替米考星的抗菌活性、药动学、毒理学与临床应用

替米考星的抗菌活性、药动学、毒理学与临床应用

托米西尼是一种新的泰乐菌素抗生素。20世纪80年代，它是由英国elanco动物饲料公司开发的。由于其特殊的抗菌活性和药动学特征,该药已被批准临床用于牛、山羊、绵羊、奶牛、猪、鸡等动物感染性疾病的防治,特别是畜禽呼吸道疾病,如家畜放线杆菌性胸膜肺炎、巴氏杆菌病和鸡霉形体病等及泌乳动物乳房炎的治疗。为了解替米考星及其应用,现将有关其抗菌活性、药动学、药效学、毒理学与临床应用等方面的研究分别概述如下。1巴氏杆菌抗菌活性替米考星具有同泰乐菌素相似的广谱抗菌活性,对革兰氏阳性菌和某些革兰氏阴性菌、霉形体、螺旋体等均有抑制作用,对胸膜肺炎放线杆菌、巴氏杆菌及霉形体具有比泰乐菌素更强的抗菌活性。Inamoto等报道,替米考星(TMS)、金霉素(CTC)、甲砜霉素(TP)和泰乐菌素(TS)对日本1985~1989年间从猪肺炎损害部位分离出的61株多杀性巴氏杆菌和35株胸膜肺炎放线杆菌的抗菌作用,大多数菌株对TMS、CTC、TP敏感。CTC和TP分别在3.13μg/ml和0.78μg/ml时对51株(83.6%)和46株(75.4%)多杀性巴氏杆菌有抑制作用。TS对几乎所有菌株的抗菌活性较低,MIC≥6.25μg/ml。TMS对23株(37.7%)多杀性巴氏杆菌的MIC≥1.56μg/ml,但在3.13μg/ml时,TP和TMS分别能抑制32株(91.4%)和33株(94.3%)放线杆菌,可见作为同一大环内酯类药物,泰乐菌素对两种细菌的抗菌活性均不及替米考星。SalmonSA等用从美国、加拿大分离到的515株致病菌对头孢噻呋、恩诺沙星、红霉素、磺胺二甲嘧啶、壮观霉素、林可霉素、磺胺嘧啶/TMP、氨苄青霉素和替米考星等9种药物的敏感性进行测定。结果发现,抗菌作用最强的是恩诺沙星和头孢噻呋,替米考星对巴氏杆菌和胸膜肺炎放线杆菌活性中等。替米考星对鸡霉形体表现出较强的体外抗菌活性。Jordan等报道了替米考星和泰乐菌素对家禽6株鸡败血霉形体和3株滑液霉形体的体外MIC值。替米考星对6株鸡败血霉形体的MIC值分别为:<0.0125、0.0025、0.0025,>12.5、0.004、0.1、0.0125、0.006和0.025μg/ml;而泰乐菌素的MIC值则分别为:<0.0125、0.02、0.02、3.2、0.016、0.8、0.0125、0.025和0.025μg/ml。Ziv等应用替米考星对从奶牛乳房炎分离的112株金黄色葡萄球菌和其它致病菌进行MIC90测定。结果替米考星对乳房炎金黄色葡萄球菌和链球菌均很敏感,其中对化脓性链球菌活性最强(MIC90为0.04μg/ml)。替米考星在小于3.12μg/ml时能抑制90.8%的其它革兰氏阳性乳房炎致病菌。2给药后大鼠体内的药物代谢和生物利用度已在奶牛、奶山羊、绵羊、牛、猪等动物进行了替米考星药物动力学研究,但未见家禽的药动学报道。替米考星在家畜体内的主要药动学特征是:内服和皮下注射吸收快,血中消除半衰期较长,具有良好的组织穿透力,能迅速而较完全地从血液进入乳房,乳汁中药物浓度高,维持时间长,乳汁中消除半衰期长达1~2d。此外,替米考星在肺组织中药物浓度高,体内表观分布容积大。Ziv等报道了替米考星在奶牛体内的药动学特征。