晚期肝癌治疗进展

晚期肝癌治疗进展目录我国肝癌治疗现状进展肝癌化疗治疗进展晚期HCC靶向治疗肝癌免疫治疗研究进展肝癌的发病情况2021CACancerJClin:(2021)肝癌发病率和死亡率仍居前列1,2肝癌现居中国恶性肿瘤死亡原因的第二位，中国肝癌发病率和死亡率均占全球50%以上，78%的患者伴有乙肝为主的肝病2。我国肝细胞癌患者的发病特征为：确诊时大多数肝细胞癌患者已达BCLC中晚期〔81%〕378%的肝细胞癌患者伴有肝脏疾病〔以乙肝为主〕41.GLOBOCAN2021〔IARC〕SectionofCancerinformation.2.LindseyA.Torre,MSPH;FreddieBrayetal.CACANCERJCLIN2021;00:00–003.FerlayJ,SoerjomataramIetal.GLOBOCAN2021v1.0,CancerIncidenceandMortalityWorldwide:IARCCancerBaseNo.11[Internet].Lyon,France:InternationalAgencyforResearchonCancer;2021.Availablefrom:://globocan.iarc.fr,accessedon13/12/2021.

我国肝癌发病率和死亡率高2021年我国发病率最高的五种癌症年龄标化新发病例数〔万〕2021年我国死亡率最高的五种癌症年龄标化死亡例数〔万〕JieHe,etal.CACancerJClin.2021Jan25.大局部肝癌患者初诊时已为中晚期，

丧失根治手术时机初诊各BCLC分期患者占比〔%〕非手术治疗患者比例〔%〕研究回忆性分析577例初诊HCC，大多就诊时已达中晚期。即使扩大手术范围，仍有多数患者丧失手术治疗时机。根据我国指南推荐，80.06%〔n=462〕应接受非手术治疗，而实际仅23.40%〔n=135〕接受了非手术治疗。

任红等.?实用肝脏病杂志?,2021(3)237-240.任红等.?实用肝脏病杂志?,2021(3)237-240.肝癌是一种全身性疾病多学科治疗是HCC开展方向

-联合治疗可能是更好的选择TACE分子靶向治疗外科手术

系统化疗免疫治疗抗病毒治疗消融治疗

局部治疗：

肝切除

消融治疗

放疗

全肝治疗：肝移植

TACE

抗病毒治疗

全身治疗：

分子靶向治疗

免疫治疗

系统化疗

中医中药

中医中药放疗HCC的内科系统治疗HCC：系统治疗的范畴生物治疗分子靶向治疗化疗保肝、抗病毒治疗中药治疗支持对症治疗目录我国肝癌治疗现状进展肝癌化疗治疗进展晚期HCC靶向治疗肝癌免疫治疗研究进展HCC化疗方案开展历程1940s1950-1970s1970-1980s2000s1980-1990s1943年，氮芥用于治疗淋巴瘤，MYX治疗ALL，揭开了现代肿瘤化疗序幕50年代CTX，5-Fu合成成功，开创肿瘤化疗第二个里程碑60年代，开始联合化疗ADM、DDP应用于临床，使化疗从姑息性向根治性目标迈进，化疗方案日趋完善肝癌化疗开展历程进入21世纪，化疗严重不良反响和耐药性，引起学术界对于化疗疗效和必要性争议90年代，紫杉类和吉西他滨、奥沙利铂等化疗药物等应用于临床，进一步提高临床疗效刘新春等。实用抗肿瘤药物治疗学(M),北京.人民卫生出版社.2002.305-413从20世50年代起，化疗应用于肝癌治疗，5-Fu是第一用于肝癌化疗药物化疗开展历程从20世70年代起，ADM成为肝癌化疗标准用药70年代末ADM+5-FU联合方案应用于肝癌治疗从20世80年代起，多数化疗药物均用于肝癌化疗肝癌联合化疗方案日趋成熟，进一步提高肝癌临床疗效21世纪初，开始术后辅助化疗化疗与介入、靶向药物联合应用

