一期临床试验设计方案详解课件

一期临床试验设计方案详解56、极端的法规，就是极端的不公。——西塞罗57、法律一旦成为人们的需要，人们就不再配享受自由了。——毕达哥拉斯58、法律规定的惩罚不是为了私人的利益，而是为了公共的利益；一部分靠有害的强制，一部分靠榜样的效力。——格老秀斯59、假如没有法律他们会更快乐的话，那么法律作为一件无用之物自己就会消灭。——洛克60、人民的幸福是至高无个的法。——西塞罗I期临床试验10/21/20236初步的临床药理学及人体安全性评价阶段，新药人体试验的起始期研究内容：(1)耐受性试验

是安全性，不是有效性! (2)药代动力学研究研究目的：(1)人体对药物的耐受程度(2)药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为制定II期给药方案提供依据。临床试验前的研究资料10/21/20237临床前动物实验已证明安全性、有效性报请省、国家食品药品监督管理局(SFDA)，经批准后方可进行临床试验I

、

II

、

III

期临床试验的批准件常应严格执行I期在先的原则一同下达 ，但

不可同时一、耐受性试验10/21/20238试

验

程

序10/21/20239国家SFDA批件临床研究方案设计，记录表编制，SOP制定伦理委员会审定临床研究方案、知情同意书研究人员培训，I期病房的准备体检初选自愿受试者，合格者入选合格入选者：知情同意、志愿受试，签署知情同意书单次耐受性试验累积性耐受性试验数据录入与统计分析总结报告入

选

标

准10/21/202310健康志愿者（必要时为轻型患者如抗肿瘤药物，尤为细胞毒药物）年龄在18～50岁，男女各半（男科和妇科用药除外）体重：标准体重的±10%范围内，或体重指数为24~27； 同一批试验受试者体重应相近标准体重(kg)=0.7×(身高cm-80)例：身高180cm者，标准体重为70.0kg，入选范围为63.0~77.0kg体重指数(BMI)=体重kg/(身高m)2血液生化检验，肝肾功能，血、尿常规，心电图等检查指标：均在正常范围排

除

标

准10/21/202311妊娠期、哺乳期妇女（月经期视具体药物情况而定）有重要的原发性疾病精神或躯体上的残疾患者怀疑或确有酒精、药物滥用病史具有较低入组可能性情况（如体弱等）过敏体质(两种以上药物、食物、花粉)患有可使依从性降低的疾病（如ED患者参加西地那非类药物试验）研究者认为不能入组的其他受试者退

出

标

准10/21/202312受试者依从性差，不能按时按量用药使用其他影响耐受性判断的药物或食物受试者不愿意继续进行临床试验，主动提出退出者失访剔

除

标

准10/21/202313不符合入选标准者符合排除标准者未药用者无任何记录者单次给药耐受性试验设计10/21/202314总数20-40人，每人只用1个剂量预先确定起始剂量、最大耐受量(MTD)在起始剂量

~最大耐受量范围内，预设6~8个剂量组每个剂量组人数低剂量：2~3人/组；接近治疗量：6~8人/组给药途径：推荐用于临床的给药途径起始剂量应用后如无ADRs，可逐步递增剂量(低剂量→高剂量)，以找出MTD第一个剂量组试验完毕后，方可进行下一个剂量组试验确定最大耐受量–试验终止10/21/202315在某剂量组试验中出现了不良反应，此前的较低剂量为最大耐受量

→

试验终止出现严重不良反应（影响正常工作，学习，生活等）半数受试者（如3/6，4/8

）出现轻度不良反应抗癌药半数（如3/6，4/8）出现较重的不良反应达到预先设定的最大耐受量仍无毒副反应时，不再增加剂量→试验终止单次给药试验起始剂量的估计10/21/202316有同样药临床耐受性试验参考（国外文献）：取其起始剂量的1/2有同类药临床耐受性试验参考：取其起始剂量的1/4同类药临床有效量：取该剂量的1/10，作为起始剂量无参考时：根据临床前动物试验结果，推算起始剂量由临床前资料估算单次给药起始剂量10/21/202317Blachwell法敏感动物LD50的1/600或最低有毒量的1/60改良Blachwell法(考虑安全性)两种动物急毒试验LD50的1/600及两种动物长毒的有毒量的1/60以其中最低者为起始剂量Dollry法(考虑有效性)最敏感动物最小有效量的1/50-1/100改良Fibonacci法(起始量较大，用于抗癌药) 小鼠急毒LD10的1/100或大动物最低毒性剂量的1/40-1/30起始剂量估算10/21/202318例：某药口服临床前药效及毒性试验结果小鼠急毒LD50＝3000

