病例对照研究-课件

第五章

病例对照研究Case

Control

Study中南大学湘雅公共卫生学院谭红专 教授2023/10/26case

control

study1第一节基本原理

第二节研究类型第三节实施步骤第四节资料的整理与分析第五节常见偏倚及其控制第六节研究实例第七节优缺点与注意事项可编辑第一节 基本原理基本原理研究示意图发展史可编辑以确诊患某种特定疾病的病人作为病例以不患该病但具有可比性的个体作为对照通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往危险因素暴露史测量并比较两组各因素的暴露比例，经统计学检验该因素与疾病之间是否存在统计学关联可编辑一、基本原理病例对照研究特点回顾性由果 因研究观察法不能验证病因可编辑时间病例组对照组研究开始暴露非暴露暴露非暴露调查方向图5-1 病例对照研究示意图（Greenberg

2002）注：阴影区域代表暴露于所研究的危险因素的研究对象二、研究示意图可编辑1843年Guy(英国)向统计学会报告-最早病例对照研究分析职业暴露与肺结核发生的关系1844年Louis的著作最早出现病例对照研究的概念1926年Lane

Claypon报告（接近现代概念）生殖因素与乳腺癌关系的研究三、研究简史可编辑1947年Schreck和Lenowitz包皮环切和性卫生与阴茎癌的关系1947年Hartwell输血与肝炎关系的研究

1950年Doll和Hill吸烟与肺癌的研究可编辑20世纪60年代以来孕妇服用反应停（thalidomide）与婴儿短肢畸形母亲吸烟与先天性畸形早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症经期使用月经棉与中毒性休克综合征小剂量电离辐射与白血病母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌等之间的关系（1971年,只用了8个病例32个对照）可编辑第二节 研究类型病例与对照不匹配病例与对照匹配衍生类型可编辑一、病例与对照不匹配从设计所规定病例和对照人群中，分别抽取一定量的研究对象对照组人数≥病例组人数选择对照没有特殊规定可编辑匹配/配比(matching)要求对照在某些因素或特征上与病例保持一致目的对两组进行比较时排除匹配因素的干扰分类频数匹配个体匹配可编辑二、病例与对照匹配频数匹配（又称成组匹配）匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致个体匹配以病例和对照个体为单位进行匹配可编辑14匹配法注意事项慎重选择匹配因素可疑病因不作为匹配因素比例一般为1:1，最多不超过1:4避免“匹配过度（

overmatching

）”匹注配意的匹目配的的范围提高研究效率控制混杂因素2023/10/26

可编辑三、衍生的研究类型巢式病例对照研究单纯病例研究病例-队列研究病例交叉研究病例时间对照设计可编辑1、巢式病例对照研究（nested

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study）基本原理按队列研究方式进行：选择一队列，收集基线资料，采集所研究的生物学标志的组织或体液标本储存备用随访：随访到出现能满足病例对照研究样本量的病例数为止可编辑匹配：按病例进入队列的时间、疾病出现时间与性别、年龄等匹配条件，从同一队列选择1个或数个非病例作对照，抽取病例与对照的基线资料并检测收集的标本资料处理：按匹配病例对照研究方法处理资料可编辑1992年Ross用巢式病例对照研究:①上海地区肝癌与尿中黄曲霉素生物学标志关系②18244名中年男性队列中发现22例肝癌③每例配5或10个对照检测研究开始时的尿样：发现黄曲霉素B1及其代谢产物和DNA加成物的OR值经调整混杂因素后，为3.8(1.2～12.2)。黄曲霉素作为肝癌致病因素最直接的证据可编辑实例2、病例-队列研究（case-cohort

study）基本原理研究开始时，在队列中随机选取一组样本作为对照组

观察结束时，队列中出现被研究疾病所有病例作病例组与随机对照组进行比较这种研究模式，可同时研究几种疾病，不同疾病有不同病例组，但对照组都是同一组随机样本可编辑病例-队列与巢式病例对照研究的区别对照是随机选取，不与病例进行匹配随机对照组中成员如发生被研究疾病，既为对照，又同时为病例1个随机对照组可以同时和几个病例组比较分析可编辑病例-队列与巢式病例对照研究的优点因果关系清楚资料可靠论证强度高

