以FDC驱动2型糖尿病临床治疗再升级

以FDC驱动2型糖尿病临床治疗再升级仅供相关医药专业人士参考医学编码：PC-CN-104140，有效期至06/22/2024主要内容CONTENTS优化、简化联合治疗：改善T2DM临床治疗的重要突破口与时俱进：T2DM固定复方制剂（FDC）再聚焦思辨精进：口服降糖药物FDC临床应用的选择与优化我国糖尿病患者血糖达标率大幅提高，但仍有三成以上患者血糖不达标1.高蕾莉,等.中国糖尿病杂志.2014July;22(7):594-598.2.QuanJ,etal.TheLancetRegionalHealth-WesternPacific.2023:100690.2012年血糖达标*率30.15%（n=223114）*达标定义为HbA1c<7.0%一项全国性横断面研究，在2009~2012年连续四年在全国范围内选择各省/市具有代表性的重点医院门诊就诊的T2DM患者进行调研，收集患者人口学信息、治疗方案、血糖控制情况，并填写至《监测网登记表》，旨在了解2009~2012年我国T2DM患者血糖控制状况及治疗情况变化。其中2012年参加调研的T2DM患者有223114例（年龄58.32±11.39岁）。中国一项于2009~2012年开展的全国性横断面研究1显示：*达标定义为HbA1c<7.0%一项微观模拟建模研究，使用了来自中国慢性病与营养监测的具有全国代表性的横断面数据，收集了2018年8月~2019年6月中国大陆31个省份298个国家疾病监测点数据，共纳入24319例糖尿病患者（年龄30~70岁），采用微模拟方法来评估血压和血糖控制率的改善对死亡率、质量调整寿命年（QALY）和医疗成本的影响。中国一项基于2018~2019年全国性横断面数据，进行微观模拟建模研究2显示：2018~2019年血糖达标*率69.1%（n=24319）随着降糖新药物、新方案的不断开发与应用、糖尿病管理越来越规范，我国糖尿病患者的血糖达标率从2012年的30.15%提升至2018~2019年的69.1%，但仍有三成以上患者血糖不达标。进一步提升血糖达标率，是优化糖尿病临床治疗的关键方向QuanJ,etal.TheLancetRegionalHealth-WesternPacific.2023:100690.基于目前69.1%的血糖达标*率，若进一步提升至80%，可有效降低糖尿病患者过早死亡率、增加患者寿命，并节省医疗成本；而且血糖达标率越高，带来的健康、经济获益越高。*达标定义为HbA1c<7.0%（53mmol/mol）；HbA1c，糖化血红蛋白；QALY，质量调整寿命年一项微观模拟建模研究，使用了来自中国慢性病与营养监测的具有全国代表性的横断面数据，收集了2018年8月~2019年6月中国大陆31个省份298个国家疾病监测点数据，共纳入24319例糖尿病患者（年龄30~70岁），采用微模拟方法来评估血压和血糖控制率的改善对10年死亡率、质量调整寿命年（QALY）和医疗成本的影响。降低过早死亡率增加患者寿命减少医疗成本如单药治疗血糖控制不佳，尽早联合治疗可显著提升疗效JiLN,etal.DiabetesObesMetab.2016Aug;18(8):775-82.HbA1c较基线的变化(%)基线HbA1c(%)7.227.237.227.23-0.24,P<0.0001-0.16,P<0.000124周12周二甲双胍1000mgbid二甲双胍500mg+DPP-4i