静注(10mg/kg)后表现较低的血药浓度和较大的表观分布容积(>2.0l/kg),血液中消除半衰期为46.4~72.8min,给药30min时,乳汁和血液中药物浓度Cmax比值为30.1~10.1,乳汁中消除半衰期为22.6h。皮下注射(10mg/kg)平均生物利用度为22%,血液中消除半衰期为4.18h,给药30min内乳汁药物浓度高于血药浓度近50倍,乳汁中消除半衰期为21.06h。可见奶牛皮下注射和静注给药后的共同药动学特征是药物迅速进入乳汁中,且药物浓度高,维持时间长,消除缓慢。Thomson等测定了替米考星拌料给药在猪体内的浓度。按200mg/kg、400mg/kg饲料[相当于10.97、21.34mg/(kg·d)]连续给药14d后肺组织中药物浓度分别为0.73~1.43μg/ml和1.11~2.59μg/ml,均低于Moore等报道的替米考星对猪肺炎病原菌(胸膜肺炎放线杆菌APP和多杀性巴氏杆菌PM)的MIC值(≥3.0μg/ml)。但临床上,美国和欧洲一些国家已应用200~400mg/kg拌料给药预防由APP和PM引起的猪肺炎并取得良好效果。为探讨原因,该研究通过体外试验,应用猪初级肺泡巨噬细胞在含替米考星10μg/ml和20μg/ml的培养基质中孵育,测定进入细胞内的药物浓度,结果同牛肺泡巨噬细胞相似,猪初级肺泡巨噬细胞具有很强的药物积聚能力,并随时间延长浓度明显升高。Scorneanx等亦证实约70%~80%替米考星的亚细胞分布是定位于溶酶体中。由此可见家畜肺泡巨噬细胞对替米考星的高累积为临床上肺炎的有效防治提供了基础,即血液和肺组织中药物水平低于致病菌的MIC值。3药物效率和临床应用替米考星临床上主要用于防治家畜肺炎(胸膜肺炎放线杆菌、巴氏杆菌、霉形体等感染),家禽霉形体病和泌乳动物乳房炎等。3.1替米考星和利高激素对自然致病性肺炎的防治Ose等报道替米考星按10、20、30mg/kg单剂量皮下注射,治疗自然感染巴氏杆菌的犊牛肺炎,均能显著降低体温(24h内),缓解临床症状、肺组织病变程度,降低肺中巴氏杆菌数量和死亡率。Picavet等应用替米考星(10mg/kg)和利高霉素(5mg/kg林可霉素和10mg/kg壮观霉素合剂)治疗自然感染性肺炎,单剂量替米考星在消除症状和提高食欲方面明显优于利高霉素,通过肺部病原体分离和鉴定,两者对巴氏杆菌和霉形体的减少率无明显差异。Morck等报道了长效土霉素(20mg/kg)和替米考星(10mg/kg)对1806头肉牛肺炎的预防效果,两药均能显著降低肺炎和其它多种疾病的发病率和死亡率。替米考星在增重、缓解症状方面明显优于长效土霉素。3.2星预防猪自然致病性肺炎与土霉素的配合性比较见表1替米考星一般是通过拌料给药进行猪肺炎的预防和治疗。Walters报道替米考星预防猪自然感染性肺炎并与土霉素(400mg/kg拌料)进行比较,证实替米考星按200~400mg/kg拌料,连用15d时对肺炎发病率及其严重程度有显著降低,能较好地预防细菌性肺炎(如放线杆菌或/和巴氏杆菌)。3.3替米考星的用量由于替米考星对家禽霉形体具有较强的抗菌活性,已被用于治疗家禽霉形体病,并取得较好的效果。Lreeve等和Kempf等报道替米考星以50、100、200、300mg/l饮水给药,对实验性鸡败血霉形体病具有良好的预防和治疗效果。在替米考星和泰乐菌素治疗鸡败血霉形体病疗效比较(Jordan等)结果表明,替米考星(0.25g/l)与泰乐菌素(0.5g/l)疗效相近。