省时省力省钱适合于分子流行病学研究可编辑3、病例病例研究（casecasestudy）可编辑背景1994年由Piegorseh、Begs等提出遗传与环境的关系交互作用（主要用途）应用前提条件在正常人群中基因型与环境暴露各自独立发生，所研究疾病为罕见病(此时可用OR来估计RR值)基本原理可编辑研究示意图单纯病例研究病人基因型+-环境暴露+-+-242023/10/26可编辑OR=ad/bc当ORge>1时,有正相乘模型交互作用当ORge=1时,无相乘模型交互作用

当ORge<1时,有负相乘模型交互作用E+E-G-G+bdac环境暴露与基因型252023/10/26可编辑4、病例交叉研究可编辑(case-crossover

design)解决问题1991年美国Maclure提出病例交叉设计日常生活中一些突发事件之后,常会伴随某些结果的发生。究竟是这些突发事件导致了结果的发生,还是仅仅由于机会所致?暴露与某急性事件有关比较相同研究对象暴露情况：在急性事件发生前一段时间与未发生事件的某段时间如果暴露与少见的事件(或疾病)有关,那么刚好在事件发生前一段时间内的暴露频率应该高于更早时间内的暴露频率。可编辑基本原理研究对象病例和对照,两部分的信息均来自于同一个体"病例部分“ 危险期,疾病或事件发生前的一段时间“对照部分” 对照期,危险期外特定的一段时间研究是对个体危险期和对照期内的暴露信息进行比较可编辑例如可编辑据报道某种药物可以引发猝死，如果该报道正确，则应该可以观察到服用此药物后一段时间内猝死增多，或者说在猝死前几天或几周内应有服药增多的报道。5、病例时间对照设计可编辑Case-time-controldesign是在病例交叉研究的基础上发展而来。病例交叉研究能解决两组本身的可比性问题。本设计另设一组对照（没有发生某事件），同样调查两个时段的暴露情况，目的是要消除时间的可能影响第三节 实施步骤提出假设明确适宜的研究类型病例与对照的选择

样本含量的估计研究因素的选定与测量资料的来源与收集方法可编辑一、提出假设可编辑根据以往疾病分布的记录或现况调查得到的结果，结合文献资料，提出病因假设。二、明确适宜的研究类型匹配或成组，如用匹配法，需确定病例与对照的比例及匹配条件广泛探索还是重点检验经典设计还是衍生类型可编辑三、病例与对照的来源与选择选择方法对照的选择是整个研究的关键之一。研究得出的结论是否可靠，首先要看对照的选择是否合理。病例与对照选择的基本原则：代表性和可比性随机抽样可编辑匹配（一）病例的选择1、选择病例的要求诊断可靠 使用金标准，对病例其他特征的规定选择确诊的新病例可编辑回忆偏倚小代表性好容易合作被调查因素改变少2、来源医院住院或门诊的病例

(hospital-based)总体人群中全部病例或总体随机样本人群中全部（population-based)代表性好工作开展比较困难耗费人力物力可编辑病例比较合作资料易得到且比较可靠与对照的可比性好代表性差（二）对照的选择可编辑1、原则候选对象必须来自于产生病例的总体

意味着对照一旦发生所研究的疾病，就能成为病例组的研究对象。2、对照选择的方法成组法（group

comparison）匹配法（matching）频数匹配个体匹配可编辑3、来源研究的总体人群或抽样人群医院中患有其它疾病的病人亲属、邻居、同事、同学等可编辑三、样本含量的估计1、影响因素（有关参数）人群中（对照组）被研究因素的暴露率（exposure

rate）RR的近似值OR值（查阅文献或预调查获得）α值把握度可编辑2、计算方

法查表法（表5-3）公式法：求病例对照研究样本含量的公式

(病例组与对照组人数相等）病例组暴露率对照组暴露率2023/10/26case

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study41例：为研究某市肺癌与吸烟的关系，欲进行一次病例对照研究。某市普通人群中吸烟率P0=20%OR=2.0