50mg,bidVISION研究：一项前瞻性、随机、多中心、开放标签、平行组研究，纳入二甲双胍700~1000mg/日治疗≥3个月仍血糖控制不佳（HbA1c

6.5~9%）、≥18岁、BMI18.5~40kg/m2的T2DM患者3084例，其中2501例患者接受低剂量联合治疗（二甲双胍500mg＋DPP-4i50mgbid），484例患者接受高剂量单药治疗（二甲双胍1000mgbid），随访24周，旨在比较高剂量二甲双胍单药与低剂量二甲双胍联合DPP-4i治疗的疗效和安全性。二甲双胍单药治疗效果不佳时，相比高剂量二甲双胍单药治疗，低剂量二甲双胍+DPP-4i联合治疗更显著降低患者HbA1c；且优效性检验结果也显示联合治疗降低HbA1c更显著（12周：P<0.0001;24周：P=0.0002）。12周和24周时患者HbA1c较基线的变化bid，每日2次；HbA1c，糖化血红蛋白尽早启动联合用药进行强化治疗有助于提升血糖达标率RajpathakSN,etal.JDiabetesComplications.2014Nov-Dec;28(6):831-5.一项回顾性数据库研究，共纳入5870例二甲双胍单药治疗失败的T2DM患者（HbA1c≥7.5%，对应日期为指标日期），最终纳入二甲双胍单药治疗组（n=2237），早期强化治疗（指标日期后3个月内开始联合治疗，n=1012），中期强化治疗（4-9个月内开始联合治疗，n=638）及晚期强化治疗组（10-15个月内开始联合治疗，n=461），评估强化治疗的时机对二甲双胍单药治疗失败的糖尿病患者血糖达标率的影响。联合治疗定义为在继续二甲双胍治疗的同时，添加第二种口服降糖药物。二甲双胍单药治疗失败后，早期联合用药进行强化治疗的患者血糖达标率高于中期、晚期强化治疗及单药治疗。*达标定义为糖化血红蛋白HbA1c≤7%早期强化治疗vs.中期、晚期强化治疗、单药治疗提升血糖达标*率早期联合治疗成为进一步优化T2DM患者血糖达标率的重要策略1.BlondeL,etal.EndocrPract.2022Oct;28(10):923-1049.2.ElSayedNA,etal.DiabetesCare.2023Jan1;46(Suppl1):S140-S157.《2022年AACE临床实践指南：糖尿病综合管理计划》1：“对于一些新诊断的T2DM和更严重的高血糖（HbA1c>7.5%）患者，单用一种药物不太可能达到HbA1c的目标，应考虑早期联合药物治疗，通常包括二甲双胍和另一种不会导致低血糖的药物，尤其是GLP-1RA、SGLT-2i或DPP-4i（A级推荐）”《2023年ADA指南：糖尿病诊疗标准》2：“在某些患者中考虑在治疗开始采用联合治疗方案，以延缓治疗失败的时间（A级推荐）对于血糖未达标的患者，不应延迟进行强化降糖治疗（A级推荐）”DPP-4i，二肽基肽酶-4抑制剂；GLP-1RA，胰高血糖素样肽-1受体激动剂；HbA1c，糖化血红蛋白；SGLT-2i，钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂为满足更高的临床治疗目标，新的联合治疗方案不断涌现DahlénAD,etal.FrontPharmacol.2022Jan19;12:807548.单药联合用药FDA获批降糖药物（个）联合治疗药物方案占FDA新批准的降糖药物近50%胰岛素＋GLP-1RA类，8.7%二甲双胍＋DPP-4i类二甲双胍＋SGLT-2i类二甲双胍＋磺脲类，8.7%二甲双胍＋SGLT-2i＋DPP-4i，8.7%胰岛素，13%DPP4i＋SGLT-2i类，13%DPP4i＋TZD类，4.3%磺脲类＋TZD类，4.3%二甲双胍＋TZD类，4.3%联合治疗药物方案中60%基于二甲双胍DPP-4i，二肽基肽酶-4抑制剂；GLP-1RA，胰高血糖素样肽-1受体激动剂；SGLT-2i，钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂；SU，磺脲类；TZD，噻唑烷二酮类17.4%17.4%然而，真实世界中仅4成患者在单药治疗失败后及时联合用药YuS,etal.JManagCareSpecPharm.2016Mar;22(3):272-80.