癫痫与药物遗传学

癫痫与药物遗传学

epilepsy&pharmacogenetics

癫痫：aclinicallyheterogeneousgroupofcommonbraindiseases。

约1/3的病人：药物难治性癫痫。1960s后期研究发现，遗传学因素在抗癫痫药物（AEDs）的治疗反应中发挥一定的作用。10多年前确定了第一个与AEDs的代谢有关的基因多态性。Pharmacogenomics&epilepsy:theroadahead.Pharmacogenomics(2011)12(10),1429–1447AEDs的选择AEDs的剂量AEDs的ADRsAEDs的致畸性药物遗传学遗传学因素与AEDs的选择目前，临床医师选择AEDs主要依赖患者的临床特征。但是，即便具有相同临床和病因学诊断，患者对AEDs的反应也是不尽相同，有些病人达到完全缓解，而有的病人却完全无效。这种特异质反应可能是由遗传学因素决定的。药物之间的相互作用可能影响了这种特异性的遗传学效应。遗传学因素与AEDs的剂量

在癫痫的治疗中，AEDs一般以低剂量起始，逐渐滴定至有效且患者能够耐受的剂量。对大部分AEDs，治疗剂量范围很大，最终的维持量都是反复试验的结果(bytrialanderror)。对患者而言，个体的药动学和药效学的差异影响了AEDs的剂量，合适的药物剂量取决于遗传和环境的共同作用。CYP2C9和CYP2C19的基因多态性与PHT的关系早在10多年前就被发现，已被证实确认。目前大部分研究集中于两种最常用的AEDs：卡马西平（CBZ）和苯妥英钠（PHT）。细胞色素氧化酶

（CYP）家族

PHT：90%由CYP2C9、10%由CYP2C19代谢；随着PHT浓度增加，CYP2C19参与代谢程度增加。日本的一项研究发现，在CYP2C19的纯合子、杂合子以及乏代谢群体中，5mg/kg/d的PHT的血药浓度分别是18.7，22.8和28.8μg/ml。一项单剂量药动学研究，96个健康的土耳其志愿者，服用了300mgPHT，CYP2C9与14.1%患者PHT的血浆浓度变异有关。CBZ：CYP3A4和微粒体环氧化物水解酶(mEH，由EPHX1编码)代谢。一项关于CBZ的研究发现CYP3A4的变异不影响CBZ的血清水平；日本和苏格兰的研究认为，CBZ的代谢产物与EPHX1密切相关，mEH与40%的CBZ代谢相关。

尽管20~30%的苯巴比妥(PB)代谢通过CYP2C9和CYP2C19，在二者的基因型和PB的药动学以及临床反应间均未发现相关性。少数研究发现，CYP2C19多态性和安定、去甲安定的代谢有关，但无临床相关性。SCN1A,SCN2A&SCN3A2005年，一项研究评估了SCN1A的变异与CBZ（425例）和PHT（281例）临床应用的关系，结果发现，SCN1A基因多态性影响CBZ和PHT的治疗剂量。在471个中国癫痫患者中，272例对药物反应，199例药物抵抗，发现SCN2A等位子多态性和药物抵抗有关。而台湾的一项168例患者的研究，仅发现其与药物维持量的血清浓度呈中度相关。最近澳大利亚的学者否定了二者的相关性，所以仍需进一步的研究证实。P-gp，或称为MDR1，由ABCB1编码。1995年Tishler等首次提出血脑屏障P-gp的表达加强，可能与AED的耐药有关。他们发现P-gp和ABCB1在难治性部分性癫痫患者的脑组织显著增多。随后，被多项研究证实，形成了难治性癫痫的转运子假说。P-糖蛋白（P-gp）

一项关于AEDs的血浆浓度与剂量的关系，脑脊液/血清浓度比值的研究发现，ABCB1基因对CBZ无影响，对PHT和PB有影响。体外研究结果不尽相同，可能与实验条件有关。在464例汉族中国人中，包括270例药物治疗有反应，194例药物抵抗的，研究ABCB1

