Sci. Adv.（IF=13.6）：神经元循环囊泡的miRNA改变与精神分裂症疾病严重程度相关

Sci.Adv.（IF=13.6）：神经元循环囊泡的miRNA改变与精神分裂症疾病严重程度相关作者：绿野脑疾病的生物标志物可用于疾病早期干预和精准医疗，然而考虑到技术和伦理方面的挑战，活体脑组织取样进行活检是不可行的。循环血液样本中的细胞外囊泡（EVs）可作为标志物研究的主体，但存在来源异质性的一大特点。鉴于EVs的内容物在一定程度上可以反映其来源细胞的分子组成，对于一些脑部疾病，如果能从血液样本中分离神经元来源EVs并分析其内容物，对标志物的开发来说无疑是一种新的研究思路。2023年12月，Sci.Adv.（IF=13.6）发表了一篇题为“miRNAcargoincirculatingvesiclesfromneuronsisalteredinindividualswithschizophreniaandassociatedwithseveredisease”的研究文章，测定了血清神经元EVs中的miRNA，发现精神分裂症受试者miRNA失调，miRNA特征指标不仅可用于认知亚型区分，还为精神分裂症患者的神经调节环境提供了新的见解。该研究主要内容包括：通过MAP1B免疫分离血清中神经元来源EVs。神经元来源EVs中miRNA测序分析，其中非精神病对照（n=256），精神分裂症SZ（n=221），包括认知缺陷CD（n=111）和认知幸免CS（n=110）。差异miRNA功能分析。研究结果1、神经元EVsmiRNA测序分析对血清神经元EVs进行miRNA测序分析，发现miRNA发生改变。与非精神病学对照组相比，11个miRNA在精神分裂症认知缺陷（CD）中存在差异，与精神分裂症认知幸免（CS）相比，5个miRNA在CD中存在差异。相比之下，与非精神病学对照组相比，没有观察到miRNA在CS中差异表达。图1血清神经元EVs中miRNA分析进一步探究不同亚型的精神分裂症（CD和CS）在难治性精神分裂症（TRS）和早发性精神分裂症（EOS）中的存在占比，发现CD患者比CS患者更有可能被指定为TRS。与非TRS组相比，TRS组中有7个差异miRNA，且与精神分裂症认知亚型分析中的差异miRNA非常相似。为进一步增加TRS相关分子范围，研究者把非精神病学对照组作为非TRS纳入分析，得到类似结果，在TRS中发现了同样六个表达增加的miRNA（miR-1246,miR-5100,miR-7704,miR-4521,miR-203a-3p和miR-3178）。图2TRS患者血清神经元源性EVs中miRNA差异分析对于各组之间的差异miRNA，研究人员观察到几个重叠指标，其中miR-1246差异表达非常一致，在所有组中表达增加。第二组miRNA（miR-4521、miR5100和miR-7704）在三个分组中是一致的，其次是miR-203a-3p、miR-3178、miR-451a和miR-486-5p，在两个分组中是一致的。图3精神分裂症中差异miRNA2、差异miRNA的功能分析为了深入了解差异miRNA的功能意义，对miRNA的靶基因进行预测，发现突触基因和神经元生物学过程的注释富集。研究人员进一步测试了靶基因是否富含与精神分裂症遗传相关的基因，通过该疾病全基因组关联研究（GWAS）的遗传变异进行索引，观察到三个miRNA相关基因集与精神分裂症相关。图4与精神分裂症患者miRNA失调相关的基因集最后，由于CD患者中miRNA改变较大，研究者对CD相关miRNA靶基因进行通路分析，发现了很多神经系统通路，包括胆碱能突触、BDNF信号通路、EPO信号通路和reelin信号通路等。图5认知缺陷相关的miRNA靶基因信号通路富集分析总结与讨论特定来源EVs的富集虽然已有研究报道探索了L1CAM作为神经元EVs表面标记物的作用，但最近的数据表明，L1CAM能以可溶性形式存在血液当中。该研究团队之前的研究结果显示MAP1B在神经元释放的外泌体和人类额叶皮质的外泌体中被大量检测到，并在神经元中作为跨膜蛋白表达，可以作为神经元来源外泌体富集的标签。