二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的患者中，大多数仍在进行二甲双胍单药治疗，仅38%患者在最初的二甲双胍单药治疗基础上加用第二种降糖药物。二甲双胍单药治疗失败后一年内患者治疗方案实施情况一项源于美国医疗保健索赔数据的回顾性研究，纳入7109例18~89岁，连续服用二甲双胍至少60天后HbA1c>7%的T2DM患者，以HbA1c>7%首次出现日为研究指标日期，受试者在指标日前后连续参加健康计划12个月，调查了二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的患者启动联合治疗情况及影响因素。*停药定义为超过45天未接受治疗药物负担、依从性及安全性顾虑是未及时联合治疗的重要原因1.BlüherM,etal.ClinDiabetes.2015Apr;33(2):55-61.2.RajpathakSN,etal.JDiabetesComplications.2014Nov-Dec;28(6):831-5.3.Depablos-VelascoP,etal.EndocrinolNutr.2014Jan;61(1):18-26.医生未及时联合治疗的顾虑2,3安全性顾虑低血糖体重增加胃肠道等不良反应患者药物负担重联合治疗患者依从性差……患者不愿进行联合治疗的原因1药物不良反应药物负担重用药方案繁琐，需要他人帮助担心漏服或错服药片/剂量……T2DM患者面临每天服用多片药物负担，依从性较差1.BlüherM,etal.ClinDiabetes.2015Apr;33(2):55-61.2.DaileyG,etal.JIntMedRes.2002Jan-Feb;30(1):71-9.八成以上患者每天服用两片及以上降糖药物1对PROVIL研究（德国大型前瞻性、多中心、非干预性研究）的亚组分析，纳入3843例T2DM患者（之前接受单药治疗，且其医生考虑加用第二种口服降糖药物）和610名医生的问卷调查，所有患者服用维格列汀与二甲双胍联合治疗或维格列汀/二甲双胍FDC或其他二联口服降糖药物（自由联合）治疗，旨在评估药物负担对T2DM患者的影响。>4片/日2片/日2~4片/日联合治疗的患者依从性较单药治疗差2一项回顾性数据库分析，纳入23400例T2DM患者，其中4033例接受二甲双胍单药治疗，11324例接受磺脲类单药治疗，661例接受二甲双胍＋磺脲类联合治疗，随访1年；其中915例接受二甲双胍单药治疗，2983例接受磺脲类单药治疗，158例接受二甲双胍＋磺脲类联合治疗，随访2年，旨在评估T2DM患者对不同降糖治疗方案的持续性和依从性。*依从率：患者治疗依从总天数占全年时间的比例，如1年期二甲双胍单药治疗依从总天数234.2天，则依从率=234.3/360=65.06%#任一单药治疗与两药联合治疗的比较（双尾t检验）用药数量多、药物方案复杂、患者依从性低均可导致血糖控制不佳AbRahmanN,etal.FrontPharmacol.2022Mar21;13:808190.一项回顾性队列研究，共纳入2018年1月~2019年5月马来西亚公共卫生诊所2696例T2DM患者（60.4±10.8岁），基于药物计数表示药物负担，使用经过验证的药物方案复杂指数（MRCI）工具测量药物方案复杂度，使用覆盖天数比例（PDC）公式测量依从性，并通过Logistic回归模型计算90天内上述药物参数与血糖控制（HbA1c≤7.0%）的关系。aOR

