关于极缓慢加量减少卡马西平皮肤不良反应的回顾性研究

关于极缓慢加量减少卡马西平皮肤不良反应的回顾性研究前言卡马西平是临床一线抗癫痫药，近年来有关该药的不良反应报告较多。如何避免卡马西平使用过程中出现不良反应是临床医师经常要面对的问题。本文调查了近几年在我院使用卡马西平的部分患者，发现极缓慢加量可能有助于减少卡马西平皮肤不良反应，现汇报如下。资料与方法资料本文资料来自我院2006年1月~2012年12月期间的门诊癫痫患者。所有入选病例既往无卡马西平使用史，在我院首次使用，并建立了长期随访关系。研究方法采用回顾性研究方法。调阅我院门诊卡马西平单药使用患者的诊治资料，结合电话回访。选择符合卡马西平极缓慢加量的病例，统计其皮肤不良反应发生率。卡马西平极缓慢加量特指：成人起始一日0.1~0.2，分2次服，持续2周，之后每2周增加0.1，直至最低有效剂量；6-12岁儿童

起始一日0.05，分2次服，持续2周，之后每2~4周增加0.025，直至最低有效剂量。皮肤不良反应定义为：与使用卡马西平有关的皮肤损害，包括轻微皮肤斑丘疹、高敏反应综合征、Stevens-Johnson综合征以及中毒性表皮坏死松解症。研究起止时间：2014年2月11日~2014年2月18日。统计学分析应用SPSS15.0软件，采用二项分布检验统计学方法，比较本资料皮肤不良反应发生率与现有统计资料所提供的普通人群卡马西平皮肤不良反应最低发生率之间的差异，P<0.05表示有统计学差异。结果入选病例的性别、年龄构成情况本次研究入选病例124例，根据年龄大小分为两组，即儿童组与成人组。其中儿童组41例，男28例，女13例，年龄6~12岁，年龄中位数8岁；成人组83例，男52例，女31例，年龄13~65岁，年龄中位数26岁。卡马西平单药保留时间至调查截止时间，除1例因轻微皮肤斑丘疹于用药第4天停用外，其余病例卡马西平单药保留时间均>6个月，详见表1。表1卡马西平单药保留时间

时间（月）

儿童组（例）成人组（例）<6016~1235≧123877皮肤不良反应发生率统计至调查截止时间，儿童组，未见皮肤不良反应病例，皮肤不良反应发生率为0；成人组，发生轻微皮肤斑丘疹2例，高敏反应综合征0例，Stevens-Johnson综合征0例，中毒性表皮坏死松解症0例，皮肤不良反应发生率为2.41%；均显著低于现有统计资料所提供的普通人群卡马西平皮肤不良反应最低发生率（按10%计算），P<0.05。见表2。表2皮肤不良反应发生率统计组别n皮肤不良反应类型（例）合计(例)实际发生率(%)普通人群最低发生率(%)P值轻微斑丘疹高敏反应综合征Stevens-Johnson综合征中毒性表皮坏死松解症儿童41000000100.01成人83200022.41100.01讨论有关卡马西平皮肤不良反应发生率的表述，北京诺华制药有限公司为过敏性皮炎、严重荨麻疹很常见（≥1/10），剥脱性皮炎不常见（≥1/1000，≤1/100），Stevens-Johnson综合征及中毒性表皮坏死松解症非常罕见（＜1/10，000）。《中华人民共和国药典》表述为较少见（分最常见、较少见、罕见三个级别）。SimonD.Shorvon，等表述为不常见（10%~20%），皮疹发生率随年龄的增长而增加：0~6岁的为5%，7岁以上的为15%。以上文献提示，据现有统计资料，普通人群卡马西平皮肤不良反应发生率不低于10%。本次研究结果为，儿童组皮肤不良反应发生率为0，成人组为2.41%，均显著低于现有统计资料所提供的普通人群卡马西平皮肤不良反应最低发生率，P<0.05，差异有统计学意义，提示极缓慢加量可能有助于减少卡马西平皮肤不良反应发生率。卡马西平的皮肤不良反应主要包括轻微皮肤斑丘疹（Maculopapulareruptions，MPE）、高敏反应综合征（Hypersensitivitysyndrome，HSS）、Stevens-Johnson综合征（Stevens-Johnsonsyndrome，SJS）以及中毒性表皮坏死松解症（Toxicepidermalnecrolysis，TEN）四种类型。近年来越来越多的证据显示卡马西平导致的皮肤不良反应与HLA等位基因多态性存在相关。华裔汉族患者SJS/TEN皮肤反应与HLA-B﹡1502之间存在很强相关性。在北欧人群卡马西平相关的严重皮肤反应与患者存在HLA-A﹡3101等位基因有相关性。在日本HLA-B﹡5901、HLA-B﹡5801基因位点是卡马西平导致SJS/TEN的危险因素。但是，卡马西平皮肤不良反应与HLA基因的相关性并非绝对。许多HLA-B﹡1502阳性的亚洲患者采用得理多治疗时未发生SJS/TEN。

Man，等在卡马西平所致的MPE和HSS病例中并未发现与HLA-B﹡1502的联系。卡马西平所致严重皮肤不良反应发生和发病的其他可能因素的作用尚未被研究，如药物剂量、依从性、伴随药物、并存症以及皮肤用药水平。有关药物引起皮肤不良反应的机制，目前普遍认为是一种瀑布式的免疫反应。HLA-B等位基因可能通过将药物或其代谢产物结合的多肽呈递给T细胞而进行异常的免疫应答，导致细胞毒性T细胞增生，毒性T细胞渗透到表皮、真皮或分泌IL-5或IL-8等免疫活性物质进而损害皮肤。本研究显示极缓慢加量可能有助于减少卡马西平皮肤不良反应。其确切机制目前尚不明确，推测可能与上述药物引起皮肤不良反应的免疫机制有关。卡马西平极缓慢加量可能有助于机体建立对该药免疫耐受机制。卡马西平分子量小、结构简单、口服途径给药，符合诱导机体建立免疫