血色病与铁过载诊疗规范2023版

血色病与铁过载诊疗规范2023版铁过载（ironoverload）是由于铁供给和吸收超过了机体的需要，引起体内总铁量过多，沉积于重要器官和组织的实质细胞，导致组织损伤，引起纤维化及脏器功能损害。按其病因不同，分原发性和继发性两类。原发性铁过载是指由于编码铁调蛋白的基因突变所导致的遗传性血色病（hereditaryhemochromatosis，HH）O90%以上HH病例由于第6号染色体血色病基因（hemochromatosisgene，HFE基因）突变所致，又称HFE相关经典型血色病。本章主要介绍HH。【病因与发病机制】HFE相关血色病为常染色体隐性遗传性疾病。基因有三种误义突变，其中最常见的是C282Y（第282位的半胱氨酸t酪氨酸），少见的为H63D（第63位的组氨酸-天冬氨酸）及S65C（第65位的丝氨酸-半胱氨酸）。85%左右的血色病是由C282Y引起。极少数为其他编码铁调节蛋白的基因突变引起，统称非HFE相关血色病，如铁幼素（HJV）和铁调素（hep-cidin）基因突变（HAMP，也称幼年型血色病）、TfR-2及膜铁转运蛋白（SLC40A1）等基因突变，最终都可导致hepcidin水平降低，从而使十二指肠铁吸收和巨噬细胞铁释放失控，引起体内铁超载。血色病患者肠黏膜吸收铁可达4mg/d以上，以致长年累月，使体内积聚铁量达20~40g，沉积在肝、胰实质细胞铁量增加了50-100倍，沉积在心肌的铁量超过了5~25倍。细胞内铁负荷增加，不能完全以铁蛋白形式贮存导致铁的释放，和过氧化氢作用形成高活性氧物质，促使自由基增加，引起细胞内细胞器膜、溶酶体、线粒体、蛋白质和核酸的氧化性损伤，溶酶体膜损伤，释放各种溶解酶损伤细胞，且过多的铁还能刺激胶原的合成。但患者体内铁的运输和利用均未见有明显异常。【临床表现】HH只有纯合子型才会呈现血色病症状，并且体内铁过载常需要很长时间才能影响器官功能，故常在40~60岁间始出现症状。虽然男女患病率无差别，但有症状的男性比女性多5~10倍，其原因主要因妇女月经和分娩失血延缓了症状的出现时间。HH典型表现有：（一）色素沉着常为首见症状，约90%患者在确诊时有皮肤色素沉着，呈暗灰色或青铜色，一般是全身性，在暴露处或瘢痕和外阴部位特别显著，10%~15%病例有口腔黏膜色素沉着。皮肤色素沉着主要是黑色素增多和含铁血黄素沉着所致。（~）肝脾大和肝硬化肝最先累及，95%患者有肝大，肝质地较硬，但常无症状，多数无肝功能减退。50%患者有脾大。过多的铁沉积在门静脉周围，发生小叶周围纤维化，继之形成小结节性肝硬化，后期也可形成大结节性肝硬化。到后期才出现肝功能损害表现，但门静脉高压和腹水均比其他肝硬化少见。发生肝硬化的患者中30%并发肝癌。（三） 糖尿病约65%的患者有糖尿病，有时可为首见症状，常是胰岛素依赖型，少数呈胰岛素抵抗。过多的铁沉积在胰腺，发生纤维化，选择性累及胰岛B细胞使胰小岛丧失。但糖尿病的严重度和铁过载的严重度可不成比例，其血浆胰岛素测定可不降低，故其发病机制还有待进一步研究。（四） 心脏病变约15%患者有心脏病变，主要表现为心律失常，呈室性期前收缩、阵发性心动过速、心房颤动和房室传导阻滞。X线胸片心脏呈弥漫性扩大。严重者可发生心力衰竭。（五） 其他表现25%-50%病例有关节病变，由于关节滑膜层周围铁沉着及软骨钙化，引起关节疼痛和畸形。常以第二、三掌指关节最先累及，以后发展到四肢大关节。内分泌腺的铁质沉着也可影响内分泌腺的功能，导致功能减退。性功能减退甚至丧失，阴毛、腋毛稀少，男性睾丸萎缩。【实验室与辅助检查】血清铁浓度升高，常^Zixmol/LaSOjig/dl），而总铁结合力正常或偏低，运铁蛋白饱和度（TS）显著升高，常超过62%。血清铁蛋白浓度（SF）显著增高，常＞500|±g/L，甚至＞1OOOp.g/Lo血清TS增高可岀现于早期患者，而该时SF还未增高。因此，TS的早期诊断价值高于SFO磁共振成像（MRI）I\、T2加权成像上均显示均匀分布低信号，肝脏信号强度较邻近肌肉的信号强度降低，MRI的T2值用于监测肝脏和心脏铁浓度具有准确、重复性好的优点。