多发性骨髓瘤诊疗规范2023版

多发性骨髓瘤诊疗规范2023版多发性骨髓瘤（multiplemyeloma,MM）是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病。异常浆细胞及其产物导致MM患者一系列靶器官功能异常和临床表现，包括骨痛及骨折、肾功能损害、贫血、高钙血症和容易罹患感染。其他少见症状有凝血功能异常、神经损害及高黏滞血症。【流行病学】MM占全部恶性肿瘤的1%;是淋巴造血系统发病率居第二位的肿瘤，具体占比略高于10%o目前，美国及欧洲国家MM的年发病率约为（4~6）/10万;男女发病率之比约为2：10MM是主要见于老年人的恶性肿瘤，诊断时中位年龄65岁，75%的患者诊断时超过55岁,40岁以下患者只占约2%o中国当下尚缺乏确切的MM流行病学数据，有报道称中国MM年发病率约为0.9/10万;最近的研究提示这一数字存在低估的可能。【病因与发病机制】MM的确切病因尚不清楚。有资料提示暴露于放射线可以导致MM。经历20年的潜伏期后，第二次世界大战原子弹轰炸幸存者中MM发生率较正常人群显著上升。此外，苯等有机溶剂、除草剂和杀虫剂均可能与MM发病相关。（-）MM干细胞随着治疗MM的新药不断应用于临床,MM患者的治疗反应及长期生存均得到明显改善。但目前的治疗手段仍不能使MM得到彻底治愈，绝大多数患者最终疾病复发。这一临床经过提示MM患者体内存在具有高度增殖潜能且对抗骨髓瘤药物不敏感的肿瘤干细胞。截至目前，关于MM干细胞的确切免疫表型尚存在争议。CD138+细胞可以在免疫缺陷动物体内增殖并引起骨髓瘤样溶骨性损害，显示其中可能含有MM干细胞组分;但该群细胞经在免疫缺陷动物体内连续移植数代后,失去了干细胞应有的自我复制和更新的能力。同样应用连续移植的动物模型和体外克隆形成试验中，有学者证实干细胞表型可能为CD19+,CD27+,CD38-,CD138-,该群细胞可以在体内外形成MM样肿瘤；相对于CD138+细胞,CD138-细胞对地塞米松、来那度胺和硼替佐米等MM治疗药物的敏感性明显减低。MM干细胞精确表型及增殖分化网络的进一步明晰,将为根治性的MM靶向治疗提供有价值的线索。（二） 骨髓微环境MM细胞赖以生存的骨髓微环境对疾病的发生发展至关重要。骨髓微环境中有细胞外基质和大量细胞成分，后者包括基质细胞、成骨细胞、破骨细胞、T淋巴细胞、树突细胞、内皮细胞,以及其他造血细胞。MM细胞与上述细胞间的相互作用由相应受体、黏附分子和细胞因子介导。微环境的其他异常，如低氧和血管新生亢进，同样是MM发病机制的重要环节。（三） 两次打击模型（two-hitmodel）几乎所有MM都由一个癌前阶段，即意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）演变而来;MGUS患者在其一生中进展为MM或相关浆细胞肿瘤的风险为每年1/100,这一固定速率提示了一个简单的两次打击肿瘤发生模型。从MGUS转化为MM的详细机制尚未完全揭示,已有研究显示RAS和P53基因突变、pZ6甲基化、MKC基因异常,以及其他继发性基因易位在此过程中发挥重要作用。（四） 克隆演变高通量的基因组学技术手段已经允许研究者探索MM患者体内在初诊和疾病进展等不同时间点的肿瘤细胞克隆组分。与既往人们认定的不同,MM并不是起源于单一干细胞的均质肿瘤，而是由具有巨大遗传异质性的许多亚克隆（subclone）组成。在疾病的不同阶段，患者体内MM亚克隆的种类及相对比例各不相同。针对自然病程特别是治疗措施驱动的MM克隆演变模式的研究，将为揭示MM发生和进展的机制、实现真正意义上的个体化治疗提供崭新的思路。