因此，在这项研究中，研究人员首次使用MAP1B对血清EVs进行免疫分离以获得神经元源性EVs，并对外周循环中分离的神经元源性EVs进行miRNA。对于特定来源EVs富集来说，如何选择确定一个特异性的富集maker尤其关键。目前有两种研究思路，一种是通过大量调研相关文献锁定候选指标，并通过多类型样本验证其特异性，以确定是否可用于特定来源EVs富集。另外一种思路就是从目的组织出发，通过组学分析并结合公共组织数据进行验证，最终锁定特定来源EVs免疫富集指标。认知症状是精神分裂症的核心特征，也是预后不良的关键预测因素，因为目前的药物治疗对认知阴性症状的改善程度不如阳性症状，而且会导致更大的功能损害。研究人员通过miRNA测序对血清神经元EVs进行了分析，发现精神分裂症相关的miRNA丰度变化表明，血清神经元来源EVs在一定程度上揭示了疾病相关细胞类型（神经元）的疾病相关miRNA谱。与精神分裂症疾病严重程度相关的神经元EVsmiRNA特征指标，可用于认知亚型区分。精神分裂症认知缺陷（CD）受试者miRNA失调程度更大，更有可能出现严重的疾病，如难治性精神分裂症（TRS），这些发现为精神分裂症患者的神经调节环境提供了新的见解。华盈生物--血液标志物完整解决方案构建者1）“蛋白芯片”和“蛋白质谱”双平台技术服务体系将完美助力于血液蛋白标志物的发现，双管齐下，最大限度的不漏筛低丰度的血液蛋白，发现最具临床意义的标志物。2）“外泌体研究体系”可全面筛选血液外泌体中的RNA、蛋白、脂类等，针对外泌体微量体系，后续验证阶段华盈生物可提供提供超灵敏的检测技术，最大限度减少在大队列验证过程中数据缺失值的问题。目前华盈已经实现了外泌体“分离—鉴定—标志物筛选—验证—建模”一站式服务体系。3）“20k人类蛋白组芯片”包含大约2万多种人类蛋白，可全面筛选血液自身抗体，发现肿瘤、自身免疫疾病等新的自身抗体诊断标志物。4）“ISOP单细胞功能蛋白组”可实现对单个细胞亚群的32种功能分泌蛋白组的检测，发现关键的多功能性细胞，作为肿瘤免疫治疗、CAR-T细胞治疗的预测标志物。5）“单细胞表型蛋白组”利用质谱流式细胞术（CyTOF）可以支持全血样本、组织样本、单细胞悬液等多种样本类型的分析，抗体库包含常用的人源抗体500多种，鼠源抗体300多种，可以实现对细胞亚型、细胞功能的精准分析。多年来华盈生物服务客户已经覆盖国内各大著名的高校院所和多位院士课题组。华盈的专业和专注也已获得业界普遍认可，合作者的科研成果也先后在CancerCell、PNAS、JClinInvest、NatCommun、JHepatol、SciTranslMed、Circulation等著名期刊上发表。业务咨询400-869-2936微信同号）相关文献BarnettMM,ReayWR,etal.miRNAcargoincirculatingvesiclesfromneuronsisalteredinindividualswithschizophreniaandassociatedwithseveredisease.SciAdv.2023.相关阅读1）BiomarkRes（IF=11.1）：血清外泌体miRNA作为小细胞肺癌诊断和预后生物标志物2）Gastroenterology（IF=29.4）：粪便、组织和血浆细胞外囊泡的miRNA特征诊断结直肠癌3）AnnRheumDis（IF=27.4）：强直性脊柱炎患者血浆外泌体蛋白质组学和miRNA分析4）Circulation（IF=37.8）：组织来源细胞外囊泡的多组学分析发现动脉粥样硬化和钙化主动脉瓣狭窄的独特调节因子5）Gastroenterology（IF=29.4）：暨南大学张灏团队揭示唾液细胞外囊泡miRNA用于食管癌的早期检测和预后6）Gastroenterology（IF=33.883）：外泌体miRNA用于胰腺导管腺癌早期诊断7）Gastroenterology（IF=33.883）：