(95%CI)P值药物数量0.88(0.82,0.94)<0.001MRCI评分0.89(0.87,0.92)<0.001依从性（PDC）2.66(1.66,5.19)0.0014用药数量越多、药物方案复杂指数评分越高，T2DM患者血糖达标率显著降低；患者依从性与血糖达标率显著负相关。药物参数与血糖控制（HbA1c≤7.0%）之间的关系aOR，经年龄（岁）、性别（男/女）、种族（马来/华人/印度/其他）、高血压（否/是）、高脂血症（否/是）、体重指数（kg/m2）、初级保健诊所所在地（农村/城市）、糖尿病病程（年）调整后的优势比HbA1c，糖化血红蛋白MRCI，药物方案复杂指数，包括药物剂型、用药频率以及额外用法说明的综合评估，MRCI评分越高表明药物治疗方案越复杂PDC，覆盖天数比例，通过用药天数除以观察天数计算得到PDC，若PDC≥0.8，则定义为依从国内外共识/专家建议：

简化治疗方案以提高患者依从性，进而提高血糖达标率1.GarberAJ,etal.EndocrPract.2020Jan;26(1):107-139.2.中华医学会内分泌学分会神经与内分泌学组.中华糖尿病杂志.2020Dec;12(12):949-953.2020年AACE/ACE共识指出：糖尿病治疗过程中应综合考虑多因素后，尽可能选择简便的治疗方案以提高患者依从性。依从性差是导致血糖达标率低的一个重要因素，简化治疗方案是提高依从性的重要策略之一。用药方案简便：减少服用药片数量，患者心理接受度更高，有助于提高治疗依从性。2022年二肽基肽酶4抑制剂/二甲双胍固定剂量复方制剂的临床应用专家建议：小结单药失败后尽早联合治疗，是带动T2DM治疗目标升级的重要策略，然而，联合治疗引入的药物负担、安全性顾虑及依从性问题限制其临床价值的发挥。因此，亟需通过简化、优化联合治疗，提高患者依从性，从而进一步提升血糖达标率。主要内容CONTENTS优化、简化联合治疗：改善T2DM临床治疗的重要突破口与时俱进：T2DM固定复方制剂（FDC）再聚焦思辨精进：口服降糖药物FDC临床应用的选择与优化一种简化的联合用药方式——固定复方制剂（FDC）应运而生1.BangaloreS,etal.CurrHypertensRep.2007Jun;9(3)184-92.GodmanB,etal.ExpertRevPharmacoeconOutcomesRes.2020Feb;20(1):1-26.FDC将两种或两种以上不同机制的药物成分经独特的制剂工艺，制成单一给药形式的药物，即固定复方制剂（FDC）独特的制剂工艺药物A药物B…….FDC在多类慢病中的治疗价值得到印证1.ChowCK,etal.Lancet.2021Sep18;398(10305):1043-1052.2.QianJ,etal.ClinTher.2022Oct;44(10):1282-1296.3.ClayPG,etal.AIDSResTher.2018Oct30;15(1):17.血压达标定义为：血压<140/90mmHgQUARTET研究：一项多中心、随机、双盲、积极对照临床研究，纳入591例未接受治疗或正在接受单药治疗的高血压患者（平均血压为141/85mmHg），其中300例接受厄贝沙坦37.5mg/氨氯地平1.25mg/吲达帕胺0.625mg/比索洛尔2.5mg的四联FDC，291例接受单药治疗（厄贝沙坦150mg＋安慰剂），持续随访12周，旨在评估早期超低剂量四联FDC的降压疗效和安全性。降血脂药物FDC降脂效果显著优于单药2一项为期12周、随机、双盲、Ⅲ临床研究，纳入412例阿托伐他汀单药（10或20mg/d）治疗不佳的中国高胆固醇血症患者，1:1分配随机接受EZ/AS10/10mgFDC(EZ10/AS10)或AS20mg(AS20)，EZ/AS10/20mgFDC(EZ10/AS20)或AS40mg(AS40)，旨在比较EZ/AS

