慢性中重度哮喘的药物联合治疗课件

慢性中重度哮喘的药物联合治疗哮喘定义一种呼吸道慢性炎症疾病许多细胞和细胞组分参与慢性类症导致气道高反应性和反复发作的喘鸣、胸闷、咳嗽和气短广泛的、不同程度的、通常是可逆的气流受限Asthma:

急性

炎症慢性炎症气道重塑最少的(最好没有)慢性症状最少的(不经常)发作没有急诊最少的(最好没有)按需使用

2受体激动剂没有活动限制(包括运动)昼夜PEF变异小于20%(接近)正常PEF最少的(或没有)药物治疗不良反应PEF：峰值呼气流速哮喘控制标准目标：达到哮喘控制目标：尽可能最好的结果缓解剂：短效吸入性

β2-激动剂，按需使用控制剂：每日吸入激素控制剂：

每日吸入激素每日吸入长效

β2激动剂加用（如需要）当哮喘得到控制，降级治疗监测疾病STEP1:间歇STEP4:重度持续STEP3:

中度持续STEP2:轻度持续降级控制剂：无-茶碱SR-白三烯-口服激素控制剂：每日吸入激素每日吸入长效

β2激动剂GINA的哮喘管理方案（成人）吸入糖皮质激素与长效β2受体激动剂联合治疗哮喘的基本原理ICSLABAJohnson.CurrAllergyClin

Immunol2002气道炎症平滑肌功能障碍气道重塑LABAICS支气管狭窄气道高反应性平滑肌增生炎症介质释放炎症细胞浸润/活化粘膜水肿细胞的增殖上皮损伤基底膜增厚哮喘加重哮喘病理生理学抗原病毒?腺苷运动尘雾肥大细胞支气管痉挛血浆渗出感觉神经激活长效β2受体激动剂病毒?气道高反应性巨噬细胞嗜酸性细胞T-lymphocyte吸入激素Barnes2001哮喘治疗药物细胞水平的作用ß2-受体

激素对ß2-受体的作用

激素受体激素抗炎作用

ß2-激动剂对激素受体的作用ß2-受体激动剂支气管扩张作用Barnes2001激素与2受体激动剂之间的相互作用协同互补机制：

吸入糖皮质激素对ß2受体的作用吸入糖皮质激素进入细胞后在细胞液中结合没有活性的糖皮质激素受体活化的糖皮质激素受体复合物移位(translocation)进入细胞核，通过与DNA的作用或与细胞内的转录因子的交互作用产生抗炎作用，同时也诱导ß2受体的转录，对抗炎症诱导的ß2受体水平下调和解偶联等所致敏感性降低协同互补机制：

ß2受体激动剂对糖皮质激素受体的作用绝大多数无活性的糖皮质激素受体存在于细胞液中长效ß2受体激动剂通过依赖MAPK磷酸化机制使糖皮质激素受体预激活长效ß2受体激动剂增加糖皮质激素受体核位长效ß2受体激动剂延长糖皮质激素受体核内停留时间200019851980吸入激素1972沙丁胺醇1968联合治疗1995哮喘药物治疗进展1990长效ß2

受体激动剂短效ß2

受体激动剂大量应用支气管痉挛

炎症

重塑1975吸入激素应用增多

吸入型糖皮质激素联合ß2受体激动剂显著减少哮喘急性发作OptimaFACET(number/patient/year)P400+Oxis9ugP800+Oxis18ugP800P400P200P2000.00.60.81.00.20.40.910.360.910.250.950.50P：布地奈德O：福莫特罗舒利迭®

（丙酸氟替卡松＋沙美特罗）

信必可®（布地奈德+福莫特罗）联合治疗药物(ICS+LABA)GOAL哮喘控制的结果GOAL试验中对哮喘控制的定义无无≥80%预计值，每天无无无无因不良反应而被迫改变治疗方案所有参数:全面控制所有参数:Patientsassessedforasthmacontrolduringthelast8weeksofa12weektreatmentperiod.Patientsconsidered“Well/Totallycontrolled”iftheirasthmaachievedthesecriteriaonatleast7ofthelast8weeks.日间症状急救β2-激动剂使用

清晨PEF夜间憋醒哮喘加重急诊就医与治疗相关的不良反应每周*GOALStudy2天分数>12天&4次80%预计值，每天无无无良好控制2个以上参数:使用低激素剂量的舒利迭达到哮喘全面控制2060040舒利迭500舒利迭250氟替卡松500氟替卡松250舒利迭100氟替卡松100GOALStudy未用激素(S1)低剂量吸入激素(S2)中等剂量吸入激素(S3)%第一阶段达到哮

喘全面控制病人

0GOALStudy20804060使用低激素剂量的舒利迭达到哮喘良好控制舒利迭500舒利迭250氟替卡松500氟替卡松250舒利迭100氟替卡松100%第一阶段达到哮

喘良好控制病人

未用激素(S1)低剂量吸入激素(S2)中等剂量吸入激素(S3)第二阶段达到哮喘全面控制208006040%病人舒利迭第二阶段舒利迭第一阶段氟替卡松第二阶段44%29%50%16%28%40%GOALStudy氟替卡松第一阶段未用激素(S1)低剂量吸入激素(S2)中等剂量吸入激素(S3)20800604075%62%78%47%60%70%GOALStudy%病人氟替卡松第二阶段氟替卡松第一阶段舒利迭第二阶段舒利迭第一阶段未用激素(S1)低剂量吸入激素(S2)中等剂量吸入激素(S3)第二阶段达到哮喘良好控制小结

