没药的研究进展

没药的研究进展

我是新生。我是明末综合征。这些作为特效药和最终药物，并丢弃了椰子树。生物化学。其味苦,性平,归心、肝、脾经。没药始载于宋《开宝本草》,为常用中药之一,具有行气活血、消肿定痛的功效,用于治疗痈疽肿痛、损伤瘀血、经闭血、经闭瘕、胸腹诸痛,外用可敛疮生肌。没药除用作香料外,也用于化妆品、食品和药品,美国FDA证明没药用作芳香添加剂食用是安全的。1地理分布没药原植物主要生长在非洲索马里和埃塞俄比亚的干旱地区和肯尼亚北部。没药原植物的种类及其地理分布见表1。2化学成分的研究没药中含有挥发油2.5%~9.0%、树脂25%~35%、树胶57%~65%,其余为苦味质、杂质和水分。2.1没药纤维素酶解前存在的化学成分现代研究发现,没药挥发油中主要含单萜和倍半萜类化合物:榄香烯(β-、δ-、γ-)、榄香醇、古巴烯、石竹烯(α-、β-、γ-)、氧化石竹烯、α-檀香烯、荜澄茄烯(α-、β-、δ-、γ-)等成分。吉恺等分离没药倍半萜成分,对其中2个化合物进行理化性质鉴定、波谱分析,分别确定为:[1(10)E,2R,4R]-2-甲氧基-8,12-环氧吉玛-1(10),7,11-三烯-6-酮、2-甲氧基-5-乙酰基-4-呋喃吉玛-1(10)-烯-6-酮。二者同属没药吉玛烷型倍半萜化合物。宿树兰等通过试验首次在没药挥发油中分析检测到茴香脑、旱麦瓶草烯、莎草烯、莪术烯、瓦伦烯等成分。陈华等测定没药纤维素酶处理前、后挥发油的化学组成及其含量变化,发现酶解前、后共有的化学成分18种,多为萜类化合物、链状芳香族化合物等,以乙酸乙酯和1-辛醇的含量较高,酶解前分别为27.52%、26.68%,酶解后分别为12.89%、11.15%;仅在酶解前存在的有22种,以(1s)6,6-二甲基-2-亚甲基-二环[3.1.0]庚烷和1-R-α蒎烯的含量较高,分别为1.91%和1.90%;仅在酶解后存在的有17种,多为烷烃类,以1,5,9-三甲基-12-(1-甲基乙基)-1,5,9-环四甲基癸三烯、1-甲基-4-(1-甲基乙基)-1,3-环己二烯和(E)9-十八烷酸(硬脂酸)的含量较高,分别为4.89%、1.97%和1.97%;酶解前、后含量差异最大的为1,5,9-三甲基-12-(1-甲基乙基)-1,5,9-环四甲基癸三烯,含量差异为4.89%。2.2-四羟基达玛-23-烯的分离和合成没药树脂(myrrhin)为中性物质,加热得没药脂酸类:没药酸(α-,β-,γ-)、没药尼酸、罕没药脂酸(α-,β-)、罕没药树脂、没药萜醇、没药甾酮(4,17(20)-pregnadien-3,16-dione)、菜油甾醇、β-谷甾醇、α-白檀酮、香树素α-罕没药酚、β-罕没药酚,其中一种罕没药酚含原儿茶酸、儿茶酚、罕没药氧化树脂。汤树良报道,在Commiphorakua树脂中分离得到1个新的没药烯和2个新的达玛烷烯三萜化合物,经鉴定分别为6-羟基-2-甲基-5-[5′-羟基-1′(R),5′-二甲基六-3′-烯基]-苯酚、3β,16β,20(S),25-四羟基达玛-23-烯和3β-乙酰氧基-16β,20(S),25-三羟基达玛-23-烯。在没药属麦加香脂中分离得到4个新的化合物:(1)环菠萝蜜烷型三萜:cycloartane-24-en-1α,2α,3β-triol;(2)脂肪族醇糖:octadecane-1,2S,3S,4R-tetrol1-O-α-L-rhamnopyranoside;(3)桉烷型倍半萜类:eudesmane-1β,5α,11-triol;(4)愈创木烷型倍半萜类:guaia-6α,7α-epoxy-4α,10α-diol。另外还分离得到6个已知的成分:guaianediol、myrrhone、dihydropyrocurzerenone、curzerenone、2-methoxy-5-acetoxy-furanogermacr-1(10)-en-6-one和(1(10)E,2R,4R)-2-methoxy-8,12-epoxygermacra-1,(10),7,11-trien-6-one。