FDC与高剂量AS在他汀类单药治疗效果不佳的患者中的疗效和安全性。主要终点是LDL-C较基线的变化。降压药物FDC显著提高血压达标率1AS，阿托伐他汀；EZ，依折麦布；LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇19.5%P<0.001一项系统综述与meta分析研究，共纳入63项直接比较FDC与自由联合治疗HIV的研究，旨在比较FDC与自由联合治疗HIV的效果。主要结局包括治疗48周的依从性/持续性、疗效、安全性/耐受性、经济效益。其中6项研究比较了治疗48周后病毒载量抑制率，7项研究报告了患者依从性结果。ART药物FDC显著改善依从性&疗效330%P<0.0001自由联合*病毒抑制成功定义为：病毒载量<50拷贝/mLART：抗逆转录病毒治疗FDC服药依从性+96%

,P<0.001实现病毒学抑制*

+5%,P=0.002FDC已在多类慢病的临床治疗中得到广泛应用1.GodmanB,etal.ExpertRevPharmacoeconOutcomesRes.2020Feb;20(1):1-26.2.中国高血压防治指南修订委员会,等.中国心血管杂志.2019Feb;24(1):24-56.自FDC面市以来，至今已在高血压、心血管、哮喘、慢阻肺、HIV和疼痛等多个疾病或治疗领域占据重要地位1。而且，在高血压、心血管、抗HIV治疗领域，基于FDC的联合用药已经成为规范治疗方案2-4。《中国艾滋病诊疗指南（2021年版）》4：“成人及青少年初始ART方案可选用复方单片制剂”ART，抗反转录病毒治疗《中国心血管病一级预防指南（2020年版）》3：“单片固定复方制剂有协同降压的作用，可改善患者依从性”《中国高血压防治指南（2018年修订版）》2：“对血压≥160/100mmHg、高于目标血压20/10mmHg的高危患者，或单药治疗未达标的高血压患者应进行联合降压治疗，包括自由联合或单片复方制剂”3.中华医学会心血管病学分会,等.中华心血管病杂志.2020Dec;48(12):1000-1035.4.中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组,等.协和医学杂志.2022Mar;13(2):203-226.初代降糖FDC已诞生二十余年，但其低血糖问题使其未得到广泛关注1./medicalpubs/pharmacy/novdec2000/glucovance.htm2.GarberAJ,etal.JClinEndocrinolMetab.2003Aug;88(8):3598-604.3.WatsonL,etal.CurrMedResOpin.2016Sep;32(9):1465-75.在T2DM领域，首个FDC二甲双胍/格列本脲于2000年获批1，但研究显示：二甲双胍/格列本脲低血糖发生率高达57.6%2。对于低血糖风险的担忧限制了其在临床广泛应用3。一项多中心、随机、三臂、平行对照、双盲研究，纳入486例T2DM患者（20~78岁，7%<HbA1c≤12%），随机接受二甲双胍/格列本脲（1.25/250mg，n=171）、二甲双胍单药（500mg，n=164）、格列本脲（2.5mg，n=151）治疗16周后，评估患者HbA1c、空腹血糖、果糖胺、血脂、体重及餐后2小时血糖的变化。与单药治疗相比，二甲双胍/格列本脲增加低血糖发生率二十年间，FDA批准用于临床的新型降糖FDC呈井喷之势1.DahlénAD,etal.FrontPharmacol.2022Jan19;12:807548.2./news/endocrinology/20200128/fda-approves-first-triple-combination-pill-for-type-2-diabetes2014年二甲双胍/卡格列净（Invokamet）二甲双胍/达格列净（XigduoXR）2016年德谷胰岛素/利拉鲁肽（Xultophy）甘精胰岛素/利司那肽（Soliqua）2005年二甲双胍/吡格列酮（ActoplusMet）2006年格列美脲/吡格列酮（Duetact）2007年二甲双胍/西格列汀（Janumet）2010年二甲双胍/沙格列汀（KombiglyzeXR）2012年二甲双胍/利格列汀（Jentadueto）2013年二甲双胍/阿格列汀（Kazano）阿格列汀/吡格列酮（Oseni）2015年二甲双胍/恩格列净（Synjardy）利格列汀/恩格列净（Glyxambi）2017年二甲双胍/艾托格列净（Segluromet）西格列汀/艾托格列净（Steglujan）沙格列汀/达格列净（Qtern）2019年二甲双胍/沙格列汀/达格列净（QternmetXR）2020年二甲双胍/利格列汀/恩格列净（TrijardyXR）FDA，美国食品和药品管理局国内外权威指南、共识将FDC纳入降糖治疗推荐方案1.GarberAJ,etal.EndocrPract.2020Jan;26(1):107-139.2.中华医学会内分泌学分会神经与内分泌学组.中华糖尿病杂志.2020Dec;12(12):949-953.3.中国老年医学学会内分泌代谢分会.中华全科医师杂志.2022Nov;21(11):1013-1029.2020年《二肽基肽酶4抑制剂/二甲双胍固定剂量复方制剂的临床应用专家建议》发布22022年《中国老年2型糖尿病胰岛素抵抗诊疗专家共识（2022版）》推荐：“老年患者早期联合用药使用固定复方制剂”32022年《以二甲双胍为基础的固定复方制剂治疗2型糖尿病专家共识》发布42023年初《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2022年）》发布，纳入多个口服复方降糖药52020年《AACE/ACE关于2型糖尿病综合管理共识声明——2020执行概要》推荐：“口服药物FDC可用于治疗T2DM”4.《以二甲双胍为基础的固定复方制剂治疗2型糖尿病专家共识》编写组.中华糖尿病杂志.2022Dec;14(12):1380-1386.5.国家医疗保障局./module/download/downfile.jsp?classid=0&filename=b8ecc3f168b34de398ddb1be2a5f3609.pdf与自由联合相比，降糖药物FDC持续显著提高患者依从性BöhmAK,etal.PLoSOne.2021May4;16(5):e0250993.随访期间FDCvs.自由联合对患者依从性*的影响与自由联合相比，FDC持续显著提高患者依从性，第一年增加22%，第二年增加25%，第三年增加29%（P<0.001）。一项回顾性、观察性、队列研究，统计了德国最大的法定医疗保险公司数据，共纳入990例T2DM患者，所有患者均在指标日期前一年接受二甲双胍单药治疗，在指标日期之后转向同一方案的固定复方制剂（FDC，n=756）或自由联合治疗（n=234），随访长达3年，旨在比较FDC与自由联合对患者依从性、医疗保健利用率、治疗安全性等影响。P<0.001P<0.001P<0.001*依从性：以药物覆盖天数比例（PDC）来衡量，PDC是指随访期间药物覆盖的天数除以周期天数（一年以365天计）的百分比，其阈值为80%与自由联合相比，FDC强化降糖疗效，增加患者满意度BenfordM,etal.AdvTher2012,29(1):26-40.*组间平均差异。以上数据为多种二甲双胍/DPP-4iFDC的研究数据HbA1c*-0.25%(95%CI:-0.40,