mg/kgLD10＝1900

mg/kg最小有效量MED＝200mg/kg大鼠急毒LD50＝1000mg/kg最小有效量MED＝100mg/kg长毒最低有毒量＝360

mg/kg家犬长毒最低有毒量＝180

mg/kg长毒最大耐受量＝60mg/kg同类药物，人体治疗量＝10mg/kg

＝

600mg起始剂量估算（mg/kg）10/21/202319mg/kgBlachwellDolleryFibonacciLD50长毒有毒量最小有效量最低有毒量小鼠3000/600=5.0200/100=2.01900/100=19大鼠1000/600=1.7360/60=6.0100/100=1.0家犬180/60=3.0180/40=4.5人体10/10=1.0取最小值1.71.0-2.04.5-19起始剂量以Blachwell法定为1.7

mg/kg

(96-102

mg/人，取100mg/人)注意：安全范围很大的药物可取最大值单次给药最大剂量的估计10/21/202320同样药、同类药，或结构相近的药物：单次最大剂量动物长毒试验：引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化剂量的1/10动物长毒试验：最大耐受量的1/5~1/2最大剂量范围内应包括预期的有效剂量注意可操作性最大剂量估算(mg/kg)10/21/202321mg/kg长毒最低中毒量1/10长毒最大耐受量1/5~1/2临床有效量家

犬180/10＝1860/5＝12人

体10取最大值181210最大剂量定为18

mg/kg(1000

mg/人)比起始量1.7mg/kg大10倍，故递增6-7次即可单次给药剂量递增方案(爬坡试验）10/21/202322费氏递增法(改良Fibonacci

法): 开始递增快，以后按+1/3递增：+100%，+67%，+50%，+30%~+35%(以后均按+1/3

递增)定比递增法：+1/1危险，+1/3太慢，+1/2也少用I期临床试验的剂量递增方案试验次数123456789101112费氏递增123.356.79121621283850+1/1

递增1248163264128+1/2

递增11.52.23.457.6111726385887+1/3

递增11.31.82.43.245.67.510131824试验安排(爬坡试验)固定例数法

2

4

6

6起始量 第1次 第2次 第3次 第4次 第5次 第6次 第7次100mg

100

200

330

500

670

900

1200递增返回法

2人

2人

2人

2人

2人

2人

/第一轮

(轻1人)第二轮

/

/ 4人

4人

4人

1人(轻1人 重1人)6

6*递增返回法：第一轮900mg有一人重度反应，故不做1200mg；用该量重复一人出现轻度反应，故第二轮用330、500、670mg组，各加做4人；本次试验共25人。*固定例数法：人数稍多，但进行速度快，常用10/21/202323本例单次用药各组递增剂量示意图10/21/202324本例单次用药各组递增比例示意图10/21/20232510/21/202326多次给药试验设计10/21/202327预做2个剂量组，12-16人，每组6-8人，男女各半按单次给药耐受性试验未出现不良反应的次大耐受量进行如试验中出现明显的不良反应，则下降一个剂量进行另一组试验如试验中未见明显的不良反应，则上升一个剂量进行另一组试验每天单次，体积过大可多次用药用药时间：原则同预期疗程；健康志愿者5-10天，4-6周续前例：多次用药剂量(根据爬坡试验确定)10/21/202328组别第1组第2组(备选)第2组(备选)剂量/日500mg670mg330mg剂量说明选次大耐受量最大耐受量治疗量范围人数6-8人6-8人6-8人用药次数每日1次每日1次每日1次用药时间7天7天7天备注第1组无ADR时选用第1组有ADR时选用耐受性试验10/21/202329急性试验：常用；单次给药后观察24～48h(有不良反应观察至消失)亚急性试验：根据需要观察多日观

