabasesTherearethreemajorpublicDNAdatabasesGenBankDDBJEMBLHousedatEBIEuropeanBioinformaticsInstituteHousedatNCBINationalCenterforBiotechnologyInformationHousedinJapan74数据库选择75NCBI中一些常用的数据库资源PubMed:Thebiomedicalliterature(PubMed)Nucleotide:sequencedatabase(GenBank)Protein:sequencedatabaseStructure:three-dimensionalmacromolecularstructuresGenome:completegenomeassembliesSNP:singlenucleotidepolymorphismsOMIM：onlineMendelianInheritanceinMan76PubMedis…

是美国国立医学图书馆〔NationalLibraryofMedicine,NLM〕的国家生物信息中心