系统化疗单药化疗—有效率低作者,杂志,年化疗药物患者人数缓解率(%)Johnsonetal.Lancet1978多柔比星4432Sciarrinoetal.Cancer1985多柔比星1090Halmetal.AnnOncol2000聚乙二醇多柔比星160Meliaetal.Cancer1983依托泊苷2413Hochsteretal.Jclinoncol1985表柔比星1817Laietal.CancerChemotherPharmocol1989米托蒽醌200Falksonetal.Cancer1987顺铂3517Chaoetal.BrJCancer1998紫杉醇200Pattetal.Cancer2004卡培他滨3711Yangetal.Cancer2000吉西他滨2818Fuchsetal.Cancer2002吉西他滨300O’Reillyetal.Cancer2001伊立替康147Stuartetal.Cancer1999诺拉曲塞268Mok,etal.CancerChemotherPharmocol1999诺拉曲塞vs多柔比星37/170Gishetal.Jclinoncol2007诺拉曲塞vs多柔比星4441.4vs4.0Leungetal.AmSocClinOncol2002T1380672110Poseyetal.Jclinoncol2005T138067vs多柔比星169/170—Falcon-Lizarasoetal.ProAmSocClinOncol2004伊罗夫文297Yen,etal.AmJClinOncol.2008奥沙利铂360有效率较低且未证实有生存获益联合化疗—疗效提高，但毒副反响大作者,杂志,年化疗药物患者人数缓解率(%)Al-Idrissietal.Hepatogastroenterology1985多柔比星+5-FU+丝裂霉素c4013Ravryetal.CancerTreatRep1984多柔比星+博来霉素6016Jietal.KoreanJInternMed1996顺铂+干扰素3013.3Bobbio-Pallavicinietal.EurJCancer1997表柔比星+依托泊苷3639Leungetal.

ClinCancerRes1999PIAF5026Pattetal.JClinOncol20035-FU+干扰素2814Taiebetal.

Cancer2003吉西他滨+奥沙利铂2119Leeetal.

CancerChemother

Pharmacol2004顺铂+多柔比星3718.9Ikedaetal.Cancer2005米托蒽醌+5-FU+顺铂5127Yeoetal.JNatlcancerInst2005PIAFvs多柔比星94/9420.9vs10.5*Boigeetal.BrJCancer.2007卡培他滨+奥沙利铂(XELOX)506.8Uhmetal.CancerChemotherPharmacol.2009奥沙利铂+多柔比星3215.6联合化疗PIAF：顺铂+干扰素+多柔比星+5-FU*P=0.058化疗联合方案提高HCC治疗的临床有效率但化疗联合方案的研究样本量较小，毒副作用较大，且多为II期研究，目前尚缺乏有力的循证证据支持全球HCC系统性化疗大型RCT研究截止2005年，10项大型RCT对HCC系统性化疗进行评价临床研究，其结果均无生存获益(1iiA)11.Lopezetal.AlimentPharmacolTher23,1535–1547三大临床研究奠定肝癌内科治疗根底EACHOrientalSHARP设计：主要针对中国HCC患者EACH研究主要是为中国患者而设计的，是基于中国已经进行的FOLFOX4方案的I期、Ⅱ期的研究结果样本量计算时采用的疗效假设，亦源于FOLFOX4I期和Ⅱ期研究和临床实践中所取得的经验在总试验人群中，中国人群将占绝大多数〔7５%〕，也是EACH研究的主要观察人群考虑我国临床试验法规要求以及亚洲其他国家的医疗需求，EACH研究包括了韩国和泰国，以便能够获得批准，探索有效的化疗方案。EACH研究:患者的地区分布