察

指

标主观指标：受试者描述用药前后的症状客观指标：试验前后的体征、检验检查重要生命体征：不同时间的心率、心律、呼吸、血压、体温，EKG等三大常规，肝肾功能，出凝血试验，乙肝全项、胸透、B超(肝、胆、脾、胰)耐受反应观察表不适主诉□无□有用药局部反应□无□有皮疹□无□有瘙痒□无□有巩膜黄染□无□有皮下出血□无□有鼻衄□无□有鼻塞□无□有牙龈出血□无□有头晕□无□有心悸□无□有胸闷□无□有失眠□无□有…….（如填写“有”，则需要再记录至不良事件表）10/21/202330严重不良事件记录10/21/202331临床研究批准号 医疗机构及专业名称药物名称、类别、剂型病人姓名、性别、年龄、民族、疾病诊断报告单位名称临床研究类别报告时间SAE情况：□导致住院

□延长住院时间

□伤残

□功能障碍□导致先天畸形 □危及生命或死亡 □其它发生时间：严重程度：□轻度年试验药物：□继续用药月

日□中度 □重度□减小剂量 □药物暂停后又恢复□停用药物SAE转归：□症状消失(后遗症□有□无)

□症状持续日)□可能无关□死亡(死亡时间：与试验药物关系：□肯定有关□无关年

月□可能有关□无法判定破盲情况：□未破盲 □已破盲（破盲时间： 年

月

日）SAE报道情况：国内：□有

□无

□不详 国外：□有□无□不详发生及处理的详细情况：症状定量：评价受试者的自我感觉、副作用问卷(questionnaire)：所用工具为量表(scales)-根据测验的性质、用途而编制，经过标准化的统计学处理(信度、效度及项目分析)量表结构明确，包括很多具体问题由受试者作答，并换算为数量值。自陈量表(self-report

inventory)是非式：对问题回答“是”或“否”二择一式：对两个内容相反的问题，让受试者选择其一等级式：对某一问题分为不同等级作答10/21/202332症状定量：目视模拟标尺(visual

analogue

scale,VAS)：视觉模拟评分法试验前向受试者说明填表目的、方法等事先将某种主观感觉分出等级(如0~3级，共4级)，由受试者自己选择由受试者于用药前、后的不同时间，在事先给定的带有刻度的标尺上划一记号来表达某种感觉的程度10/21/202333疼痛指标

疼

无痛

轻分

中级

重跳痛刺痛刀割样痛锐痛痉挛牵扯痛绞痛热灼痛持续性固痛胀痛触痛

撕裂痛01230123感012301230123觉012301230123性012301230123情软弱无力麻烦害怕受罪、惩罚感0123绪0123性01230123感觉评分：情绪评分：总分：10/21/202334无痛 剧痛⏐⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⏐⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⏐⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⏐⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⏐⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⏐⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⏐⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⏐⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⏐⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⏐⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⎪⏐0