【临床表现】（-）骨骼损害初诊时表现为骨骼损害的MM患者比例约为80%0最突出的临床表现为骨痛，超过2/3的患者诊断时即以此症状为主诉。骨痛发生部位主要是背部和肋骨，四肢骨骼疼痛相对较少。跌倒或者抬举物品导致的脊柱压缩性骨折，会引起突然、剧烈的背痛。突然发生的肋骨痛并伴有局部触痛，提示肋骨骨折;尽管有时细微的骨折不能被普通X线检查发现。部分患者会因椎骨塌陷导致身高减低。（二） 贫血约75%的MM患者在诊断时即呈现贫血。贫血发生原因多为骨髓中正常造血成分被MM细胞取代,红系造血减低;其他原因可为肾功能损害所致红细胞生成素（EPO）水平减低。MM引起的贫血为正细胞正色素性贫血。贫血导致的乏力和虚弱可为MM患者就诊主诉。（三） 肾功能损害初诊时，近50%的MM患者血肌酹水平升高，约20%血肌酹超过UV^mol/L,部分患者需要透析治疗。MM患者的肾功能损害多表现为慢性肾功能不全,在疾病进展、脱水、应用造影剂及误用其他肾毒性药物等情况下，也可以发生急性肾衰竭。MM患者发生肾功能损害的主要原因为轻链管型肾病和高钙血症。单克隆轻链可于远曲小管和集合小管沉积形成管型。尿中游离轻链水平与管型肾病及肾功能不全的程度宜接相关。骨骼破坏导致的高钙血症也可以引起肾功能不全。肾功能损害的其他原因包括淀粉样变性、获得性Fanconi综合征和轻链沉积病。（四） 高钙血症约15%的MM患者在诊断时存在高钙血症（＞2.75mmol/L）。临床表现不一，可以呈现乏力、虚弱、烦渴、多尿、便秘、厌食、恶心、呕吐、神志不清、嗜睡和昏迷。应该动态监测MM患者的血钙水平，以免导致肾衰竭等严重后果。（五） 感染感染在MM患者中较普遍。感染发生的原因是多方面的,包括受损的抗体应答反应、正常免疫球蛋白减少、中性粒细胞缺乏,以及应用含糖皮质激素的化疗方案治疗。感染可以表现为肺炎、败血症,甚至脑膜炎。肺炎链球菌和葡萄球菌曾被认为是主要感染病原体，目前国外资料显示,MM患者病程中50%以上感染由革兰氏阴性细菌引发。（六） 神经系统症状由于椎骨旁浆细胞瘤或椎骨本身损害压迫神经所导致的神经根病（radiculopathy）是MM最常见的神经系统并发症，通常累及胸部及腰紙部区域。MM患者如果出现严重背痛、下肢无力或感觉异常、膀胱和肠道功能障碍，应警惕脊髓压迫，此症状在MM患者中岀现的比例为5%-10%,必须紧急处理。周围神经病变在MM中较少见，如果发生，多由淀粉样变性引起。骨髓瘤细胞偶尔浸润至脑膜。颅骨病灶有时延伸形成颅内浆细胞瘤。（七） 出凝血功能异常岀血及血栓事件在MM患者中均可发生。出血主要源于大量单克隆免疫球蛋白包被血小板影响其正常功能，血小板减少是另一个重要原因。MM患者发生深部静脉血栓甚至肺栓塞的风险增加，血栓事件有时由针对MM的治疗而引发。（八） 体征面色苍白是MM患者体格检查最常见的发现。肝大和脾大的比例分别为5%和1%,淋巴结肿大少见。大约5%的初诊MM患者和5%的长期随访患者可于体表触及髓外浆细胞瘤，直径由小于lcm至超过10cm不等。其他体征包括骨骼畸形、局部骨骼触痛和皮肤紫瘢。【辅助检查】（-）外周血初诊时,75%的MM患者呈正细胞正色素性贫血;白细胞和中性粒细胞计数多正常;约5%的患者血小板减少。血涂片中偶见幼红及幼粒细胞。由大量单克隆免疫球蛋白包被的红细胞容易发生聚集,从而在血涂片呈现典型的缗钱状改变。尽管血涂片中很少检出浆细胞，应用流式细胞术可以发现约10%的MM患者外周血中含有超过0.1x109/L的浆细胞。外周血中浆细胞比例大于20%或绝对计数超过2.Ox109/L者,称为浆细胞性白血病（参见本篇第五章第六节“其他浆细胞病”）。