韩国（52例）

泰国（40例）

中国台湾（20例）中国大陆（259例）

70%11%14%

5%EACHStudyDesignPhaseIII,randomized,open-labelstudyinmainlandChina,Taiwan,KoreaandThailandArmA(FOLFOX4)-OXA85mg/m2i.v.h0–h2Day1-LV200mg/m2i.v.h0–h2Day1-5FU400mg/m2i.v.bolusDay1,then600mg/m2over22hoursin

Day1&2,every2weeksArmB(Doxorubicin)-Doxorubicin50mg/m2i.v.on

Day1,every3weeksTreatmenttobecontinueduntilprogression,toxicity,deathoreligibilityforresectionRandomization(N=371)N=184N=187Stratification

CountryorareaDiseasestatus-BCLCstage结果：中国患者群ITT分析〔305事件〕

中国患者FOLFOX4(n=140)DOX(n=139)P值HR(95%CI)mOS,months(95%CI)5.9(4.8,6.9)4.3(4.0,5.1)0.02810.754(0.580,0.980)mPFS,months(95%CI)*2.7(2.1,3.3)1.7(1.6,2.2)0.00030.549(0.451,0.782)RR8.6(4.5,14.5)1.4(0.2,5.1)

0.0064N/A*Atthepost-hoccut-offdateforanalysis(31Dec2021)DCR47.126.6

0.0004N/A研究终点FOLFOX4(N=183)DOX(N=174)P值mOS(moths，95%CI)6.47

(5.33,7.03)4.90

(4.20,6.03)0.0425mPFS

(months，95%CI)2.97

(2.53,3.67)1.80

(1.67,2.43)0.0003RR(95%CI)8.70

(5.05,13.74)2.76

(0.36,6.13)0.0142DCR(95%CI)53.26

(45.78,60.64)32.62

(25.96,39.84)<0.0001结果：全部患者ITT分析〔305事件〕*Atthecut-offdateforanalysis(31Dec2021)FollowUpofITTPts:OSshowedsignificantdifferencein305eventsOverallsurvivalrate*Stratifiedlog-ranktestMonthsFOLFOX4(N=184)DOX(N=187)P-value*MedianOS(months)(95%CI)6.47

(5.33,7.03)4.90

(4.20,6.03)0.0425S.Thongprasert,etal,ASCO-GI2021OverallsurvivalinITTOverallsurvivalrate*Stratifiedlog-ranktestMonthsFOLFOX4(N=184)Doxorubicin(N=187)P-value*MedianOS(months)(95%CI)6.40(5.30,7.03)4.97(4.23,6.03)0.0695

Analysisat266eventsS.Thongprasert,etal,ASCO-GI2021该项研究主要是针对中国人群设计的，已成功地到达了预设的所有疗效指标；没有发现含OXA的FOLFOX4方案引起新的不良反响,即:与DOX相比，FOLFOX4方案明显提高了晚期HCC患者的RR、DCR、mPFS和mOS;特别是中国的晚期HCC患者获益更明显；不良反响与治疗结直肠癌一致，易于处理，患者耐受性好，平安性高EACH研究：结论国家标准:HCC系统化疗的适应证目前认为，HCC是对含OXA等新一代化疗方案具有一定敏感性的肿瘤。对于没有禁忌证的晚期HCC患者，系统化疗明显优于一般性支持治疗，不失为一种可选择的治疗方法。系统化疗的主要适应证：合并有肝外转移的晚期患者；不适合进行栓塞化疗者，如肝脏弥漫性病变或肝血管变异合并门静脉主干或者有下腔静脉瘤栓者；屡次进行TACE后,肝血管阻塞和/或介入治疗后复发的患者。当然,在进行系统化疗时，应当严格掌握其临床适应证，及时评估疗效，密切监测和防治不良反响。

