儿童急性粟粒性肺结核诊断与治疗

儿童急性粟粒性肺结核诊断与治疗

急性苏粒性淋巴结（acutmatopsis）是由于身体的免疫功能降低而出现的大量结核杆菌。这些细胞菌同时或在极短时间内进入动脉、肺静脉或淋巴管血管，并扩散到肺和全身。它也被称为急性血液循环淋巴结。近年来,由于人类免疫缺陷病毒感染的流行日趋严重,糖皮质激素与抗癌药物等免疫抑制剂的广泛使用,粟粒型肺结核又有所增加。儿童急性粟粒性肺结核起病急、病情重,病死率在儿童人群中高达15%～20%。而粟粒性肺结核的临床表现并不典型,临床常常出现误诊。有研究显示,延误诊断和治疗是引起本病死亡的最主要因素。因此,提高认识和诊疗水平就显得十分重要。1急性粟粒性实验诊断困难急性粟粒性肺结核是全身血行播散性结核的肺部表现。本病虽在任何年龄均可发病,但最多见于婴幼儿。婴幼儿免疫功能低下,麻疹、百日咳和营养不良等常为发病诱因。在初染结核分枝杆菌后6个月特别是3个月内最易发病。儿童急性粟粒性肺结核的诊断主要依据结核接触史、临床表现、胸部影像学及结核菌素试验。可疑者需依据细菌病原学检查结果或抗结核治疗反应做出诊断。但由于其临床表现缺乏特异性,并非所有的胸部X线检查均显示典型的粟粒样改变,并且儿童人群用于病原检测的标本不易获得,且阳性率极低,这使急性粟粒性肺结核的诊断有时较为困难。儿童急性粟粒性肺结核起病可急可缓,多数起病较急。婴幼儿多突起高热,呈稽留热或弛张热,常持续数周或数月,多伴有寒战、盗汗、食欲不振、面色苍白等。呼吸道症状可表现为咳嗽、气促和发绀,但多不明显。肺部体征少,当病灶融合或继发感染时,可出现明显细湿啰音,而胸部X线检查变化明显,这种呼吸道症状、肺部体征和X线检查的不一致性,是粟粒性肺结核的重要特点。20%～40%患儿并发结核性脑膜炎,起病时就出现头痛、呕吐、惊厥等脑膜刺激症状,故临床上怀疑或确诊急性粟粒性肺结核的患儿均应常规做腰穿查脑脊液。年长儿童及少数婴儿缓慢起病,除低热和结核中毒症状外,常伴有消化不良、腹泻、营养不良和明显消瘦。半数以上患儿伴全身浅表淋巴结和肝、脾肿大,重症患儿可并发急性心力衰竭、急性呼吸衰竭、弥散性血管内凝血(DIC),也可发生气胸、纵隔气肿和皮下气肿。急性粟粒性肺结核因其临床表现多种多样,可累及全身各个器官,疾病初期常无明显阳性体征,故早期诊断比较困难,容易导致误诊误治,尤其是以肺外症状为首发就诊者。脉络膜结核结节在儿童人群中较为常见,被认为是全身粟粒性结核病的特征性表现,是急性粟粒性肺结核有价值的诊断线索之一。因此,对所有临床怀疑急性粟粒性肺结核的患儿均应常规进行眼底检查。少数患儿可出现皮肤粟粒疹,表现为尖锐丘疹,针尖大小或直径2～3mm,色淡红,有时为出血性,呈褐红色,中心可有针尖大小水疱,多见于躯干,新鲜丘疹中常可找到结核杆菌,亦是有价值的诊断线索。影像学检查常对急性粟粒性肺结核的诊断起决定性作用,但病程的早期粟粒阴影细小,不易在X线片上看到。早期患儿(2周内)X线片仅表现为肺纹理增大、变粗,透亮度减低,似毛玻璃状。一般在症状出现后2～3周,X线片上见到典型的粟粒状阴性,个别病例在症状出现后6周开始出现典型的粟粒结节。典型的粟粒状阴影出现后,胸片可见双肺布满细小散在的粟粒状阴影,其大小、密度、分布均匀一致,正常肺纹理不易辨认,这种“三均匀”征象,是本病特征性表现。病灶以增殖性结节为主时,边缘清晰,以渗出性结节为主时,边缘模糊,增殖性结节和渗出性结节也可混合出现。病情进展时粟粒状阴影逐渐增大,甚至达到3～5mm,并可相互融合形成分布、大小不一的片状影。有时在较大的融合灶内出现空洞,导致干酪性肺炎。婴幼儿由于病灶周围反应显著,渗出明显,并且易于融合,粟粒状阴影边缘模糊,分布、大小不一而呈雪花片状。而胸部X线透视下粟粒性病变常不易辨认,很容易漏诊、误诊。