内分泌科甲状腺恶性肿瘤诊疗规范2023版

甲状腺恶性肿瘤诊疗规范2023版甲状腺肿瘤是头颈部最常见的恶性肿瘤，甲状腺肿瘤的组织学分类主要分为：原发性上皮肿瘤、原发性非上皮肿瘤与继发性肿瘤（表18-6-8-1）0表18-6-8-1甲状腺肿瘤的分类I•原发性上皮肿瘤滤泡上皮肿瘤良性：滤泡性腺瘤恶性：甲状腺癌分化型甲状腺癌：乳头状癌（PTC）、滤泡状癌（FTC）、分化差癌、未分化癌（ATC）C细胞肿瘤（MTC）冲状腺髓样癌滤泡上皮与C细胞混合性肿瘤n.原发性非上皮肿瘤恶性淋巴瘤肉瘤其他m.继发性肿瘤不同病理类型的甲状腺癌，其发病机制、生物学行为、组织学形态、临床表现、治疗方法及预后等均有差异。乳头状癌（papillarythyroidcarcinoma，PTC）和滤泡状癌（follicularthyroidcarcinoma，FTC）合称分化型甲状腺癌（differentiatedthyroidcancer，DTC），DTC生物行为温和，预后较好。未分化癌（anaplasticthyroidcancer，ATC）的恶性程度高，中位生存时间仅7~10个月。C细胞肿瘤的预后居于两者之间。近年来，全球范围内甲状腺癌的发病率增长迅速，据全国肿瘤登记中心的数据显示，我国城市地区女性甲状腺癌发病率位居女性所有恶性肿瘤的第4位。【临床特征】甲状腺癌可发生于任何年龄，高峰在49~69岁的年龄段，女性发病比男性高约3倍。恶性程度高的甲状腺癌少见于＜40岁的人，但40岁以后，甲状腺癌发生转移和死亡数上升。乳头状癌（PTC）此类肿瘤包括单纯性乳头状癌和混合性甲状腺癌，临床最常见，占50%-70%，恶性度也最轻。任何年龄均可发病，多见于儿童和年轻女性患者（40岁前）。男女之比为1：2~1：3。部分年轻患者在儿童时期曾有颈部X线治疗病史。病灶可经腺内淋巴管扩散至腺体的其他部位或局部淋巴结。滤泡细胞癌（FTC）占甲状腺癌10%-15%，多见于40岁以上患者，女性2~3倍于男性，儿童少见。滤泡细胞癌很少从淋巴转移，一般经血行远处扩散，可扩散至骨骼、肺、肝等。给予治疗剂量的甲状腺素可以抑制其扩散。预后与侵袭范围和程度有关。甲状腺滤泡状癌多数伴乳头状癌而成混合类型。患者主要有结节性甲状腺肿大，单结节多见，质硬如石，有时可累及整叶，后期可侵蚀邻近组织及远处转移。未分化癌（ATC）占所有甲状腺癌的5%-10%，常见于55岁以后，女：男为1.3：1-1.5：10恶性程度高，可分为几个亚型，以小细胞癌和巨细胞癌为多。常可迅速侵蚀毗邻组织并全身转移。患者常塀甲状腺肿块迅速增大、疼痛。侵及邻近组织，引起嘶哑、呼吸磐需和吞咽困难。甲状腺髓样癌（medullarythyroidcarcinoma，MTC）占甲状腺癌的2%~3%。常在50岁以上患者中发病，女性略多。恶性程度较滤泡腺癌为高，可分为遗传型和家族型。遗传型占20%。几乎所有的遗传型MTC都伴有RE7基因的胚系突变，50%的散发MTC有RET基因的体细胞突变。遗传型MTC则多为多发性内分泌腺瘤病2型（MEN-2A和MEN-2B）中的组分。癌肿易侵蚀腺内淋巴管，扩散至腺体其他部分及局部淋巴结，也可自血行扩散至远处。髓样癌可产生降钙素和5-径色胺，引起顽固性腹泻、心悸、面色潮红等症状。降钙素水平是决定术前临床分期的关键性因素，也是选择甲状腺手术方法的重要参考因素，术前降钙素水平与肿瘤负荷有关，但＜1%的病例不分泌降钙素。