小结从20世纪50年代起，化疗开始用于肝癌治疗多数化疗药物(如5-FU、DDP、吉西他滨、紫杉醇)进行了很多临床研究尝试但单药化疗疗效不佳，病症缓解率低，联合化疗未见生存期的提高FOLFOX4方案是HCC系统化疗的新希望，但仅在中国被引用期待更新更有效的药物和方案出现目录我国肝癌治疗现状进展肝癌化疗治疗进展晚期HCC靶向治疗肝癌免疫治疗研究进展三大临床研究奠定肝癌内科治疗根底EACHOrientalSHARPSHARP及Oriental

SHARP及Oriental两项研究显示，采用索拉非尼治疗不可手术的晚期肝细胞癌，能够显著延长患者的总生存期(OS)。SHARP研究1Oriental研究2索拉非尼：10.7m抚慰剂：7.9mHR=0.69〔95%CI：0.55-0.87〕P<0.001一项Ⅲ期、多中心、双盲、抚慰剂对照研究，N=602，旨在评估索拉非尼治疗晚期肝癌的疗效和平安性一项Ⅲ期、多中心、双盲、抚慰剂对照研究，N=271〔亚太地区〕，旨在评估索拉非尼治疗晚期肝癌的疗效和平安性索拉非尼：6.5m抚慰剂：4.2mHR=0.68〔95%CI：0.50-0.93〕P=0.0141.NEnglJMed.2021Jul24;359(4)378-90.2.LancetOncol2021;1025–34.靶向十年，真实世界数据

索拉非尼疗效优于III期临床研究中位OS〔月〕GIDEON2是一项全球39个国家，多中心，前瞻性，非干预性的上市后观察性研究，N=3371结果证实：真实世界观察，接受索拉非尼治疗的肝功能Child-PughA级患者OS13.6个月，优于SHARP研究〔10.7个月〕1；中国亚组显示相似趋势〔10.7vs6.5个月〕。1.NEnglJMed.2021Jul24;359(4)378-90.2.J.A.Marrero.FinalanalysisofGIDEON.ASCO.Poster41263.LancetOncol2021;1025–34.4.Oncotarget.2021Feb9;7(6)6639-48.中位OS〔月〕纵观靶向十年国际临床研究数据

索拉非尼OS获益逐渐提高中位生存期（月）西方东方西方+东方2021-2021年的前瞻性Ⅲ期临床研究中，索拉非尼亚组OS较2005-2007年SHARP/ORIENTIAL研究明显提高〔非亚洲人群11.8-15.1vs10.7个月；亚洲人群8.5-10.7vs6.5个月〕FaivreS,deGramontA,RaymondE.TargetOncol.2021Mar21.10.7个月6.5个月8.8个月15.1个月11.8个月8.9个月12.4个月8.5个月13.6个月10.7个月

全面标准的AE管理是索拉非尼

OS获益增加的潜在原因不良反应发生时间/发生率处理方法肝功能的变化发生在治疗30天后正常值2倍<ALT<5倍时:加强保肝治疗；密切随访关注肝功能变化；如ALT呈进行性升高则需停药治疗ALT≥5倍:停药，保肝治疗，待肝功恢复后继续用药

腹泻服用索拉非尼后22.8%-43.1%发生腹泻；1-2级发生率43%；3-4级发生率2%避免食用加重腹泻的食物；

药物治疗：饭前30min，口服止泻药加用黏膜保护剂；≥3级停药治疗乏力发生率较高控制可控因素的同时加强与患者的沟通血液系统不良事件服用索拉非尼出血事件较轻微建议每14天进行血液学检查；高血压3-4级发生率5.7%接受索拉非尼治疗前6周，进行血压监测降压效果不好应酌情减量服用索拉非尼，当不良反应消失或降级可重新恢复用药剂量1.?中国临床药学杂志?,2021(2):122-125.2.SeminOncol.2021Feb;41Suppl2S1-S16.通过有效的AE管理，降低其本身严重程度，使接受索拉非尼治疗的患者维持原剂量治疗的比例更高，因此到达最大化治疗获益1,2注：AE，不良反响靶向药物临床研究结果主要数据OS(月)不良反应（AE）Sunitinib1(舒尼替尼)Ⅲ期