前期学者在没药树脂中分离得到4种抗菌萜烯类化合物,分别是mansumbinone、3,4-seco-mansumbinoicacid、β-榄香烯和T-杜松醇。SuSL等分离得到一种新的环菠萝蜜烷型三萜,命名为cycloartane-1α,2α,3β,25-tetraol(新没药),另外还得到4种已知的萜烯类化合物,分别为:隐海松酸、松香酸、2-methoxy-5-acetoxyfruranogermacr-1(10)-en-6-one和脱氢枞酸。2.3橡胶没药树胶与阿拉伯树胶相似,水解则生成阿拉伯聚糖、半乳聚糖、木聚糖等。2.4速度型环菠萝蜜烷型2.4.1榄香烯/醇:α-榄香烯(1)、β-榄香烯(β-elemene)(2)、γ-榄香烯(3)、榄香醇(elemol)(4)。2.4.2呋喃倍半萜:Furanosesquiterpenoid(5)、香樟烯(6)。2.4.3呋喃(桉烷)二烯(酮):Furanoeudesmane(7)、[(1(10)E,2R,4R)]-2-甲氧基-8,12-环氧吉玛-1(10),7,11-三烯-6-酮[1(10)7,11-三烯-6-酮(8)、2R-甲氧基-4R-呋喃吉玛-1(10)E-烯-6-酮(9)、2-甲氧基-5-乙酰基-4-呋喃吉玛-1(10)-烯-6-酮(10)、呋喃二烯-6-酮(11)。2.4.4(呋喃)桉烷(烯)型:呋喃桉烷-1,3-二烯(12)、β-芹子烯(13)、桉烷-4(15)-烯-1β,6a-二醇(14)。2.4.5木质素类:erlangerin-1(15)、erlangerin-2(16)。2.4.6没药甾酮/醇类:甾醇(17)、20S-羟基-4-孕甾酮-3-酮(18)、20R-羟基-4-孕甾酮-3-酮(19)、16-羟基-4-孕甾酮-3-酮(20)、Z-没药甾酮(21)、E-没药甾酮(22)、M-没药甾酮(23)、M-去氢没药甾酮(24)、没药甾醇-Ⅰ(25)、没药甾醇-Ⅲ(27)、没药甾醇-Ⅱ(26)、没药甾醇-Ⅳ(28)、没药甾醇-Ⅴ(29)、没药甾醇-Ⅵ(30)。2.4.7曼速宾酸型:mansumbinone(31)、mansumbinol(32)、3,4-seco-mansumbinoicacid(33)。2.4.8环菠萝蜜烷型三萜:cycloartane-24-en-1α,2α,3β-triol(34)、新没药(35)。2.4.9愈创木型:2-甲氧呋喃愈创木-9-烯-8-酮(36)、6β,10β-二羟基-4(15)愈创木烯(37)、guaianediol(38)、guaia-6α,7α-epoxy-4α,10α-diol(39)、愈创木(40)。2.4.10黄酮/烷型:Muscanone(41)、槲皮素(42)。2.4.12其他类:Myrcene(45)、枯茗烯(46)、Limonene(47)、α,β-pinene(48)、Cyclobuta[1,2,3,4]dicyclo-pentene,decahydro-3a-methyl-6-methylene-1-(1-methylethyl)-(1α,3aα,3bβ,6aβ,6aα)(49)、Tricyclo[4,4,0,0]dec-3-ene,1,3-dirnethyl-8-(1-methylethyl)-stereiosomer(50)、α-丁香烯(51)、1,4-Mehanoauledecahydro-4,8,8-trimtthyl-9-methylene(52)、表莪术酮(53)、2R-甲基-5S-乙酰-4R-呋喃吉玛-1(10)-烯-6-酮(54)、3R-甲氧基-4S-呋喃吉玛-1E,10(15)-二烯-6-酮(55)、β-石竹烯(56)、檀香烯(57)、香橙烯(58)、莪术酮(59)、长链脂肪族四醇(60)、阿魏酸(61)、octadecane-1,2S,3S,4R-tetrol1-O-