药合制药141第四章缩合反应

第四章缩合反应定义两个或者两个以上有机分子通过反应形成一个新的较大分子的反应（包括分子内）包括近二十个人名反应第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羰基α-位碳原子的羟烷基化（Aldol反应）不饱和烃的α-位羟烷基化（Prins反应）芳醛的α-位羟烷基化（安息香缩合）有机金属化合物的α-羟烷基化一.α-羟烷基反应1.羰基α-位碳原子的羟烷基化（Aldol反应）含有α-活性氢的醛或酮的自身缩合，或者与另一分子醛酮的缩合生成的β-羟基醛酮在反应条件下(强酸碱性)易于消除生成α,β-不饱和醛酮用有机催化的方法可以生成高光学纯度的产物，而且在反应条件下不会羟基消除(1)醛酮自缩合碱催化机理酸催化机理应用举例丁酮和苯甲醛反应符合一般规律应用举例J.AM.CHEM.SOC.2002,124,6798-6799D.W.C.MacMillan(2)Claisen-Schimidt反应芳醛与含有α-活性氢的醛、酮之间的缩合特点：更易脱水反式构型产物的生成，取决于过渡态消除脱水的难易应用举例应用举例Tetrahedron62(2006)317–328(3)定向羟醛缩合（directedaldolcondensation）烯醇盐法E-型烯醇盐加成anti(threo-)β-羟基酮Z-型烯醇盐加成syn(erythro-)β-羟基酮E式烯醇盐经加成主要得反式(anti-)产物，Z式烯醇盐经加成主要得顺式(syn-)产物1、低温，动力学控制（78%，100%syn）羰基化合物中取代基越大，立体选择性越强

REZantiCH3synCH3C2H570303664CH(CH3)240601882C(CH3)32982982、室温，热力学控制，转化为更稳定的产物环状酮类化合物形成的烯醇盐只能取E-型结构。如取代环己酮与苯甲醛加成时，选择性较高，以anti-式为主synanti烯醇硅醚法(Mukaiyama反应)亚胺法适用于醛(4)Tollens缩合(羟甲基化反应)醛酮与甲醛反应，在α-碳上引入羟甲基的反应TetrahedronLetters45(2004)6117–6119(5)分子内醛醇缩合和Robinson环化反应Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert反应

Angew.Chem.Int.Ed.

1971,10,496-497

2.不饱和烃的α-羟烷基化反应（Prins反应）烯烃与甲醛（或其他醛）在酸催化下加成而得1，3-二醇或其环状缩醛1，3-二氧六环及α-烯醇的反应称为Prins反应。应用举例TetrahedronLetters47(2006)4995–4998J.S.Yadav应用举例TetrahedronLetters48(2007)2205–22083.芳醛的α-羟烷基化反应(安息香缩合)芳醛被氰化物催化，双分子缩合生成α-羟基酮的反应称为安息香缩合（benzoincondensation）N-杂环卡宾催化的不对称安息香缩合反应反应的机理N-杂环卡宾催化的Stetter反应及其在不对成合成中的应用4.有机金属化合物的α-羟烷基化(1)Reformatsky反应

α-卤代酸酯与锌粉生成的锌试剂与醛酮的反应所用溶剂：THF,苯，二氧六环，DMF,DMSO等锌粉需要活化只有α-卤代酸酯才行，β-及以上卤代酸酯不反应（烯丙基溴除外）生成的锌试剂只和醛酮反应，不和酯反应(2)Grignard反应和醛、酮、酯反应均可以实现α-羟烷基化溴代烃的格氏试剂最易制取，氯代烃的格氏试剂需要把氯代烃和镁加热回流才可以反应α，β-不饱和酮酯，1,2-加成和1,4-加成都有可能，视底物而定加入一价铜盐可以使1,4-加成成为主要反应芳烃在甲醛、氯化氢及路易斯酸或质子酸存在下，在芳环上引入卤烷基（-CH2Cl）的反应含有缩甲醛结构的多种试剂配合路易斯酸都可做为卤甲基化试剂芳环上供电子基有利于反应进行二.α-卤烷基反应（Blanc反应）Can.J.Chem.;37;1959;325,331

JOrg

Chem1990.55.2404-2409三、α-氨烷基化反应1.Mannich反应具有活性氢的化合物与甲醛（或其他醛）、胺进行缩合，生成氨甲基衍生物的反应称Mannich反应，亦称α-氨烷基化反应（1）酸催化的反应（2）碱催化的反应典型的Mannich反应中还必须有一定浓度的质子才有利于形成亚甲胺碳正离子，因此反应所用的胺（或氨）常为盐酸盐可以稳定存在的亚甲铵盐用等摩尔的1，4-丁二醛、丙酮二羧酸盐和甲胺进行Mannich反应，则可得到颠茄酮，颠茄酮是合成抗胆碱药阿托品的主要中间体应用举例应用举例Mannich反应产物的应用不对称的Mannich反应(50%)(S)-94%eeJ.AM.CHEM.SOC.124,9,2002,18422.Pictet-Spengler反应β-芳乙胺与羰基化合物在酸性溶液中缩合生成1，2，3，4-四氢异喹啉的反应称为Pictet-Spengler反应参考339页3.Strecker反应脂肪族或芳香族醛、酮类与氰化氢和过量氨（或胺类）作用生成α-氨基腈的反应称为Strecker反应，产物再经酸或碱水解得到（dl）-α-氨基酸类利用（R）-α-氨基苯乙醇为手性源，经不对称Strecker反应可制备一系列光学活性纯的α-氨基酸。不对称氰醇反应-手性辅基不对称氰醇反应-手性催化第二节β-羟烷基、β-羰烷基化反应一、β-羟烷基化反应-环氧的反应1)芳烃的β-羟烷基化2)活泼亚甲基化合物的β-羟烷基化3)有机金属化合物的β-羟烷基化碱性条件下发生在环氧取代较少处酸性条件下发生在环氧取代较多处二、β-羰烷基化反应1.Michael反应活性亚甲基化合物和α，β-不饱和羰基化合物在碱性催化剂存在下发生加成缩合，生成β-羰烷基类化合物，此类反应成为Michael反