【实验室检查】实验室常规检查血常规、肝肾功能、凝血功能等检查，需将TSH抑制到低于正常参考范围下限的DTC患者，应酌情评估治疗骨矿化状态（血清钙/磷、24小时尿钙/磷、骨转换生化标志物）。甲状腺激素、甲状腺自身抗体及肿瘤标志物检查包括甲状腺功能和抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、TSH受体抗体（TRAb）。血清甲状腺球蛋白（Tg）用于监测DTC术后的复发和转移，Tg受到TgAb水平的影响，当TgAb存在时，会降低血清Tg的化学发光免疫分析方法检测值。DTC随访中的血清Tg测定包括基础（TSH抑制状态下）和TSH刺激后（TSH＞30mU/L）。为更准确地反映病情，可通过停用I-T4或应用重组人促甲状腺素（recombinanthumanthyrotropin，rhTSH）的方法，使血清TSH水平升高至＞30mU/L，之后再行Tg检测。停用£-T4和使用rhTSH后测得的Tg水平具有高度一致性。复发危险度中、高危的DTC患者，随访时可选用TSH刺激后的Tg。MTC患者建议在治疗前同时检测血清降钙素和CEA，并在治疗后定期监测，如超过正常范围并持续增高，特别是当降钙素M150pg/ml时，应髙度怀疑病情进展或复发。基因检测经甲状腺细针抽吸细胞学检查仍不能确定良恶性的甲状腺结节，可对穿刺标本进行甲状腺癌的分子标记物检测，如BRAF突变、Ras突变、RET/PTC重排等，有助于提高准确率。【影像学检查】B超检查对甲状腺结节及淋巴结的鉴别能力与超声医师的临床经验相关。甲状腺影像报告和数据系统（TI-RADS）对甲状腺结节恶性程度进行评估，有助于规范甲状腺超声报告，超声造影技术及超声弹性成像可作为超声诊断的补充手段，但不建议常规应用。甲状腺结节恶性征象中特异性较高的为：微小钙化、边缘不规则、纵横比＞1；其他恶性征象包括：实性低回声结节、晕圈缺如、甲状腺外侵犯、伴有颈部淋巴结异常超声征象等。颈部淋巴结异常征象主要包括：淋巴结内部出现微钙化、囊性变、高回声、周边血流，此外还包括淋巴结呈圆形、边界不规则或模糊、内部回声不均、淋巴门消失或皮髓质分界不清等。超声引导下细针穿刺活检（US-FNAB）是进一步确定甲状腺结节良恶性的诊断方法。（1） US-FNAB的适应证1） 直径大于10mm的实性低回声结节。2） 超声检查怀疑囊外生长或颈部淋巴结转移的任何大小的甲状腺结节。3） 儿童或青春期有颈部放射线接触史的患者；甲状腺乳头状癌（PTC）、甲状腺髓样癌（MTC）或多发性内分泌腺瘤病2型（MEN-2）患者的一级亲属；有甲状腺癌手术史者；在无任何干扰因素的情况下所测降钙素水平升高者。4） 直径虽小于10mm，但超声检查发现有与恶性病变相关征象（低回声和/或边界不规则、呈细长形、有微小钙化或结节内血流信号紊乱）的结节，或存在周围淋巴结异常的情况。（2） US-FNAB的排除指征：经甲状腺核素显像证实为有自主摄取功能的热结节；超声检查提示为纯囊性的结节。（3） 甲状腺结节US-FNAB的禁忌证：具有出血倾向，出、凝血时间显著延长，凝血酶原活动度明显减低；穿刺针途径可能损伤邻近重要器官；长期服用抗凝药；频繁咳嗽、吞咽等难以配合者；拒绝有创检查者；穿刺部位感染，须处理后方可穿刺；女性行经期为相对禁忌证。