α=0.05把握度＝0.90问需要多少病例与对照?case

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studyα、β值查表，Zα为1.96，Zβ为1.282代入公式得：病例组与对照组，各需232人。2023/10/26case

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study43病例组与对照组例数不等时的公式：病例数:对照数=1:c对照组例数为c*ncase

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study2023/10/26451:1匹配设计总对子数p0和p1分别代表目标人群中对照组与病例组的估计暴露率m为暴露状况不一致的对子数case

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study四、研究因素的选定与测量可编辑变量的选定：根据研究的目的或具体的目标，确定调查变量的数目和每一个变量

的具体项目。变量的定义：每项变量都要有明确的定义。变量的测量：研究中应尽可能地采用定量或半定量的量度。五、资料来源与收集方法1、资料来源医院病案记录疾病登记报告等摘录致病因素数据需检测病人的标本或环境获得询问调查获得可编辑2、调查及其质量控制询问调查是个十分复杂而又细致的工作调查是信息传达、接受和反映的过程，是属于行为科学的范畴。被调查者要通过感受、回忆、思维、联想和反映等过程来回答问题从拟订调查表开始到调查完成，不论哪一步不恰当，都会产生偏倚可编辑第四节 资料的整理与分析整理与描述成组比较法资料的分析(分层与不分层）分级暴露资料的分析1:1配对资料的分析功效可编辑一、整理与描述可编辑1、资料整理：包括检查、修正、补齐、验收2、录入：编码、录入3、描述：包括样本数、应答率、构成及主要人口学特征描述4、均衡性检验检验两组除研究因素外的其它主要特征有否可比性两组间非研究因素均衡可比，才能认为两组暴露率差异与发病有关均衡性检验，应把两组的这些特征逐一加以比较，必要时作显著性检验可编辑二、成组设计资料的分析（不分层）532023/10/26可编辑1、χ2检验是检验研究因素与疾病之间有否统计学联系？可用传统的四格表公式也可用Ｍantel-Haenszel

(M-H)方法结果表明吸烟与食管癌有联系，但联系强度如何，要计算OR542023/10/26可编辑2、效应估计：OR及其可信限的计算与意义病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值，叫比值比（Odds

ratio,OR)，可信区间的计算有基于方差的方法和基于检验（卡方）的方法。552023/10/26可编辑与RR一样，比值比反映暴露者患某种疾病的危险性较无暴露者高的程度。前提条件所研究疾病的发病率（死亡率）很低病例对照研究中所选择的研究对象代表性好，则OR值就很接近甚至等于RR值可编辑可编辑57结果表明吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的2.87倍，95%的可信范围是在2.18～3.78之间2023/10/26三、1:1配对资料的分析可编辑匹配资料是由病例与对照结合成对子，分析结果时不应把对子拆开分析先将资料列成表5-14的格式注意表内的数字a、b、c、d是病例与对照配成对的对子数可编辑93对男性食管癌与对照的吸烟史可编辑60χ2=11.28,

OR=4.33表明男性吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的

4.3倍OR95%可信限2023/10/26四、成组分层资料的分析可编辑1、按饮酒与否分层 计算OR值饮酒者中吸烟的OR(2.98)，不饮酒者中吸烟的OR(1.67)，均不同于不分层OR(2.87)饮酒可能是混杂因素？按饮酒分层分析吸烟与食管癌的关系可编辑2、齐性检验可编辑如果层间OR值无明显差别，则提示饮酒可能是混杂因素，资料分析可进一步计算合并χ２与OR值如果层间OR值有显著差异，则提示饮酒可能不是混杂因子，而可能是效应修饰因子（交互作用），此时，资料分析转入效应修饰的描述本例齐性检验无显著差异，计算合并OR与χ2计算合并OR与χ2值公式（M-H法）：合并可编辑可编辑65=37.74=2.422M-H表5-9分层计算结果整理表2023/10/26结果判断可编辑经饮酒分层调整后，吸烟的OR（2.42)较未调整的OR(2.87)为低吸烟与食饮酒之间有显著的关联