一线研究该试验因严重不良事件及疗效未达到预设终点于2011年宣布失败7.9个月（vs10.2个月）3/4级AE：82.1%（vs74.2%）Brivanib2(布立尼布)BRISKFLⅢ期

一线研究2012年7月宣布结果为阴性：跟索拉非尼相比不能显著延长OS9.5个月（vs9.9个月）因AE停药比例43%（vs33%）Linifanib3（利尼伐尼）LIGHTⅢ期

一线研究跟索拉非尼相比，Linifanib不能显著延长OS9.1个月（vs9.8个月）≥3级：85.3%（75.0%）Erlotinib4厄洛替尼SEARCHⅢ期

一线研究跟索拉非尼相比，厄洛替尼联合索拉非尼不能显著延长OS9.5个月(vs8.5个月)P=0.408严重AE：58.0%（vs54.6%）ChengAL,etal.JClinOncol.2021Nov10;31(32):4067-75WorldJGastroenterol.2021Apr7;21(13)3826-42WorldJHepatol.2021Jun8;7(10)1412-20.JClinOncol.2021Feb20;33(6)559-66.新靶向药物比照索拉非尼Ⅲ期研究的结果汇总继索拉非尼之后涌现的新靶向药物的头对头研究中，新靶向药物主要终点OS未优于索拉非尼，结果均呈阴性或因严重不良反响事件提前终止试验索拉非尼仍是唯一被国内外指南推荐用于晚期肝癌治疗的靶向药物权威指南推荐内容2011年原发性肝癌诊疗规范推荐索拉非尼用于合并血管侵犯和肝外转移肝癌患者12012年EASL肝癌管理指南索拉非尼是HCC的标准系统治疗。适宜于肝功能较好(Child-PughA级)、晚期肿瘤(BCLCC期)以及局部治疗后肿瘤进展的HCC患者(1A级推荐，1iA级证据级别)22014年JSH肝癌管理指南推荐索拉非尼作为合并PVTT（Vp3-4）肝癌患者的治疗选择推荐索拉非尼作为有肝外病变的Child-PughA级肝癌患者的治疗首选32016年BCLC肝细胞癌治疗指南索拉非尼是唯一被批准用于治疗晚期肝癌的系统性治疗，可增加肝癌患者生存获益（1iA级证据级别），推荐索拉非尼作为BCLCC期（合并PVTT、肝外转移）患者的标准治疗42016年NCCN指南推荐索拉非尼用于Child-PughA级（1类推荐）以及Child-PughB级（2A推荐）的以下患者：因肝储备不足或肿瘤位置而不可切除，同时不可移植的患者；因PS评分差或有并发症而无法手术的患者；肝外转移患者52021卫生部原发性肝癌诊疗标准2.EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver.JHepatol.2021Apr;56(4):908-43.3.LiverCancerStudyGroupofJapan.LiverCancer.4.2021Oct;3(3-4):458-68.4.BCLC指南.DigDis.2021;34(5):597-602.5.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.HepatobiliaryCancer.V1.2021NCCNGuidelineVersion2021://美国NCCN指南与索拉非尼治疗HCCPS0-2PS3-4血管侵犯Child-PughC无有全身状况肝功能肝外转移Child-PughA/B无有肿瘤数目·支持对症治疗·