【诊断与鉴别诊断】根据上述典型临床表现可疑及本病，联合检测TS和SF优于单一指标检测。如果两项指标中任意一项异常，则应行HFE基因突变分析。采用SF>1OOO|ig/L(但宜排除活动性炎症、肝病、肿瘤、溶血和酗酒等)对HFE相关HH患者的一级亲属进行基因筛查(铁代谢和HFE突变分析)，有助于发现早期病例及预防并发症。如果C282Y纯合子或双重杂合子血色病患者肝酶升高或SF>1OOOfig/L，应通过肝活组织检查对肝病程度进行分期。对非HFE相关HH患者，肝铁浓度和组织学铁染色的测定有助于确定铁沉积的细胞分布和程度。正常肝铁指数(hepaticironindex，HII)在1.0左右，血色病纯合子大于1.9，杂合子与酒精性肝病均小于1-8。由于基因诊断的推广，肝活检及肝铁指数的重要性已日益下降，因为基因诊断确诊的血色病，50%以上肝铁指数<1.9O本病主要应和继发性铁过载相鉴别。后者临床常见，主要见于那些骨髓无效造血引起的贫血，反复红细胞输注及无效造血反馈性刺激肠道铁吸收增多引起，如重型B-珠蛋白生成障碍性贫血、铁粒幼细胞贫血、先天性红细胞生成异常性贫血及先天性无转铁蛋白血症等。某些造血衰竭所致贫血如慢性再生障碍性贫血、纯红细胞再生障碍性贫血及骨髓增生异常综合征等，因反复多次输血也可引起。每输入100ml血液含铁约40~50mg，当输入的铁量超过了巨噬细胞贮铁能力，就会沉积在实质脏器，一般输血量均在10000ml以上。此外，迟发性皮肤型血吓咻病、酒精性肝病、慢性病毒性肝炎等，也能导致体内铁过载。其鉴别方法可通过详细分析病史、家族史、家族成员测定血清铁及运铁蛋白饱和度，以及HLA抗原型别检测。血色病应和酒精性肝病相鉴别，因为后者肝也有过多铁沉积，血清铁和血清铁蛋白也都增高。通常酒精性肝病的肝铁沉积量较少，主要局限于库普弗细胞和肝细胞，而肝功能异常却比血色病明显，血清铁蛋白虽明显升高，但红细胞内碱性铁蛋白升高不明显，有助于鉴别。对红细胞输注依赖的造血衰竭患者，应每年监测3~4次SF和TS，对确诊重型地中海贫血患者每次输红细胞前都应测定SF，以确定有铁过载。【治疗】(-)静脉放血治疗原发性铁过载患者为首选，也适用于重型地中海贫血患者造血干细胞移植术后血象恢复，但不宜用于有贫血患者。每周1次，每次放血量为7ml/kg体重，但总量不应查过550ml。待SF达50~100p，g/L，可开始维持治疗，每3个月1次。(-)铁螯合剂治疗临床常用以下3种：去铁胺(desfer-riomamine，DFO)、去铁酮(deferiprone，DFP)和地拉罗司(defera-sirox)o应用铁螯合剂清除铁的作用比放血慢，但对有贫血和严重低蛋白血症，不宜放血者，可采用这种疗法。常用去铁胺可皮下或静脉注射，因血浆半衰期仅20分钟，因此需要长时间持续输注才能发挥其作用。标准方案是40mg/(kg•d)皮下或静脉输注8~12小时，1周应用5~6天。具体方法：每瓶去铁胺500mg，用3ml生理盐水溶解后，加入250ml5%葡萄糖注射液中混匀，缓慢静脉滴注；或用生理盐水5ml溶解后置于输液泵，在腹部脐周皮下注射。同时给予大量维生素C100~1000mg/d口服可增加排铁效果，但维生素C可增加铁的毒性作用，有心脏问题的老年人不宜应用。去铁胺应用后局部可有刺激作用，对眼、耳、肺及神经系统有毒性，并可使生长停滞及中性粒细胞和血小板减少。剂量及疗程可用SF测定值来决定，当SF小于300zg/L即可停药。也可与静脉放血同时应用。□服铁螯合剂有：去铁酮75mg/(kg•d)，分3次□服。不良反应有关节痛、谷丙转氨酶升高和粒细胞减少，因可引起粒细胞缺乏而被限制使用；地拉罗司分散片20-40mg/(kg•d)，起始剂量20mg/(kg•d)，每天服用1次，不良反应有胃肠道反应、皮疹、谷丙转氨酶和肌軒升高。【预后】血色病如已采用放血治疗，有肝硬化者10年生存率72%，无肝硬化者可达82%。凡已发生肝硬化、肝功能不全、糖尿病或心力衰竭者，预后较差，如采用放血治疗者中数生存期63个月，不用放血治疗者仅18个月。主要死亡原因：死于心力衰竭30%，门静脉高压和肝功能衰竭25%~30%，肝癌