按饮酒与食管癌的关系列表计算

χ2=31.9,RR=2.29，可见饮酒与食管癌有联系饮酒不是吸烟与食管癌关系的中间变量因此，饮酒是一个值得调整的混杂因素。五、暴露分级资料的分析可编辑将资料归纳成列联表对列联表数据作卡方检验计算出各暴露水平的比值比计算趋势性卡方组别每日吸烟数0-1-5-15-男性病例2

(

c

)33(a1)250

(a2)364

(a3)X2=43.15df=3P<0.001对照27

(

d

)55(b1)293

(b2)274

(b3)合计2988543638OR1.008.1011.5217.93女性病例1971915X2=11.28df=3P<0.001对照3212106合计51192921OR1.000.983.204.21可编辑实例：吸烟与肺癌关系按性别与吸烟量归纳表六、归因分值与功效1、归因分值（attributablefraction，AF），也叫病因分值（etiologic

fraction，EF）1）暴露人群的归因分值记为AFe，AFe指暴露人群内某种疾病的发病中，由该暴露引起的发病占全部发病的比例。可编辑式中Ip为总人群发病率，I0为非暴露组发病率，Pe为人群的暴露率（或以对照组的暴露代替）。AFp反映暴露对人群发病的影响，表示总人群中某种疾病的发病，由该暴露引起的发病占全部发病的比例。可编辑2、功效研究功效（power）也叫做把握度，可以解释为拒绝无效假设的能力，即当无效假设不成立时，该假设被拒绝的概率。结果：

＝-0.30时，β=0.62，功效＝P＝1-β＝38%可编辑一、选择偏倚（selection

bias）产生原因 选择的研究对象不能代表总体人群发生阶段：主要在设计阶段控制方法：尽量合理地选择病例与对照尽可能地从多家(类)医院选择病例与对照可编辑第五节 常见偏倚及其控制常见的选择偏倚类型入院率偏倚（

Berkson’s

bias

) ：由于医院和病人的相选择，导致对象缺乏代表性。现患病例与新发病例偏倚（

Neyman病与存活的因素。bias)

：难以区分发检出症候偏倚：病人常因与疾病无关的症状而就医，从而提高了早期病例的检出率。如使用雌激素导致阴道出血就诊发现子宫内膜癌，从而发现两者的关系。时间效应偏倚：即早期（或启动期）的病例可能进入对照。可编辑二、信息偏倚（information

bias）回忆偏倚和调查偏倚，以回忆偏倚为主。病例对照研究的主要弱点，很难完全避免。回忆偏倚：病例对照研究是回顾性调查，难避免回忆偏倚倾向性：被调查者与调查员均可能有倾向性，盲法可以克服可编辑三、混杂偏倚（confoundingbias）混杂：在研究某疾病与某因子的关系时，由于一个或多个既与疾病有制约关系，又与暴露因子密切相关的第三变量的影响，掩盖或夸大了所研究的暴露因子与疾病的联系。这种作用就称为混杂，这些第三变量就称为混杂因子。可编辑病例对照研究中会遇到很多混杂因素，不易识别,不易确定控制混杂因素作为匹配因素分层分析进行多因素分析(限制）可编辑第六节 研究实例研究背景研究方法研究结果可编辑一、研究背景美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生Herbst发现

1966～1969年收治7例阴道腺癌患者年龄15～22岁过去年龄均大于25岁7例在15～22岁之间7例全是腺癌阴道癌占女性生殖系统癌的2%阴道腺癌仅占阴道癌的5%～10%，非常罕见可编辑可编辑79Herbst对阴道腺癌危险因素进行探索7例患者加上另一个医院１例患者作为病例组每个病人配4个对照，共32个对照调查员用调查表对病例、对照与她