支持对症治疗·肝移植

·放疗·分子靶向治疗·系统化疗·TACE·手术切除·放疗·分子靶向治疗·系统化疗

1个2、3个≥4个肿瘤大小≤3cm＞3cm治疗选择·TACE·手术切除·+局部消融·肝移植·手术切除·局部消融≤3cm·肝移植·手术切除·TACE+消融·肝移植<5cm≥5cm国家卫生部原发性肝癌诊断治疗标准〔2021版〕——肝癌多学科综合治疗模式尚无靶向药物获批用于肝癌二线治疗药物治疗模式研究分期结果来源Ramuciru-mab1一线索拉非尼治疗失败（疾病进展、不耐受等）Ⅲ期试验组中位OS9.2个月（vs对照组7.6个月，P=0·14），无统计学差异LancetOncol.2015Jul;16(7):859-70.Axitinib2,3Ⅱ期16周肿瘤控制率达42.3%，达到主要终点，需进一步临床研究验证Cancer.2015May15;121(10)1620-7.Ⅱ期正在进行（招募患者中）NCT01273662Brivanib4Ⅲ期试验组中位OS9.4个月（vs对照组8.2个月，P=.3307），无统计学差异JClin

Oncol.2013Oct1;31(28):3509-16.Apatinib3Ⅲ期正在进行（招募患者中）NCT02329860MSC2156119J3Ⅰ/Ⅱ期正在进行（招募患者中）NCT02115373Tivantinib3Ⅲ期正在进行（招募患者中）NCT02029157Mipsagar-gin3Ⅱ期正在进行（招募患者中）NCT01777594多种临床研究正在探索索拉非尼治疗失败后序贯新药的可能1-4，目前尚无靶向药物获批晚期肝癌的二线治疗5。1.LancetOncol.2021Jul;16(7):859-70.2.MaireadG.McNamara,etal.Cancer.2021May15;121(10)1620-7.3.WeiTang,etal.WorldJGastroenterol.2021Nov14;21(42)12059-70.4.JosepM.Llovet,etal.JClinOncol.2021Oct1;31(28)3509-16.5.J.Bruix,etal.AnnalsofOncology27(Supplement2)ii1–ii3,2021.未来索拉非尼一线与瑞戈非尼二线序贯治疗

可望进一步提高晚期肝癌生存获益时间〔月〕RESORCE是一项多中心、随机、抚慰剂对照Ⅲ期临床研究，纳入N=573经索拉非尼治疗后进展的BCLCB/C期HCC，2:1随机分为瑞戈非尼〔regorafenib，160mgqd〕或抚慰剂治疗组。瑞戈非尼中位治疗时间3.6个月。结果：相较抚慰剂，瑞戈非尼治疗死亡风险降低38%(HR=0.62;P<0.001)，疾病进展或死亡风险下降54%〔HR=0.46;P<0.001〕。J.Bruix,etal.AnnalsofOncology27(Supplement2)ii1–ii3,2021.均P<0.001靶向药物序贯治疗预计OS可达16.1个月一线治疗治疗二线治疗随机化分组疾病进展或药物不耐受转换二线药物随机化分组患者死亡根据现有循证依据，肝癌患者接受靶向药物序贯治疗的预计总生存期=一线治疗TTP+二线治疗OS以GIDEON研究2和RESORCE研究3中数据为例，预计索拉非尼序贯瑞戈非尼的总OS为16.1个月〔GIDEON研究TTP5.5个月+RESORCE研究OS10.6个月〕至疾病进展时间〔TTP〕1索拉非尼:5.5个月总生存(OS)2瑞戈非尼:10.6个月1.JosepM.Llovet,etal.JNatlCancerInst.2021May21;100(10)698-711.2.J.Bruix,etal.AnnalsofOncology27(Supplement2)ii1–ii3,2021.3.NEnglJMed.2021Jul24;359(4)378-90.肝癌化疗联合研究进展

阿霉素±索拉非尼治疗HCC的II期研究Abou-AlfaGK,etal.EurJCancerSuppl.2007;5(4):259.2021年1月ASCO会议胃肠癌症论坛〔ASCO-GI〕报告月无进展率015.55.07.510.012.52.5阿霉素+索拉非尼