（二） 鉴别M蛋白骨髓瘤细胞分泌的异常单克隆免疫球蛋白称为M蛋白（又称骨髓瘤蛋白）。血清蛋白电泳中，M蛋白可以呈现为琼脂糖凝胶上的密集条带或光密度仪中的高耸窄峰。血清免疫固定电泳可以确定M蛋白的重链和轻链类型,在鉴别M蛋白方面比血清蛋白电泳更加灵敏。部分MM患者的异常浆细胞只分泌单克隆游离轻链,又称本周蛋白（BenceJonesproteins）o单克隆轻链通常难以由血清电泳检出,但很容易在尿蛋白电泳及免疫固定电泳中发现。尿电泳需要收集患者24小时尿液。单独应用血清蛋白电泳、血清蛋白电泳结合免疫固定电泳、联用血清和尿液的蛋白电泳及免疫固定电泳检出M蛋白的概率分别为80%.93%和97%。经由上述方法鉴定,MM中M蛋白IgG型占50%,IgA型占20%,轻链型占15%~20%,IgD型占2%,双克隆型占2%,IgM型占0.5%,IgE型罕见。M蛋白轻链k型占65%,X型占35%。约有3%的MM患者没有M蛋白检出，称为不分泌型骨髓瘤。（三） 血清游离轻链（freelightchains,FLC）FLC检测可以定量未结合到完整免疫球蛋白中的k或h轻链。K/X比值的正常范围为0.26-1.65,该比值异常提示包含相应轻链的免疫球蛋白的克隆性增殖。相较蛋白电泳和免疫固定电泳，血清FLC检测在鉴别M蛋白方面更加敏感,越来越广泛地应用于MM的诊断、风险分层和疗效评估中。对于已经接受血清FLC检查的MM患者，尿蛋白电泳及免疫固定电泳不再是必需项目。（四） 骨髓约96%的MM患者初诊时骨髓中克隆性浆细胞比例超过10%冲位浆细胞比例50%。判定浆细胞的克隆性可以采用流式细胞学、免疫组化或免疫荧光方法检验免疫球蛋白轻链是否存在限制性表达。譬如应用第一种方法，浆细胞的克隆性由k/X比值判定:k/X比值大于4：1提示K轻链型浆细胞克隆性增殖;该比值小于1：2为X轻链型MM。骨髓活检是普通骨髓穿刺涂片的有益补充,若两种方法所获浆细胞比例存在差距,以比例较高者为准。多数MM细胞的免疫表型为细胞质Ig+,CD38+,CD138+,CD19+,CD56+,CD45'；20%MM细胞呈CD20+,小部分表达CD10及HLA-DR。由于MM细胞在骨髓微环境中呈局灶性分布,约有4%的初诊患者,尽管呈现典型的活动性MM表现，但首次骨髓检査浆细胞比例不足10%。这种情况下，需更换部位再次进行骨髓检查;对可疑的溶骨性损害部位骨骼或髓外浆细胞瘤的活检同样有助于确立诊断。（五） 影像学检查普通X线检査可以揭示溶骨性损害、骨质疏松和病理性骨折等改变。骨骼损害多见于椎骨、颅骨、胸廓、骨盆和四肢骨骼近端。放射性核素（锦-99m）骨显像在发现溶骨性损害方面的效果不及普通X线检查，不应采用。CT、MRI和PET/CT是更为灵敏的鉴别MM骨骼损害的影像学方法,在诊断和疗效判定等方面得到越来越多的应用。（六） 细胞遗传学应用间期荧光原位杂交（FISH）可以在几乎所有MM患者中检出细胞遗传学异常。遗憾的是，尚未发现MM专有或特征性的细胞遗传学改变。间期FISH目前被广泛用于MM的预后分层判定。（七） 微小残留病（minimalresidualdisease,MRD）应用二代测序技术或流式细胞术可以评价患者体内残存的微小肿瘤负荷。在治疗不同阶段MRD的状态对MM的预后具有重要提示意义;MRD转为阴性的患者生存时间更长。（A）其他90%的MM患者正常免疫球蛋白（非受累免疫球蛋白）水平减低。血清乳酸脱氢酶（LDH）水平是MM的独立预后参数。血清似微球蛋白反映肿瘤负荷，并且是对MM患者分期的关键指标。其他尚可开立的检查包括浆细胞标记指数（plasmacelllabelingindex,PCLI）和刚果红染色（皮下脂肪、骨髓或受累器官活检标本）等。