α-L-rhamnopyranoside(62)、(Z)-5-tricosene-1,2,3,4-tetraol(63)、(Z)-5-tetracosene-1,2,3,4-tetraol(64)、myrrhone(65)、dihydropyrocurzerenone(66)、(1(10)E,2R,4R)-2-methoxy-8,12-epoxygermacra-1,(10),7,11-trien-6-one(67)、隐海松酸(68)、脱氢枞酸(69)、西柏烯(70)、Mukulol(71)、MyrrhanoneA(72)、MyrrhanonelA(73)、Guggullignan-I(74)、Guggullignan-II(75)。没药的化合物结构见图1。3挥发油的抗氧化作用没药具有抗肿瘤、止痛等药理作用,其挥发油既是香料的主要成分,又是没药发挥药效作用的物质基础,挥发油中含量较高的β-榄香烯、石竹烯,其分别具有抑制血栓形成和抗炎的相关活性。3.1挥发油对c6细胞生长的影响β-榄香烯对多种肝癌细胞的生长、增殖、调亡有重要作用,可有效抑制人宫颈癌Hela细胞、胃癌SGC-7901细胞、结肠腺癌DLD-1细胞、黏液性表皮样肺癌NCI-H292细胞、乳腺癌MCF-7细胞、肝癌HepG-2细胞和急性前髓细胞性白血病HL-60细胞的生长,半数抑制浓度分别为157.9、323.6、222.4、233.2、287.3、231.6、154·5μmol·L-1,而对人正常肝胚胎细胞的生长无抑制作用。没药挥发油对胶质瘤细胞C6的活性和细胞增值有与质量浓度相关的显著性抑制作用,在8μg·mL-1时平均抑制率最大,可达33.8%,但对C6细胞凋亡作用不明显;且文献报道,没药油在80μg·mL-1时才对齿龈上皮细胞和成纤维细胞的生长有明显的抑制作用,在8μg·mL-1时对正常细胞无明显抑制作用,这说明胶质瘤细胞比正常细胞对没药油更为敏感。ZhuN等在没药的树脂成分中分离得到了6种单体成分,并证明其中的1种呋喃倍半萜类物质rel-1S,2S-epoxy-4R-furanogermacr-10(15)-en-6-one对乳腺癌细胞株MCF-7有抑制活性。3.2没药提取物的抑制药作用对从非洲没药中提取出的3种倍半萜烯成分进行动物实验。结果表明,至少有2种成分具有强烈镇痛作用:1.25mg·kg-1的注射剂量可使小鼠经受灼烧铁板的烘烤;50mg·kg-1的口服剂量可使小鼠忍受注射乙酸引起的腹肌剧烈痉挛性疼痛。而吗啡拮抗剂纳络酮可抵消这2种倍半萜烯的镇痛作用,这可能是由于没药提取物的强烈镇痛作用与吗啡一样作用于脑中阿片受体,但它没有吗啡成瘾的副作用。王团结等报道,没药水提后药渣醇提取液的石油醚萃取部位,大剂量组能显著性降低小鼠原发性痛经的扭体次数,提高痛经小鼠子宫组织中NO水平,降低Ca2+水平;病理切片亦显示石油醚部位能够改善小鼠痛经模型的病理异常。3.3抗炎与抗菌活性没药水煎剂(1∶2)对多种致病性皮肤真菌有不同程度的抑制作用,其抗真菌作用可能与其挥发油中所含的丁香油酚有关。2005年,有学者在没药中分离出若干种具有强效消炎作用的活性成分,其中mansmbinoicacid能有效抑制炎症介质过氧化物酶的活性,对急慢性炎症均有良好抑制作用。而后来分离出的4种抗菌萜烯类化合物,以3,4-seco-mansumbinoicacid的抗菌活性最强,抗葡萄球菌的活性是诺氟沙星的8倍,并有微弱的增强环丙沙星和四环素抗沙门氏菌株SL1344和L10的活性。2006年,LotfyM等给糖尿病足溃疡感染患者用蜂蜜和没药粉制成的涂剂外敷于患处,隔日换药1次,2周后溃疡开始逐渐愈合。3.4心电图变化两组患者心电图st段降低,t波倒置连秀娜等将炒没药制成胶囊剂,治疗临床68例冠心病患者(有典型的临床症状,其中50%的患者心电图ST段降低,T波倒置,临床确诊者)。结果,心前区不适及疼痛消失或减轻67例,活动后呼吸困难消失42例,有明显的临床效果。