3.4治疗苯氧体炎Owens等报道了对泌乳期奶牛金黄色葡萄球菌乳房炎应用替米考星和头孢噻呋的疗效。在治疗28d后,替米考星乳房灌注(300mg,连用6次)治愈率最高仅达9.1%(指28d内多次采样均分离不到金黄色葡萄球菌评定为治愈),但替米考星皮下注射(3000mg/d,连用3d)与头孢噻呋(乳房灌注200mg,连用6次;肌注500mg,连用3d)均能显著降低乳样中细菌数量和乳房炎指标之一的体细胞(SCC)数量。Shen-Tov等建议应在奶牛干乳期经皮下注射给药治疗乳房炎,但未对其实际临床效果进行评价。3.5给药、药防治兽医临床上将替米考星用于预防和治疗畜禽肺炎和乳房炎等疾病时,皮下注射10~20mg/kg,一次即可取得良好疗效。在预防和治疗猪霉形体肺炎时可采取200~400mg/kg拌料给药15d的方式,家禽常按100~200mg/l饮水连用5d,可预防和治疗霉形体病,但不用于产蛋鸡。替米考星治疗乳房炎的确切疗效有待验证,但一般认为在奶牛干乳期内皮下注射10mg/kg或乳房内灌注300mg/次,能较好地减轻症状和抑制致病菌的生长、繁殖,起到控制作用。有关替米考星在小动物方面的应用未见报道。4替米考星的代谢替米考星代谢研究(EAEMP,欧洲医药产品评价机构,1996~1998)表明:替米考星在动物体内至少产生4种代谢产物T1、T2、T3和T4。T1为N-去甲基替米考星,T2被认为是一种杂质,T3为替米考星在Mycaminose基团上-N(CH2)被OH取代的产物,T4则为替米考星C=C双键被还原而在大环内酯部分硫酸化的代谢物(增加SO3H基团),以上是替米考星在牛、猪、羊和鼠体内发现的代谢途径。在家禽体内还有另一条代谢途径,即替米考星Mycinose糖部分的还原性葡萄糖苷断裂而产生代谢产物T9和T10,进一步研究发现部分替米考星代谢产物亦具有一定的抗菌活性,T1活性相当于替米考星的25%,T9活性则为替米考星的4倍,T10与替米考星活性相当,可见在家禽体内替米考星代谢后抗菌活性显著增强。EAEMP(1996~1998)对替米考星的残留进行研究。替米考星在牛的肝、肾和注射部位残留浓度最高,放射标记研究表明皮下注射第3天和第14天后肝和肾中原形药物分别比肌肉和脂肪中高40~80倍和20倍。原形药物和T2(主要在肝中)是最主要的两种残留物,原形药物在肝中的残留衰减分别为37%(第3天)、17%(第14天)和7%(第28天)。替米考星在牛、猪、绵羊和鸡体内各组织中的MRLS值见表1。5替米考星的特殊毒性替米考星口服急性和亚急性毒性很低,啮齿类动物LD50大于0.8g/kg,但肠道外给药所表现的急性毒性比口服大。多种动物肌注和静注致死剂量为7.3~30mg/kg。大鼠和犬的亚慢性毒性试验表明:替米考星对心脏(引起心动过速和心扩张)和肾脏(引起肾病变)产生毒性,并影响心脏、肝和肾的相对重量。在1年试验期内,犬给予4mg/(kg·d)剂量未观察到任何影响。替米考星的特殊毒性方面,大鼠和兔的致畸试验以及大鼠繁殖试验证实无致畸或胚胎毒性,体外细菌系统和体内体外哺乳动物系统的致突变试验结果为阴性。由于替米考星与其它已知致癌物无结构相似性,毒性试验亦未观察到任何增生性损害,并且无致突变性,因此一般认为替米考星无致癌性(EAEMP,1996~1998)。替米考星不良反应已见有报道。Ziv等对奶牛静注替米考星10mg/kg后观察到急性心脏毒性,表现为心动过速、颈静脉搏动、呼