【诊断与鉴别诊断】（-）诊断标准依据美国国立综合癌症网络及国际骨髓瘤工作组相关定义的更新,MM按照有无特征性临床表现和是否需要治疗分为活动性骨髓瘤（有症状骨髓瘤）和冒烟型多发性骨髓瘤（smolderingmultiplemyeloma,SMM，或无症状骨髓瘤），具体标准见表16-5-4-1o表16-5-4-1多发性骨髓瘤诊断标准活动性骨同时满足以下2个条件:髓瘤 1.骨髓克隆性浆细胞比例210%或组织活检证实存在（骨或髓外）浆细胞瘤存在以下任何1条骨髓瘤相关的靶器官损害表现或异常检测指标：（1） 血清钙超过正常值上限0.25mmol/L,或＞2.75mmol/L（2） 肌酹清除率＜40ml/min或血清肌酹〉177|imol/L（3） 血红蛋白低于正常值下限20g/L以上，或clOOg/L（4） X线片、CT或PET/CT显示1处或多处溶骨性骨骼损害（5） 骨髓克隆性浆细胞比例260%（6） 血清受累/非受累游离轻链（FLC）比M100（受累FLC须M100mg/L）（7） MRI检出＞1处局灶性骨骼损害（至少5mm以上）冒烟型骨同时满足以下2个条件：髓瘤 1.血清M蛋白（IgG或IgA）＞30g/L（或尿本周蛋白B500mg/24h）和/或骨髓克隆性浆细胞比例介于10%-60%2.无骨髓瘤相关的靶器官损害及特征性异常检测指标（见本表活动性骨髓瘤诊断标准）和淀粉样变性(-)分型MM依照受累的免疫球蛋白类型分为IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型，以及不分泌型。上述各类型又可根据轻链类型进一步分为k型和N型。鉴别诊断部分自身免疫性疾病、慢性肝病、感染和转移癌等可引起反应性浆细胞增多(reactiveplasmacytosis)，其浆细胞呈多克隆性且患者不能检出M蛋白。其他需与MM鉴别的疾病包括MGUS、华氏巨球蛋白血症、轻链淀粉样变性、孤立性浆细胞瘤、B细胞淋巴瘤，以及骨转移癌等。【分期和风险分层】MM是高度异质性的疾病，患者生存可由数月至数年不等。通过建立完善的临床分期系统，可以精确判断患者预后,选择合适的治疗方案，并且可以实现不同临床试验结果的可信比较。因其简单有效并全部使用客观参数,2005年提岀的国际分期体系(InternationalStagingSystem,ISS)(表16-5-4-2)是目前应用最广泛的MM分期系统。ISS主要反映了MM患者体内的不同肿瘤负荷,近来有学者在ISS基础上，整合进反映MM细胞生物学特征的指标(异常的细胞遗传学和LDH水平)，建立了修正的国际分期体系(RevisedInternationalStagingSystem,R-ISS)(表16-5-4-3),以期更好地区分MM患者的预后。此外，梅奥诊所的骨髓瘤风险分层系统(MayoStratificationforMyelomaandRisk-AdaptedTherapyClassification,mSMART)引入更多细胞遗传学信息,有助于指导治疗方案的选择(表16-5-4-4)。mSMART系统还在不断改进完善中。表16・5・4-2国际分期体系（InternationalStagingSystem,ISS）分期标准中位生存时间/个月I血清p2微球蛋白＜3.5mg/L和白蛋白＞35g/L62n不能为I和ID期纳入的患者44血清P2微球蛋白M5.5mg/L29表15・543修正的国际分期体系（RevisedInternationalStagingSystem,R-ISS）分期标准5年生存率/%I细胞遗传学标危并且LDH正常的ISSI期患者82n不能为I和DI期纳入的患者62细胞遗传学高危或LDH高于正常水平的ISSID期患者40注：细胞遗传学高危指间期黄光原位杂交检出del(17p),t(4；14),t(14；16)；除九之外为标危。