3.5质中消毒药的用量没药的各种剂型、各种炮制品对外伤引起的小鼠足肿胀外敷后均有显著的消肿作用,若用生品没药外敷,其化瘀消肿作用更强,这可能是由于炮制后作为药效物质基础的挥发油含量降低而引起的。3.6没药挥发油的生物效应实验结果宿树兰等通过离体子宫平滑肌收缩实验和芳香化酶抑制剂体外筛选实验,首次评价了没药挥发油对小鼠离体子宫平滑肌收缩以及芳香化酶的生物效应,表明没药挥发油对小鼠离体子宫平滑肌收缩及芳香化酶活性均有显著的抑制作用。3.7保肝没药提取物能保护CCl4对Wistar大鼠造成的肝损伤,其作用机制可能与没药提取物的抗氧化、清除自由基活性有关。4关于绩效机制的研究4.1没药对氧化应激损伤pc12细胞增殖作用徐宏彬等以过氧化氢损伤PC12细胞为氧化应激损伤模型,考察没药甾酮对细胞的保护作用,发现:0.1~10μmol·L-1的没药甾酮即可使H2O2对PC12细胞的生长抑制率下降;使细胞外乳酸脱氢酶和NO、细胞内活性氧和Ca2+含量降低;明显抑制H2O2诱导的PC12细胞凋亡和线粒体膜电位的降低,使细胞凋亡率由24.3%下降至18.4%、15.9%、11.8%。结果表明,没药甾酮对氧化应激损伤PC12细胞具有保护作用,其机制可能是通过降低细胞内活性氧含量,进而抑制乳酸脱氢酶和NO释放,降低细胞内Ca2+含量,升高线粒体膜电位,减少细胞凋亡。没药中倍半萜对癌细胞有细胞毒活性,抑制肿瘤细胞有丝分裂,但对大鼠正常细胞无诱导裂变作用。吉恺等经试验证明,没药呋喃型倍半萜成分可下调抗凋亡基因Bcl-2的表达,对细胞的增殖有显著抑制作用。倍半萜类化合物[1(10)E,2R,4R]-2-甲氧基-8,12-环氧吉玛-1(10),7,11-三烯-6-酮(简称ST1)和2-甲氧基-5乙酰基-4-呋喃吉玛-1(10)-烯-6-酮(简称ST2)对非激素依赖性前列腺癌细胞的增殖有显著的抑制作用,ST2的作用强度比ST1大;在高浓度下也可抑制大肠癌细胞的增殖;二者对正常肝永生化细胞的增殖并无明显影响。但ST1与ST2是否通过同一分子机制抑制细胞增殖,仍需进一步试验探讨。王小玲等报道,此作用可能是通过上调p21WAF/CIPI的表达、下调cyclinD蛋白的表达,使细胞停滞于G0/G1期来实现的。4.3k-q-u-t-u-t-zeain,vegf-amf抑制剂没药树脂中的Z-没药甾酮可通过VEGF-VEGF-R2-Akt信号轴来抑制血管发生,即下调血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)和粒细胞集落刺激因子,进而降低VEGF受体2(VEGF-R2)的蛋白表达水平,从而降低Akt的活性,抑制人脐静脉内皮细胞和人前列腺癌细胞DU145新生血管发生。另外,没药甾酮还可以抑制肺癌、急性白血病和乳腺癌的细胞增殖,并能诱导其细胞凋亡。5中毒的研究5.1对大鼠的急性毒性实验结果急性毒性实验中,3g·kg-1剂量未对大鼠造成死亡,但使大鼠的运动能力下降,这可能是由于挥发油对中枢神经产生了抑制作用。长期毒性实验中,100mg·kg-1·d-1剂量对大鼠未产生慢性毒性,重要器官的平均重量与对照组比较,没有显著性差别,但给药后大鼠体重明显增加。实验结果与美国FDA证明的没药可以安全地用作食用芳香添加剂相一致。没药经常与乳香配伍使用,周昆等比较了2味生药对大鼠的肝脏毒性,发现没药的肝脏毒性明显低于乳香。而谈英比较了对乳香、没药生药粉、挥发油、水提物、挥发油+水提物各组对大鼠肝脏毒性。结果表明,挥发油组对大鼠血清生化、肝脏系数、肝组织等均无明显影响,这说明提取乳香、没药中的挥发油可大大降低对大鼠的肝脏毒性。5.2没药致敏试验近年来,国内、外有文献报道,没药单独使用或与乳香合用时,可致过敏反应,出现面部潮红,全身起疹,图币状或粟粒状,以胸腹部及四肢屈侧为多见,奇痒难忍,有的患者表现为感冒症状,继续服药,症状加剧。停药后经服抗过敏药,症状逐渐消失。再将原方去没药后继续服药,未出