核素显像全身显像用于对甲状腺癌转移的探测，可检查转移病灶有无摄取功能。如只见残余正常甲状腺有摄"杠功能，而转移灶无摄功能，则进一步可用消除残余正常甲状腺。用量可根据摄血1功能和显像所见残余正常甲状腺的多少来估计，如有摄"'I功能的残余甲状腺，则需用摧毁之后每月显像一次以观察转移灶是否有摄碘功能，直至转移灶出现摄碘功能方可行治疗。不主张常规使用"F-FDG-PET诊断原发甲状腺癌，尤其是分化好的甲状腺滤泡癌和甲状腺乳头状癌，但对于未分化癌、髓样癌，"F-FDG-PET检查有意义。”F-FDG-PET在甲状腺癌术后复发和转移灶的检测可作为'"I全身显像的补充，适用于：①血清Tg水平升高（＞10ng/ml）但全身显像阴性而疑有甲状腺癌复发和远处转移癌灶者。②甲状腺髓样癌术后血清降钙素水平升高患者转移病灶的探测。®131I全身显像已发现肿瘤复发或转移，“F-FDG-PET有可能发现更多的转移病灶。总之，18F-FDG-PET显像不是诊断甲状腺癌和转移病灶的第一线方法，但对探测甲状腺癌的微小转移病灶有优势，并有助于治疗方案的确定。炎性淋巴结、切口肉芽肿、肌肉活动度增加等因素可能导致"F-FDG-PET假阳性结果。因此，对"F-FDG-PET阳性显像部位，宜通过细胞学、组织学等其他检查手段进一步确认。CT和MRICT可清楚显示甲状腺的解剖形态，判断甲状腺病变对邻近器官的影响、明确肿瘤有无邻近淋已结、血管或胸腔上部侵犯转移等，具有较高的临床价值，但有一点需注意就是碘增强剂对甲状腺疾病的影响。CT灌注显像可在显示形态学变化的同时反映生理功能，以了解肿瘤间质血管分布情况，并能定量地了解肿瘤微血管功能状态。MRI具有软组织对比度佳及区分不同来源组织能力强的特点，但MRI对局灶性病变的诊断敏感性欠佳，在确定钙化方面有一定的不足。MRI技术发展迅速，功能性MRI显像技术如DWI与PWI、MRS可用于甲状腺结节的诊断和鉴别诊断。【治疗】DTC的治疗以手术为主，辅以术后内分泌治疗、放射性核素治疗，某些情况下需辅以放射治疗、靶向治疗。MTC以外科治疗为主，必要时需辅以放射治疗、靶向治疗。未分化癌的治疗，少数患者有手术机会，部分患者行放疗、化疗可能有一定效果，但总体来说预后差。外科治疗DTC肿瘤分级为T，、丁2的病变，多局限于单侧腺叶，建议行患侧腺叶及峡部切除。对于部分有高危因素的患者，也可行全甲状腺切除。T3病变肿瘤较大或已侵犯甲状腺被膜外肌肉，建议行全甲状腺切除。T4病变已经侵犯周围结构器官，一般建议全甲状腺切除。对于MTC，建议行全甲状腺切除。如为腺叶切除后确诊的MTC，建议补充甲状腺全切除。MTC较易岀现颈部淋巴结转移，大部分患者就诊时已有淋巴结转移，切除原发灶同时还需行颈部淋巴结清扫术。少数未分化癌患者就诊时肿瘤较小，有手术机会。多数未分化癌患者就诊时颈部肿物已较大，且病情进展迅速，无手术机会。2-1311治疗利用分化型甲状腺癌（DTC）的复发风险分层决定DTC患者进行治疗指征（表18-6-8-2）：高危复发危险分层患者强烈推荐'"I治疗；对中危分层患者可考虑'"I治疗，但其中有镜下甲状腺外侵犯但癌灶较小或淋巴结转移个数少、受累直径小且不伴高侵袭性组织亚型或血管侵犯等危险因素的中危患者，❾I治疗后未改善总体预后，可不行顼I治疗；低危分层患者不推荐行也1治疗。按病灶情况，妙1治疗剂量在30~200mCi。