表16-5-4-4Mayo骨髓瘤风险分层系统(mSMART)分层标准患者占比/%中位生存/个月标危t（ll；14）,t（6；14）,三体7584-120中危t（4；14）,lq扩增10*高危*t（14；16）,t（14；20）,del（17p）1524-36注：''应用硼替佐米为基础方案诱导，自体遥血千细胞移植况固并给予维持治疗，预后与标危者相仿;*在同时存在三体情况下，具有高危细胞遗传学标志飾惠者应被归为标危组。【疗效标准】根据美国国立综合癌症网络及国际骨髓瘤工作组相关定义的最近更新，可依下述标准对MM患者疗效进行判定：完全缓解(CR)血清和尿免疫固定电泳阴性，无软组织浆细胞瘤，骨髓中浆细胞比例＜5%；对仅依靠血清FLC水平作为可测量病变的患者，除满足以上CR的标准外,还要求FLC的比率恢复正常(0.26~1.65)。以上指标均需连续2次评估。严格意义的CR(sCR)满足CR标准的基础上，要求FLC比率正常以及骨髓中无克隆性浆细胞(免疫组化或2~4色的流式细胞术证实)。以上指标均需连续2次评估。免疫表型CR(ICR)满足sCR标准的基础上，要求经多参数流式细胞术(4色以上)分析106个骨髓细胞，证实无表型异常的(克隆性)浆细胞。分子学CR(MCR)满足CR标准基础上，要求等位基因特异性寡核昔酸PCR(ASO-PCR)检测阴性(敏感度要求达到10-5)o非常好的PR(VGPR)蛋白电泳检测不到M蛋白，但血清和尿免疫固定电泳阳性;或血清M蛋白降低M90%且尿M蛋白＜100mg/24h；仅依靠血清FLC水平作为可测量病变的患者，除满足以上VGPR的标准外,还要求受累和未受累FLC之间的差值缩小＞90%。以上指标均需连续2次评估。部分缓解(PR)①血清M蛋白减少250%,24小时尿M蛋白减少290%或降至＜200mg/24h；②若血清和尿中M蛋白不可测,则要求受累与非受累FLC之间的差值缩小250%；③若血清和尿中M蛋白及血清FLC均不可测,且基线骨髓浆细胞比例M30%时,则要求骨髓内浆细胞数目减少M50%；④除上述标准外,若基线存在软组织浆细胞瘤，则要求浆细胞瘤缩小&50%；⑤如做影像学检查，则应无新的骨质病变或原有骨质病变进展的证据。以上指标均需连续2次评估。微小缓解（MR）血清M蛋白减少25%-49%,24小时尿本周蛋白减少50%~89%；若基线存在软组织浆细胞瘤，则要求浆细胞瘤缩小25%-49%；溶骨性骨骼损害的数量和大小没有增加（可允许压缩性骨折的发生）O&疾病稳定（SD）不符合CR、VGPR、PR及PD标准。如做影像学检查，则应无新的骨质病变或原有骨质病变进展的证据。9.疾病进展（PD）至少应符合以下1项标准（以下百分数均为与治疗获得的相应指标最低数值相比）：①血清M蛋白升高M25%（升高绝对值须M5g/L），若基线血清M蛋白M50g/L,M蛋白增加M10g/L即可;②尿本周蛋白升高三25%（升高绝对值须＞200mg/24h）;③若血清和尿M蛋白无法检出，则要求血清受累与非受累FLC之间的差值增加325%（增加绝对值须〉100mg/L）:④若血清和尿中M蛋白以及血清FLC均不可测，则要求骨髓浆细胞比例升高M25%（增加绝对值M10%）；⑤原有骨病变或软组织浆细胞瘤增大A25%,或出现新骨骼损害或软组织浆细胞瘤;⑥出现完全归因于MM的高钙血症。在开始新治疗前必须进行连续2次疗效评估。近来，国际骨髓瘤工作组提出了整合MRD状态的疗效评判标准。