10

20

30

40

50

60

70

80

90 100mm时间(h)××××0.0

×0.51.01.5

×

2.0

×2.53.03.5×4.0

×

4.5

×

5.0

× 图 目视模拟标尺及疼痛程度记录10/21/202335统计分析两种方法均可使疼痛的程度量化可计算相应的均数和标准差计量资料的统计分析10/21/202336对于疼痛，两种方法可单用或合并使用可反映疼痛性质、程度及其与时间的关系，还可观察心理因素的影响等，有一定的使用价值。若要观察其它指标，可以此为参考重新设计项目，但应注意客观指标的标准化。质量控制（各种SOP）10/21/202337I期病房内抢救设备齐全，无故障抢救药品齐全人员资格：医师、护师、检验师、药师培训标准餐，饮水血压测定：卧位活动限定：轻微运动，不出汗为宜实验室：质控药品管理：保存、发放与服用时间、试验后处理数据记录与管理：不宜作回忆性记录统计与分析10/21/202338体重入组的随机号统计受试者入选数量，脱落和剔除病例情况，人口统计学和其他基线特征及安全性分析描述性统计分析：频数表，构成比，标准差，或最大值、最小值、中位数，正/异列表推断性统计分析：仅供临床专家考虑设计与定量计算涉及：量效关系，LD10,ED50,PD-PK统计表达（图、表），统计软件完成统计后提交统计报告书不良反应逐一分析详表10/21/202339名称剂量严重程度处理出现时间消失时间最后结果与药物相关备注头晕670mg轻未处理03-5-603-5-6恢复可能有关血压下降670mg轻未处理03-5-6未恢复可能无关正常波动范围………………………试验总结10/21/202340Ⅰ期临床试验的安全剂量推荐Ⅱ期临床研究的剂量和理由未发生不良反应的剂量发生不良反应的剂量发生中度不良反应的剂量不良反应分析：列出详表，逐一分析。受试人数较少，个例的结果应结合专业分析注意事项10/21/202341注意设计合理性、可操作性不宜从假想的II期试验反推I期用药量设置安慰剂组的价值有限仅是耐受性探索，II期单次用药量的参考中药注射液过敏反应在极低剂量即可出现1/3至2/3的毒性反应不能从动物试验中反应，动物试验安全时人体试验仍应小心安全第一，一旦受试者致死，将会对整个试验研究过程彻底调查二、药代动力学试验10/21/202342一、研究目的与要求10/21/202343了解药物在人体内的吸收、分布与消除的规律，为制定合理的给药方案提供依据按临床给药途径，选择推荐临床治疗用的剂量、测定用药后12~72小时内（视具体药物而定）的血药浓度，并计算药物动力学参数一般要求作单剂给药的药物动力学；有条件时可研究多次给药后的药物动力学二、药代动力学参数及其意义10/21/202344人体药物动力学研究，一般要求提供以下药动学参数：Cmax：给药后达到的最高血药浓度Tmax：给药后达到最高血药浓度的时间t1/2：半衰期dV

：表观分布容积，表示药物在体内分布的广窄程度，其数值并不代表真正的生理空间或身体容积ke：消除速率常数，表示单位时间内药物从体内消除的分数Cl

：清除率，表示单位时间内清除的药量容积，其值与

k

e

及

V

d有关(Cl=ke⋅Vd)AUC：药物-时间曲线下面积，反映药物的吸收总量三、药代动力学基本知识10/21/202345动力学模型药物的体内过程是随时间不断变化的动态过程。为了定量地分析这些动力学过程，必须采用适当的模型以简化复杂的生物系统，进而用数学公式对其模型进行描述。动力学模型的建立是把身体看作一个系统，内部又分若干房室。房室的划分与解剖或生理功能无关，只要体内某些部位的转运速率相同，均可归为一个房室。在多数药物动力学模型中，药物可进入该房室，又可从该房室流出，称为开放系统(open

systems)。(1)开放性一室模型：最简单的模型给药后药物可立即均匀地分布在整个房室，并以一定速率从该室消除。若将属于该室模型的药物单次静注，用血药浓度的对数对时间作图可得一条直线，即药-时曲线呈单指数衰减。其药-时曲线的计算式为：C=

C0·e-ke

t10/21/202346Vd

=

D/C0ke

=斜率·(-2.303)t1/2=0.693/keCl

=

Vd·ke开放性一室（a）和二室（b）模型B:中央室T:周边室lgC:血药浓度的对数t:时间

K10：药物由中央室转运到周边室的一级速率常数

K12：药物由周边室转运到中央室的一级速率常数K21或Ke：药物由中央室消除的一级速率常数10/21/202347(2)

开放性二室模型：假定给药后药物不是立即均匀分布，它在体内可有不同速率的分布过程，把机体视为由中央室和周边室两个房室组成。二室模型比一室模型更符合大多数药物的体内情况。将属于二室模型的药物单次快速静脉注射，用血浆药物浓度的对数对时间作图可得双指数衰减曲线：初期血药浓度迅速下降，称为α相或分布相(主要反映药物自中央室向周边室分布的过程)血浆半衰期t1/2

α

=0.693/α分布平衡后，曲线进入较慢衰落的β相或消除相(主要反映药物从中央室的消除过程)血浆半衰期t1/2

β

=0.693/βt1/2

β代表总消除特征的半衰期，有重要的临床意义。10/21/202348开放性一室（a）和二室（b）模型B:中央室T:周边室lgC:血药浓度的对数