-0.09)P=0.002自由联合FDC一项回顾性数据库分析研究，数据源于阿德尔菲糖尿病特定项目（DSP），共纳入5891名T2DM患者，这些患者接受口服降糖药物含或不含胰岛素治疗，旨在了解真实世界中T2DM领域固定复方制剂（FDC）、临床实践、糖化血红蛋白（HbA1c）水平及患者观点之间的关系。其中纳入使用DPP-4i的FDC（n=383）或剂量匹配的DPP-4i＋二甲双胍自由联合治疗（n=150）的数据，以研究使用FDC与患者依从性及HbA1c水平之间的关系。另外纳入使用FDC或FDC联合一种口服降糖药物（n=155）、使用口服降糖药物自由联合治疗（n=407）的数据，以研究使用FDC、自由联合治疗的患者满意度。DTSQ，糖尿病治疗满意度问卷调查，DTSQ评分越高，表明患者满意度越高与自由联合相比，FDC显著降低HbA1c与自由联合相比，FDC显著增加患者满意度P=0.0041FDC进一步提升患者心血管获益，尤其降低卒中住院风险ChoSJ,etal.DiabetesObesMetab.2022Oct;24(10):2051-2060.FDC能够提高患者依从性，从而实现更好的降糖疗效；除此之外，与自由联合相比，FDC能够显著降低患者心血管复合临床结局及卒中住院发生风险。卒中住院风险20%(HR:0.80;95%CI:0.67,0.96)复合临床结局*发生风险14%(HR:0.86;95%CI:0.77,0.97)FDCFDC自由联合自由联合一项全国性、回顾性队列研究，纳入韩国医疗数据库（2002~2015年）中在第一个处方（二甲双胍或磺脲类药物）4个月内开始使用固定复方制剂（FDC，n=5143）或两药自由联合治疗（n=10973）的T2DM患者，倾向性评分匹配后，最终纳入了5143对患者，旨在利用真实世界数据比较FDC和自由联合的治疗模式和临床结局。*复合临床结局：由全因死亡以及卒中、急性心肌梗死或心衰住院构成主要内容CONTENTS优化、简化联合治疗：改善T2DM临床治疗的重要突破口与时俱进：T2DM固定复方制剂（FDC）再聚焦思辨精进：口服降糖药物FDC临床应用的选择与优化结合患者特点与药物特点，选择合适的FDC《以二甲双胍为基础的固定复方制剂治疗2型糖尿病专家共识》编写组.中华糖尿病杂志.2022Dec;14(12):1380-1386.我国已上市5大类以二甲双胍为基础的降糖药物FDC，使用人群、禁忌人群各不相同，应结合患者和药物特点选择合适的FDC。建议使用人群禁忌人群DPP‑4i/二甲双胍FDC新诊断T2DM患者，HbA1c高于个体化目标1.5%或≥7.5%，用于早期联合治疗或起始联合治疗二甲双胍单药治疗HbA1c不达标患者的替换治疗方案现有治疗方案血糖控制虽然达标，但每天服药次数≥3次或存在低血糖发作，可以换用该FDC，特别是老年患者有二甲双胍使用禁忌证患者1型糖尿病对该类药物过敏者有HF高风险患者避免使用沙格列汀/二甲双胍FDCSGLT-2i/二甲双胍FDC合并ASCVD及高危风险，或伴有超重/肥胖、高血压、HF、CKD者，优先选择恩格列净/二甲双胍FDC二甲双胍单药治疗HbA1c不达标患者的替换治疗方案有二甲双胍使用禁忌证患者泌尿生殖系统感染未治愈者血容量不足，血压偏低者，BMI<18.5kg/m2者TZD类/二甲双胍FDC用于伴明显胰岛素抵抗的T2DM患者空腹C肽>1.1ng/ml或大于正常参考范围下限、非超重（BMI<24kg/m2）的T2DM患者（二甲双胍单药治疗HbA1c不达标患者的替换治疗方案有二甲双胍使用禁忌证患者HF：纽约心脏协会心功能分级Ⅱ级及以