虽然MRD检测相对于传统生化及形态指标更加灵敏,但根据MRD状态指导调整治疗方案的有效性尚需临床试验证实。【治疗】MM的治疗方法在过去15~20年间经历了非常大的变化。随着蛋白酶体抑制剂（硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米），免疫调节剂（沙利度胺、来那度胺、泊马度胺）和单克隆抗体［靶向CD38的达雷妥尤单抗（daratumumab）及靶向SLAMF7的埃罗妥珠单抗（elotuzumab）］等新药的应用和造血干细胞移植的广泛开展,MM患者的疗效及生存均得到明显的提高。（-）适合自体造血干细胞移植（ASCT）的MM患者的治疗综合考虑体能状态评分、是否合并其他严重疾病及年龄因素,大约有50%的初治MM患者适合接受ASCT,多数中心将移植患者的年龄上限设置为65-75岁。由于目前应用的预处理方案尚不能彻底清除患者体内的MM细胞，并且回输的干细胞中有较大可能含有采集过程中混入的MM细胞，故而ASCT不能根治MM。但与单纯应用传统化疗相比.ASCT可以显著延长MM患者的无事件生存和总生存。诱导治疗适合移植的MM的初始治疗应注意避免使用含美法仑等影响干细胞动员药物的方案。干细胞采集前通常进行3~4个疗程的诱导治疗。诱导方案在各国家地区因相关药物可获得性、医保政策及经济因素等有所差别。目前，最常用的方案包括硼替佐米/来那度胺/地塞米松（VRD）,伊沙佐米/来那度胺/地塞米松（IRd），硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（VTD），硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松（VCD）,达雷妥尤单抗/来那度胺/地塞米松（DRd）,以及来那度胺/低剂量地塞米松（Rd）等,具体方案的剂量和用法见表16-5-4-5。表16-5-4-5多发性骨髓瘤常用化疗方案方案药物剂量和用法MP美法仑泼尼松8-10mg,口服，第1~7天60mg,U服，第1〜7天每6周一疗程TD沙利度胺地塞米松200mg,口服，第1~28天40mg,口服，第1、8、15、22天每4周一疗程Rd来那度胺地塞米松25mg,口服，第1~21天40mg,口服，第1、8、15、22天每4周一疗程VD硼替佐米地塞米松1.3mg/m2,皮下注射或静脉，第1、8、15、22天40mg,口服，第1、8、15、22天每4周一疗程MPT美法仑泼尼松沙利度胺0.25mg/kg,口服，第1~4天（75岁以上患者每天用量减为0.20mg/kg）2mg/kg,口服，第1~4天100~200mg,口服，第1~28天（75岁以上患者每天用量100mg）每6周一疗程

续表方案药物剂量和用法VMP硼替佐米美法仑泼尼松1.3mg/m2,皮下注射或静脉，第1、8、15、22天9mg/m2,口服，第1〜4天60mg/m2,口服，第1〜4天每5周一疗程VRD硼替佐米来那度胺地塞米松1.3mg/m2,皮下注射或静脉，第1、8、15天25mg,U服，第1〜14天20mg,n服，第1、2、8、9、15、16天每3周一疗程IRd伊沙佐米来那度胺地塞米松4.Omg,口服，第1,8,15天25mg,口服，第1~21天40mg,口服，第1、8、15、22天每4周一疗程VTD硼替佐米沙利度胺地塞米松1.3mg/m2,皮下注射或静脉，第1、8、15、22天100~200mg,口服,第1~21天40mg,口服，第1、8、15、22天每4周一疗程VCD(CyBorD)硼替佐米环磷酰胺地塞米松1.3mg/m2,皮下注射或静脉，第1、8、15、22天300mg/m2,n服，第1、8、