TSH抑制治疗与目标TSH抑制治疗用药首选£-T4口服制剂。干甲状腺片中甲状腺激素的剂量和T3/T4不稳定，可能带来TSH波动，因此不推荐使用。TSH抑制治疗的目标：①对于高危患者，初始TSH应控制在＜0.ImU/L；②对于中危患者，初始TSH应控制在0.1~0.5mU/L；③对于未检出血清Tg的低危患者，不论是否已行甲状腺清除（简称清甲）治疗，TSH应控制在0.5~2mU/L；④对于已行'"I清甲治疗并且低水平Tg的低危患者，或未行清甲治疗、Tg水平稍高的低危患者，TSH应控制在0.l~0.5mU/L；⑤对于腺叶切除患者，TSH应控制在0.5~2mU/L；⑥对于影像学疗效不满意（SIR）的患者，在无禁忌证的情况下，TSH应无限期控制在＜0.ImU/L；⑦对于血清学疗效不满意（BIR）的患者，根据初始ATA危险分层、Tg水平、Tg变化趋势及TSH抑制治疗的不良反应，应控制TSH在0.1-0.5mU/L；⑧对于初始评为高危，但治疗反应为满意（临床或血清学无病状态）或疗效不表18-6-8-2分化型甲状腺癌的复发风险分层临床病理特征低危甲状腺乳头状癌（包括以下所有）无区域淋巴结或远处转移大体肿瘤无残留肿瘤无外侵非恶性程度高的组织学类型首次术后全身核素扫描未见甲状腺床外的摄碘灶无血管侵犯cN0或少于5个微小淋巴结转移（直径<0.2cm）滤泡状亚型乳头状瘤，位于甲状腺内，未突破包膜甲状腺乳头状微小瘤，位于甲状腺内，单发或多发，包括BRAFV600E突变滤泡性甲状腺癌，位于甲状腺内，分化好，有包膜侵犯且无血管侵犯，或仅有微小血管侵犯中危甲状腺周围组织的微小侵犯术后首次核素显像有颈部病灶摄碘恶性程度高的亚型（高细胞、柱状细胞、弥漫硬化等）伴有血管侵犯，c叫或5个以上淋巴结转移的pN”转移淋巴结直径小于3cm多灶性甲状腺乳头状微小癌伴或不伴BRAFV600E突变高危明显侵犯甲状腺周围软组织肿瘤残留远处转移术后血清Tg提示远处转移pN，且转移淋巴结大于3cm滤泡性甲状腺癌广泛浸润血管明确的患者，TSH控制在0.1-0.5mU/L最多5年，随后降低TSH抑制程度；⑨对于治疗反应为满意（临床或血清学无病状态）或疗效不明确的患者，特别是复发危险为低危者，TSH控制在0.5~2mU/L；⑩对于未行"'I清甲治疗或辅助治疗、疗效满意或疗效不明确的患者，颈部超声阴性，抑制性Tg较低或未检出，并且Tg或TgAb无增高趋势，TSH控制在0.5~2mU/L；⑪对于妊娠期确诊的DTC，若手术延期至产后，TSH>2.OmU/L，I-T4治疗目标是TSH在0.3-2.0mU/Lo已经手术的甲狀腺癌复发高风险的患者，妊娠期血清TSH应保持小于0.ImU/L，治疗反应良好的DCT患者，TSH抑制放宽到2mU/L以下。放射治疗甲状腺癌对放射治疗敏感性差，单纯放射治疗对甲状腺癌的治疗并无好处，外照射放疗仅在很小一部分患者中使用。放射治疗原则上应配合手术使用，主要为术后放射治疗。甲状腺癌的全身治疗化疗对分化型甲状腺癌疗效差，靶向治疗更为重要。分化型甲状腺癌存在血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）的高表达和诸如RET异位、BRAFV600E突变、RAS点突变等变异。作用于这些靶点的多激酶抑制剂可延长中位无进展生存期，并使部分患者的肿瘤缩小。而甲状腺