临床上不能除外急性粟粒性肺结核,而胸部X线片又未发现粟粒状阴性时,应进行胸部CT检查。胸部CT的典型表现为双肺弥漫分布,密度、大小均匀的粟粒状阴影。胸部CT对早期粟粒结节的显示较胸部X线片敏感。胸部CT对于肺门或纵隔淋巴结肿大和空洞的显示优于X线片,故胸部CT更易发现原发性肺结核征象如原发病灶、肺门或纵隔淋巴结肿大以及空洞。由于儿童急性粟粒性肺结核多由原发性肺结核恶化引起,因此,这些征象是诊断急性粟粒性肺结核的有力佐证。结核病灶经正规治疗1个月时开始吸收,3～6个月基本吸收。因此,临床上对于肺部病变是否为结核感染有争议时,可以先抗炎抗痨治疗,2周后复查胸片,如肺部病灶吸收,则排除结核病变;如病灶无变化,则高度怀疑结核感染。结核病的发生与结核接触史及患者的身体状态密切相关。因此,对怀疑有急性粟粒性肺结核的患儿应详细询问结核病接触史和卡介苗接种史。还应注意发病前有无急性传染病史,如麻疹、百日咳等,以及并存基础疾病和既往用药史。儿童活动范围小,尤其是婴儿及年幼儿童,传染源多为父母等家庭成员。对于怀疑急性粟粒性肺结核患儿,其密切接触者要常规进行X线胸片检查,以发现传染源。一项为期10年的观察性研究发现,64%结核病患儿具有结核接触史,随着儿童年龄的增长,接触性感染的可能性增大,真正的先天性结核病是相当罕见的。接种卡介苗对结核病的发生有肯定的预防作用,尤其是对急性粟粒性肺结核的保护率可达80%～90%。传染病如麻疹或百日咳可引起细胞免疫功能的抑制,使潜伏结核感染转变为活动性结核病而发生急性粟粒性肺结核。营养不良、先天或获得性免疫缺陷病、糖尿病、慢性肾病、血液透析、器官移植及存在隐匿性恶性肿瘤,均是发生急性粟粒性肺结核的易感因素;此外,糖皮质激素、免疫抑制剂及细胞毒性药物的应用是发生急性粟粒性肺结核的已知易感因素。结核菌素试验阳性是临床诊断儿童原发性结核病的重要依据,但在急性粟粒性肺结核患儿中,结核菌素试验阴性比较多见。文献报道显示,结核菌素试验阴性所占的比例达35%～74%。在成功的抗结核治疗后核菌素试验可转为阳性。但结核菌素试验阳性,多数仅表示结核感染,并不表示患病或病变呈活动性,在解释结核菌素试验结果时应结合患儿的年龄、卡介苗接种史、结核接触史、临床症状体征以及胸部X线影像、营养状况、基础疾病、过去用药史等多个方面进行判断。3岁以下尤其是1岁以内未接种过卡介苗患儿,如结核菌素试验阳性,即应考虑结核感染且受感染不久,均应按活动性结核对待予以治疗。近年来新的基于T细胞反应的γ-干扰素释放试验T-SPOT和QuantiFERON-TBGold试验用于结核感染的诊断,研究表明具有较高的敏感性,同时由于在试验中使用了人型分枝杆菌特异的抗原ESAT-6和CEP-10,使试验结果不受接种卡介苗和环境中其他非结核分枝杆菌的影响,因而也具有较高的特异性,特别适用于儿童、卡介苗接种者及获得性免疫缺陷人群。但在缺乏临床和影像学证据的儿童,这两个基于T细胞反应的定量试验与结核菌素试验一样不能区分潜伏结核感染和活动性结核病,不能作为是否有结核病的金标准。结核杆菌检查对于急性粟粒性肺结核的确诊和鉴别诊断起决定性作用,尤其是对不典型的病例,故应常规进行。无痰液者或年幼儿可连续3d取清晨空腹胃液检查。由于儿童肺结核排菌量少,因此痰或胃液结核分枝杆菌阳性率很低,且结核菌生长缓慢,传统的培养方法需要4～6周,难以用于快速诊断,近年应用BACTEC系统进行结核分枝杆菌培养,其主要原理为测定分枝杆菌的代谢产物,结核菌阳性培养时间只需9～14d,用于快速鉴别结核菌群与非典型分枝杆菌;该系统还应用于药物敏感性的快速检测。此外,PCR技术检测结核杆菌特定核苷酸序列耗时短,且具有高敏感性和特异性,但应用于常规临床诊断中还存在方法的选择、花费高以及易于污染造成假阳性等问题,因此,仅依据PCR结果不能做出对儿童结核病的诊断。