上严重骨质疏松和有骨折病史的患者严重水肿不消退时考虑停药，用药后新发HF者应考虑停药格列奈类/二甲双胍FDC用于空腹C肽>1.1ng/ml或大于正常参考范围下限、体型较瘦（BMI<18.5kg/m2）的T2DM患者有二甲双胍使用禁忌证患者对格列奈类药物过敏者1型糖尿病或空腹C肽<0.5ng/ml的T2DM患者伴有急性并发症（酮症酸中毒/高渗状态）、感染、外伤、重大手术等应激情况磺脲类/二甲双胍FDC用于空腹C肽>1.1ng/ml或大于正常参考范围下限、体型消瘦（BMI<18.5kg/m2）的T2DM患者有二甲双胍使用禁忌证患者1型糖尿病或空腹C肽<0.5ng/ml的T2DM患者伴有急性并发症（酮症酸中毒/高渗状态）、感染、外伤、重大手术等应激情况严重肝、肾功能不全，对该类药物有过敏者ASCVD，动脉粥样硬化性心血管疾病；BMI，体重指数；CKD，慢性肾脏病；DPP-4i，二肽基肽酶-4抑制剂；HF，心力衰竭；SGLT-2i，钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂；TZD，噻唑烷二酮类面对多种多样的降糖药物FDC，如何选择一个理想的FDC？疗效：机制互补、协同起效理想的FDC需要尽量满足覆盖多种病理生理机制的要求，尽可能采取机制互补、协同起效的药物，而且尽可能不增加不良反应的发生。安全性：不增加不良反应风险理想的FDC面对多种多样的降糖药物FDC，如何选择一个理想的FDC？疗效：机制互补、协同起效理想的FDC需要尽量满足覆盖多种病理生理机制的要求，尽可能采取机制互补、协同起效的药物，而且尽可能不增加不良反应的发生。安全性：不增加不良反应发生理想的FDC糖尿病病理机制复杂，理想的FDC应覆盖多种病理机制1.中华医学会内分泌学分会神经与内分泌学组.中华糖尿病杂志.2020Dec;12(12):949-953.2.DeFronzoRA.Diabetes.2009Apr;58(4):773-95.我国现有的口服降糖药FDC均为基于二甲双胍的联合方案，如二甲双胍/DPP-4i，作用机制互补，覆盖多重高血糖病因1。肠促胰素效应降低胰岛β细胞受损胰岛素分泌降低胰高血糖素分泌增多食欲影响葡萄糖摄取降低脂解作用增强葡萄糖重吸收增加肝糖生成增多高血糖胰岛α细胞不同口服降糖药物作用机制1,2胰岛β细胞DPP-4i二甲双胍DPP-4i，二肽基肽酶-4抑制剂；SGLT-2i，钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂二甲双胍疗效不佳患者，联合利格列汀显著提升降糖效果WangW,etal.JDiabetes.2016Mar;8(2):229-37.利格列汀联合二甲双胍显著提高HbA1c达标*率利格列汀联合二甲双胍显著降低HbA1c1.01%基线HbA1c≥7%亚组一项在亚洲开展的为期24周、随机双盲、安慰剂对照、Ⅲ期临床研究，纳入306既往接受二甲双胍（稳定剂量≥1500mg/天或最大耐受剂量）单药或联合另一种口服降糖药治疗，血糖控制不佳的T2DM患者（7.0%≤HbA1c≤10.0%），患者以2:1比例随机接受二甲双胍联合利格列汀5mg或安慰剂治疗，评估利格列汀联合二甲双胍在亚洲T2DM患者中的疗效和安全性。主要研究终点为治疗24周HbA1c自基线变化。HbA1c，糖化血红蛋白；*达标定义为HbA1c<7%基线HbA1c≥8.5%亚组利格列汀联合二甲双胍显著降低FPG、2h-PPG基线FPG（mg/dL）157.7160.5-9.6(95%CI-17.8,-1.3)