中位TTP：8.6个月阿霉素+安慰剂

中位TTP：4.8个月

截尾数据生存率020.05.07.510.012.515.017.52.5月风险比=0.45

P=0.0049阿霉素+索拉非尼

中位OS：13.7个月阿霉素+安慰剂

中位OS：6.5个月截尾数据阿霉素+索拉非尼

中位TTP：8.6个月阿霉素+抚慰剂

中位TTP：4.8个月阿霉素+索拉非尼

中位OS：13.7个月阿霉素+抚慰剂

中位OS：6.5个月风险比：0.60

P=0.0761.0000.750.500.251.0000.750.500.25小剂量替加氟∕尿嘧啶联合索拉非尼

治疗晚期肝癌的II期研究结果：给予小剂量的替加氟∕尿嘧啶联合索拉非尼治疗晚期肝癌是平安有效的，可以有效地提高索拉非尼的疗效HsuCH,etal.JournalofHepatology2021;53:126-131纳入53例晚期HCC患者〔72%为乙肝外表抗原阳性〕，单臂研究1008060402000510152025PFS%中位数无进展生存期3.7个月

〔95%CI:1.9~5.5〕时间〔月〕1008060402000510152025OS%中位数总体

生存7.4个月

〔95%CI:3.2~11.6〕卡培他滨、奥沙利铂联合索拉非尼治疗

晚期肝癌的临床II期研究〔SECOX):///ct2/results?term=SECOX+AND+HCC纳入51例晚期HCC患者〔84%为HBSAg阳性〕，单臂研究结果：SECOX方案可以延长患者的中位PFS和中位OS10080604020003691221PFS%中位数无进展生存期7.1个月

〔95%CI:1.6~19.9〕时间〔月〕100806040200OS%中位数总体生存

10.2个月

〔95%CI:2.1~20.5〕1518036912211518化疗联合分子靶向药物方案对晚期肝癌显示出了一定的治疗效果和耐受性，有必要进一步完成研究迄今为止，索拉非尼是唯一一个被多个国际III期临床研究证实可显著延长晚期肝癌患者总生存期的系统性治疗药物，在所有的国际III期临床研究中，索拉非尼的生存获益最大小结目录我国肝癌治疗现状进展肝癌化疗治疗进展晚期HCC靶向治疗肝癌免疫治疗研究进展肝癌免疫治疗研究进展45整理pptPD-1/PD-L1与肿瘤免疫治疗PD-1/PD-L1免疫疗法是通过阻断PD-1与PD-L1之间的相互作用，逆转肿瘤免疫微环境，恢复T细胞的抗肿瘤活性，从而增强内源性抗肿瘤免疫效应，使肿瘤细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，有望实质性改善患者总生存期。HCC细胞的PD-1/PD-L1表达增加，为使用PD-1/PD-L1阻断抗体治疗HCC提供了理论依据。PD-1/PD-L1抗体的作用机制抗PD-1单抗Nivolumab治疗晚期HCC的I/II临床研究PresentedByAnthonyEl-Khoueiryat2021ASCOAnnualMeeting肝癌：CA209-040研究〔1/2期〕主要终点：平安性和耐受性、剂量限制毒性、最大耐受剂量次要终点：抗肿瘤活性(ORR依据RECIST1.1)组织学证实晚期HCC，不适用于根治性切除Child-Pugh得分≤7〔即Child-PughA和B〕至少一种既往全身治疗〔包括索拉非尼〕后进展；索拉非尼不耐受；或拒绝使用索拉非尼HBV感染组要求进行抗病毒治疗n=47

未感染HCV感染

HBV感染

nivolumab0.1mg/kg→0.3mg/kg→1mg/kg→3mg/kg→10mg/kg

nivolumab0.3mg/kg→1mg/kg→3mg/kg→10mg/kg

nivolumab0.1mg/kg→0.3mg/kg→1mg/kg→3mg/kg→10mg/kg索拉非尼进展后患者3mg/kg〔n=50〕未经索拉非尼治疗或不耐受3mg/kg〔n=50〕扩大入组阶段3mg/kg〔n=50〕剂量待定〔n=50〕剂量递增阶段根据缓解情况，患者接受nivolumabQ2W治疗，总共2年(最多接受治疗48次