的基因型：结果：ABCB1的多态性可能与汉族中国人的癫痫耐药有关。

2篇meta分析试图探讨ABCB13435C>T多态性与抗药的关系。第一个包括了3项研究共1073例高加索人，第二个包括11项研究共3371例不同种族的患者。

2项分析均未发现ABCB13435C>T与多药耐药有关。药物遗传学与ADRs所有AEDs均具有不同程度的ADRs(adversedrugreactions)，限制了AEDs的使用。ADRs表现可以很轻微，也可以是威胁生命的。ADRs在癫痫的药物遗传学研究中颇受重视。Immune-mediated

hypersensitivityreactionsCutaneousadversedrugreactions(cADR)严重的皮肤反应的发生率大约1:10,000，死亡率可达30%。CBZ，PHT和LTG更高。发现能够预知cADR的基因变异，可以在易感个体中避免高危药物。CYP既然CYP2C9对PHT的代谢有明显的影响，推测其基因型与剂量相关的副作用之间应该有关系。一些大型的人群研究也支持CYP2C9基因型和PHT毒性相关。大约1~2%的高加索人是CYP2C9和CYP2C19的乏代谢者，易于出现PHT的副作用。但是，这种相关似乎仅仅限于剂量相关的副作用，而与特应性ADRs（如皮疹、Stevens–Johnson综合征）无关。HLAHLAB*1502

与汉族中国人、泰国人和印度人群的卡马西平诱导的Stevens-Johnson综合征(SJS)和毒性表皮溶解(TEN)有关，而与日本人、居住在台湾的欧洲人无关。FDA要求在亚裔患者检测HLA-B多态性，才选择CBZ。该等位子与斑丘疹和过敏反应无关。与高加索人的CBZ过敏反应无关。其他芳香族AEDs如PHT，OXC和LTG诱导SJS/TEN可能也有关系。

最近发现其他HLA等位基因与CBZ诱导的过敏反应有关：日本人的HLA-A*3101，HLA-B*1511，HLA-B*1518，HLA-B*5901和HLA-C0704*；北欧后裔与HLA-A*3101有关：SJS、TEN和斑丘疹的发生率增加5~26%，而缺乏此等位子的发生率3.8%。HepatotoxicityAEDs相关肝毒性可以是免疫介导机制或直接细胞毒性损害。VPA的肝毒性发病率1:20,000，而小于2岁的儿童多药治疗时可高达1:600。有报道，GSTM1和GSTT1基因多态性可能与VPA轻度的肝毒性有关。但不能排除谷氨酰转移酶增多是VPA肝毒性的结果。线粒体疾病是VPA诱导肝毒性的危险因素，应注意VPA的应用。McFarland等建议，尤其在<3岁的儿童，进行性的局灶性癫痫，应该检测线粒体聚合酶POLG1基因。Bonehealth在服用AED的癫痫患者中，不论成人和儿童，骨量减少和骨质疏松的发生率增多，骨折风险成倍增加，推测遗传因素参与其中，但目前为止没有此类研究。weightchangeAEDs相关的体重减少包括TPM，ZSM和FEM；体重增加包括VPA，GBP，普瑞巴林和VGB。无明显影响的LTG，LEV和PHT.其中最明显的是VPA导致的体重增加，大约57%的成人和儿童出现。普通人群基因组研究发现，基因变异与体重改变有明确的关系，但VPA所致体重增加是否与此有关尚需研究。

Hyperhomocysteinemia某些AEDs，如VPA，CBZ，PHT和PB，可以通过影响叶酸和VitB12的水平，导致高同型半胱氨酸血症。研究发现，尽管亚甲基四氢叶酸还原酶可能与此有关，影响程度最多只是中等程度的，临床测定其多态性是值得怀疑的。Behavioral&cognitive

adversereactions

对行为和认知的影响，目前尚无研究。药物遗传学与致畸性

尽管大部分女性癫痫患者服用AEDs能够正常生育，但是一些AEDs，特别是传统的AEDs，如VPA，PB，PHT和CBZ，以及多药联合治疗，提高了畸形风险2~3倍。VPA增加神经管缺陷的发生，可能通过提高亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的表达，扰乱叶酸和同型半胱氨酸的代谢。

在服用VPA的癫痫女性患者中，文献至少报道过5对同胞出现VPA胎儿畸形综合征。也有文献报道，服用VPA的母亲，尽管服用叶酸，反复出现神经管缺陷的胎儿。其中1例，在更换AED后，生育了健康的孩子。亚甲基四氢叶酸还原酶的轻度异常可能与神经管缺陷有关