P=0.02331.WangW,etal.JDiabetes.2016Mar;8(2):229-37.2.TaskinenMR,etal.DiabetesObesMetab.2011Jan;13(1):65-74.一项在亚洲开展的为期24周、随机双盲、安慰剂对照、Ⅲ期临床研究，纳入306既往接受二甲双胍（稳定剂量≥1500mg/天或最大耐受剂量）单药或联合另一种口服降糖药治疗，血糖控制不佳的T2DM患者（7.0%≤HbA1c≤10.0%），患者以2:1比例随机接受二甲双胍联合利格列汀5mg或安慰剂治疗，评估利格列汀联合二甲双胍在亚洲T2DM患者中的疗效和安全性。主要研究终点为治疗24周HbA1c自基线变化。FPG，空腹血糖；2h-PPG，餐后两小时血糖利格列汀联合二甲双胍治疗24周显著降低FPG1利格列汀联合二甲双胍治疗24周显著降低2h-PPG2基线FPG（mmol/L）15.215.0-3.7(95%CI-5.3,-2.2)

P<0.0001一项为期24周、随机双盲、安慰剂对照、Ⅲ期临床研究，纳入701既往接受二甲双胍（≥1500mg/天或最大耐受剂量）单药或联合另一种口服降糖药治疗，血糖控制不佳的T2DM患者（7.0%≤HbA1c≤10.0%），随机接受二甲双胍联合利格列汀5mg（n=524）或安慰剂（n=177）治疗，评估利格列汀联合二甲双胍在血糖控制不佳的T2DM患者中的疗效和安全性。主要研究终点为治疗24周HbA1c自基线变化。BajajHS,etal.DiabetesObesMetab.2018Jan;20(1):195-199.从二甲双胍＋DPP-4i联合治疗转为FDC后，患者HbA1c显著降低，且血糖达标率显著提高。从二甲双胍与DPP-4i自由联合转为FDC后，降糖效果进一步增强GIFT研究：一项回顾性、真是世界研究，数据来源于2012年2月1日~2015年3月31日期间加拿大LMC糖尿病&内分泌网站，共纳入568例T2DM患者（64±12岁，平均HbA1c为7.7%±1.2%），其中328例患者基线时血糖不达标（7%<HbA1c<10%），所有患者均采用二甲双胍＋DPP-4i自由联合治疗，之后转为二甲双胍/DPP-4iFDC治疗，旨在评估从二甲双胍＋DPP-4i自由联合治疗转为二甲双胍/DPP-4iFDC治疗后患者HbA1c变化。主要结局：转为FDC治疗前后一年之内HbA1c的变化，基线为转为FDC治疗前最后一次观察，末次随访时间为转为FDC治疗超过两个月至2016年3月31日期间的最后一次观察。P=0.01P<0.01*达标定义为HbA1c≤7.0%DPP-4i，二肽基肽酶4抑制剂；HbA1c，糖化血红蛋白FDCvs.自由联合对患者血糖达标*率的影响FDCvs.自由联合对患者HbA1c的影响P<0.01P<0.01面对多种多样的降糖药物FDC，如何选择一个理想的FDC？疗效：机制互补、协同起效理想的FDC需要尽量满足覆盖多种病理生理机制的要求，尽可能采取机制互补、协同起效的药物，而且尽可能不增加不良反应的发生。安全性：不增加不良反应发生理想的FDC利格列汀与二甲双胍无临床意义的药物相互作用Graefe-ModyEU,etal.CurrMedResOpin.2009Aug;25(8):1963-72.AUCτ,ss，稳态血药浓度-时间曲线下面积；Cmax,ss，稳态血药浓度峰值；aGMR，经调整后的几何均值比值；*aGMR在双边90%CI范围内，说明无临床意义的药物相互作用一项随机、单中心、开放标签、双向交叉设计研究，共纳入16例健康受试者（男性，年龄21~50岁，体质量指数18.5~29.9kg/m2

），分别单独、同时服用利格列汀（10mg/日）和二甲双胍（850mg/3次/日），在每个给药周期结束时，测定利格列汀和二甲双胍的稳态药代动力学，以及对DPP-4活性的抑制，旨在评估利格列汀和二甲双胍之间潜在的药代动力学或药效学相互作用。二甲双胍AUCτ,ss变化二甲双胍Cmax,ss变化利格列汀AUCτ,ss变化利格列汀Cmax,ss变化aGMR:1.01双边90%CI:

0.89,

1.14aGMR:1.20双边90%CI:

1.07,

1.34aGMR:0.89双边90%CI:

0.78,

1.00aGMR:1.03双边90%CI:

0.86,

1.24利格列汀与二甲双胍联用时，对各组分的AUCτ,ss、Cmax,ss无显著影响，说明利格列汀与二甲双胍无临床意义的药物相互作用*。CARMELINA和CAROLINA研究证实：利格列汀的心肾安全性良好1.RosenstockJ,etal.JAMA.2019Jan1;321(1):69-79.2.RosenstockJ,

et

al.

JAMA.2019Sep24;322(12):1155-1166.

3.SciricaBM,etal.Circulation.2014;130:1579-1588.两大CVOT——CARMELINA和CAROLINA研究的结果显示：利格列汀在合并心血管和/或肾脏疾病的T2DM患者中不增加心血管、肾脏事件发生风险1,2。SAVOR研究显示：沙格列汀增加心衰住院风险3。CARMELINA研究：主要3P-MACE结局CARMELINA研究：肾脏复合终点肾脏复合终点：首次发生因肾脏疾病导致的死亡、进展为持续ESKD或eGFR较基线持续降低≥40%中位观察时间：利格列汀组1.9年（1.2-2.6），安慰剂组1.7年（1.2-2.5）3P-MACE，主要心血管复合终点，包括首次心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中中位观察时间：利格列汀组2.1年（1.5-2.9），安慰剂组2.1年（1.5-2.8）CARMELINA研究（一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验），共纳入6979例合并心血管（CV）和/或肾脏疾病的成人T2DM患者（HbA1c6.5%~10.0%），在日常护理的基础上，随机分为利格列汀组（n=3494，5mg/次/日）和安慰剂组（n=3485），旨在评估利格列汀对高心血管和肾脏风险的T2DM患者CV结局和肾脏结局的影响。CAROLINA研究（一项多中心、随机、双盲、积极对照、非劣效性试验），共纳入6033例心血管风险增加的成人T2DM患者（HbA1c6.5%~8.5%），随机分为两组，在常规护理的基础上，每天服用5mg利格列汀（n=3023）或1~4mg格列美脲（n=3010），比较利格列汀与