达到哮喘全面控制的是使用舒利迭，而非单用吸入激素（氟替卡松）使用舒利迭比单用吸入激素（氟替卡松）、达到持续哮喘控制的病人更多

-更低的吸入激素剂量

-更早AdaptedfromTattersfieldetal:AJRCCM1999-15-5-10501015AsthmaWorseningDaysbeforeandaftersevereexacerbation425例急性发作前和后缓解药的应用(datafromFACET)Exacerbation“机会窗”早期简易剂量调整，预防哮喘发作SymbicortSMART机会窗信必可3分钟快速起效，扩张支气管Palmqvistetal.Pulm

Pharmacol

Ther2001;14:29-340-55152520100510150.5123分钟小时**FEV1增值比例（％）Placebo舒利迭50/250μg信必可®160/4.5μg2inhalations1inhalation1inhalationMinutesHours沙丁胺醇亲水性作用短起效快福莫特罗适中亲水/脂性作用长起效快沙美特罗亲脂性作用长起效慢不同2受体激动剂在膜表面的扩散方式TherapyusedovertimeMedicationUse信必可维持+SABA按需信必可可调节维持+SABA按需信必可维持+信必可按需根据气道高反应,嗜酸性粒细胞，

或症状调节维持剂量(allwithactionplans)1个吸入装置：维持＋缓解SMART取代SABA，快速控制固定剂量控制药调整维持治疗剂量AMD

最新哮喘治疗策略SymbicortSMART治疗方案可行吗？ReplacedbySMART=SymbicortMaintenanceAndRelieverTherapy信必可维持缓解治疗轻度间歇中度持续重度持续STEPStudy轻度持续STAYStudySTEAMStudyCOSMOSStudy信必可四个国际大型多中心临床试验

(n=7,490)STEAM信必可维持+缓解vs2倍剂量布地奈德+SABA一级终点：清晨峰流速morningpeakflow信必可维持+缓解vs2倍剂量布地奈德+SABA一级终点:发生第一次哮喘严重发作的时间STEP信必可维持+缓解vs

信必可固定维持剂量(FD)+SABAvs4倍剂量布地奈德+SABA一级终点:发生第一次哮喘严重发作的时间STAY6-months12-months12-months为期6个月为期12个月为期12个月SMART:

SymbicortMaintenanceAndRelieverTherapy信必可维持缓解治疗研究信必可SMART有效控制哮喘显著降低患者严重

发作的风险Dayssincerandomisation患者急性发作需要医疗干预率(%)Symbicort

SMART

Symbicort+SABA2–4xBUD+SABA

a

SymbicortSingleInhalerTherapysignificantlyreducedtheriskofexacerbationsincludingrepeats(p<0.001)

vsfixedBUDandfixedSymbicort(combineddatafromSTEAM,STAYandSTEP)第二次发作时间024681210601201802403003600首次发作时间051015203025601201802403003600第三次发作时间050601201802403004321360p<0.001

a全身激素使用天数ICS总量mg/day

STEAM轻中度

498320BUD2xSymbSMART114242STEP中重度3177640BUD2xSymbSMART1776466STAYAdults中度2577640BUD4xSymbSMART2918160Symb1255240信必可维持缓解(SMART)有效控制哮喘

明显减少口服和吸入激素的用量COSMOS

RealWorldEffectivenessStudy沙丁胺醇按需

(patient)prn=as-neededuse舒利迭2inh.50/100µg2inh.50/500µg2inh.50/250µgTitration(doctor)信必可按需(patient)信必可2inh.160/4.5µg4inh.160/4.5µgTitration(doctor)维持按需VogelmeieretalERJ2005对比信必可SMART与舒利迭固定剂量＋SABA在治疗中重度哮喘的临床有效性和安全性SMARTSymbicort

MaintenanceAndReliefTherapy信必可维持缓解治疗

严重哮喘急性发作总次数及复发次数住院治疗或急诊就医风险全身性皮质激素用量

需频繁按需用药者的人数作用原理

抑制磷酸二酯酶（PDE)

拮抗腺苷刺激内源性儿茶酚胺抑制细胞内钙的释放低浓度（5-15mg/L)茶碱具有抗炎作用缓释茶碱

口服400mg每日1次，或200mg每日2次

提倡监测血清茶碱浓度！茶碱类药物（黄嘌呤）半胱氨酰白三烯受体拮抗剂，5-脂氧化酶抑制剂减轻哮喘症状，改善肺功能，减少哮喘恶化不能取代皮质激素，可减少激素的剂量，并提高其疗效，尤其适用于阿司匹林哮喘孟鲁司特10mg1/日联合白三烯调节剂

介质细胞运动冷空气变应原阿司匹林（敏感者）LTC4LTD4和LTE4

气道炎症哮喘患者半胱氨酰白三烯的合成支气管收缩血管收缩血管通透性增高刺激粘液分泌炎症细胞聚集半胱氨酰白三烯的生理作用严重程度每日控制用药其他治疗选择第3级:中度持续中等剂量ICS(200–1000μgBDP或等量的ICS)＋LABA中等剂量ICS＋缓释茶碱,或中等剂量ICS＋长效口服β2-激动剂,或大剂量ICS(>1000μgBDP或等量的ICS),或中等剂量ICS＋