血清学检查结核分枝杆菌抗原或抗体的关键问题是目前仍缺乏高敏感性和特异性以及可重复性良好的检测方法,因此在儿童结核病的常规诊断中价值有限;最近WHO公布的政策报告强烈推荐,当前提供的商业化血清学诊断试验结果不适用于活动性肺结核、肺外结核病及粟粒性肺结核的诊断。2判断是否为结核型病例的诊断在胸部影像学未出现粟粒状阴影之前,易误诊或漏诊为上呼吸道感染、肺炎、败血症、结缔组织疾病、发热待查等。一些急性粟粒性肺结核患儿胸部影像学表现不典型,做出正确诊断需要:(1)注意寻找一些急性粟粒性肺结核病例可合并的其他征象,如脉络膜结核结节、皮肤粟粒疹等;(2)寻找结核病诊断的依据,如结核菌素试验、结核杆菌的病原学检查;(3)观察抗结核的治疗反应;(4)除外其他疾病;(5)必要时进行肺部活检病理诊断。胸部影像学出现粟粒状阴影时,应注意与其他有粟粒状阴影表现的疾病相鉴别,如非典型病原体感染引起的肺炎、真菌性肺炎、特发性肺含铁血黄素沉着症、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、肺泡蛋白蓄积症及肺泡微结石症等,以免误诊误治。3新生儿感染时抗结核治疗结核病的治疗除要注意一般治疗如加强营养和休息以及降温、止咳化痰、吸氧等对症处理,必要时可输血或丙种球蛋白以提高机体免疫力外,最主要的是抗结核治疗。抗结核化疗的全疗程分为两个阶段进行,即强化治疗阶段和巩固治疗阶段。急性粟粒性肺结核强化阶段推荐使用4种抗结核药物联合治疗,即联合使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和链霉素。不仅能迅速杀灭生长繁殖时期的结核菌,而且利福平对代谢低下的细菌亦能杀灭,并可预防或减少续发耐药菌株的产生;吡嗪酰胺能杀死在酸性环境中细胞内结核菌及干酪病灶内代谢缓慢的结核菌;链霉素对碱性环境中细胞外繁殖期的结核菌有很强的杀灭作用,适用于新鲜的渗出病灶,因此儿童急性粟粒性肺结核有使用链霉素的指征。但由于链霉素的耳毒性,在使用之前,必须询问患儿有无家族耳聋史,告知家长有关耳毒性的副反应,并签署知情同意书。严格控制剂量和疗程。剂量不超过20mg/(kg·d),每日1次肌注,最大量0.75g/d。连用1个月,之后隔日1次,继用1个月。用药期间需动态监测听力。如患者因各种原因不能用链霉素治疗时,可以用乙胺丁醇代替。强化期治疗需2～3个月,维持治疗期继续应用异烟肼、利福平治疗6个月,以后视病情和治疗情况决定是否继续使用异烟肼3个月。急性粟粒性肺结核时,肝脏也可受累,但并不影响抗结核药物的应用,须密切观察,若用药1周后肝功能恶化,则需停用吡嗪酰胺,同时给予保肝治疗,动态监测肝功能变化,若1周后肝功能继续恶化,需停用利福平,并酌情停用异烟肼。在停药期间仍需至少给予两种其他药物(如链霉素、乙胺丁醇)治疗。待血清胆红素及丙氨酸转氨酶恢复至正常水平后,依次加用利福平、异烟肼、吡嗪酰胺。所有患儿治疗方案需要调整时,均应在有经验的儿科医师指导下进行。若患儿依从性差,中断治疗超过2周者,需重新评估患儿的临床及影像学表现,尽可能行细菌学检查,再重新制定治疗方案。糖皮质激素有控制体温、减轻中毒症状、促进粟粒状阴影和渗出性病变吸收、减少纤维化的作用,对于急性粟粒性肺结核患儿,在足量抗结核药物治疗的同时,可应用肾上腺皮质激素。根据患儿病情轻重,静脉应用氢化可的松或口服泼尼松。氢化可的松剂量为5～10mg/(kg·d),泼尼松剂量为1～1.5mg/(kg·d),足量2～4周,以后逐渐减量,总疗程6～8周。同时应注意监测自发性气胸及消化道出血等并发症。急性粟粒性肺结核患者如合并结