15、22天40mg,口服，第1、8、15、22天每4周一疗程Garfilzomib卡非佐米20mg/m2（第1疗程）和27mg/m2（随后疗程），静脉滴注，第1、2、8、9、15、16天每4周一疗程KCD卡非佐米环磷酰胺地塞米松20m&/m2（第1疗程）和36mg/m2（随后疗程），静脉，第1、2、8、9、15、16天300mg/m2,口服，第1、8、15天40mg,口服，第1、8、15天每4周一疗程KRD卡非佐米来那度胺地塞米松27mg/m2,静脉滴注，第1、2、8、9、15、16天（第1疗程第1、2天用量20mg/m2）25mg,口服，第1~21天40mg,口服，第1、8、15、22天每4周一疗程PD泊马度胺地塞米松4mg,口服，第1~21天40mg,口服，第1、8、15、22天每4周一疗程KPD卡非佐米泊马度胺地塞米松27mg/m2,静脉滴注，第1、2、8、9、15、16天（第1疗程第1、2天用量20mg/m2）4mg,口服，第1~21天40mg,口服，第1、8、15、22天每4周一疗程DRddaratumumab来那度胺地塞米松16m前kg,静脉滴注，第1~2疗程:第1、8、15、22天;第3~6疗程:第1、15天;第7疗程及之后:第1天25mg,口服，第1~21天40mg,口服，第1、8、15、22天每4周一疗程在美国东部肿瘤协作组进行的一项随机对照试验证实，在上述药物组合中，低剂量的地塞米松（40mg,每周1次）相比高剂量地塞米松（40mg,第1~4天、第9-12天、第17~20天），给患者带来更好的总生存和更低的药物毒性。故而在所有含地塞米松的联合方案（如VTD,VCD,VRD,Rd等）中，均推荐应用低剂量的地塞米松（40mg,每周1次）。硼替佐米的主要副作用包括胃肠道反应、短暂的血细胞减少、乏力和周围神经病变。研究显示，相比每周2次（第1、4、8、11天）静脉给药，应用每周1次的用药间隔并采用皮下注射的给药方式能显著减低硼替佐米相关的周围神经病变。每周2次的密集给药方式,在需要紧急降低肿瘤负荷的情况下（如管型肾病引起的急性肾衰，浆细胞性白血病，广泛的髓外病变和脊髓压迫等），可以考虑。伊沙佐米为口服蛋白酶体抑制剂，应用方便，同时周围神经病变发生率较硼替佐米明显减低。沙利度胺的副作用包括镇静、乏力、皮疹、心动过缓、周围神经病变、便秘和致畸。相比沙利度胺，来那度胺的非血液学毒性显著减低,主要副作用为血小板及中性粒细胞减少。此外,有报道长期应用来那度胺会引起腹泻和腿痛性痉挛。深静脉血栓是沙利度胺和来那度胺共同的严重副作用,服用这两种药物的患者均需常规应用阿司匹林或其他抗凝剂。自体造血干细胞移植诱导治疗后应用粒细胞集落刺激因子士环磷酰胺动员采集能够满足1~2次移植的外周血造血干细胞,一份用于早期ASCT（即4次诱导方案后进行），另一份（如果釆集到足够的干细胞）则冻存以备首次移植未能取得CR/VGPR或移植后复发者做第二次ASCTO常用的预处理方案是美法仑200mg/m2,有学者尝试通过整合入硼替佐米或卡非佐米来改良预处理方案。与单纯常规化疗相比,ASCT能够显著提高CR率并延长MM患者的中位生存大约12个月，治疗相关死亡率为1%~2%。巩固与维持治疗在ASCT后，有学者通过短期（2~4个疗程）应用与诱导阶段强度类似的联合方案（如VTD、VRD等）来提高缓解深度和对疾病的控制。另外，有报道移植后长期给予减低剂量的方案（通常单药）可以延长缓解持续时间和患者生存。一项随机对照试验显示,来那度胺的维持治疗（前3个月10mg/d,如能耐受提高剂量至15mg/d）能够显著延长MM患者的无进展生存，但长期用药使得药物毒性包括致继发肿瘤的情况有增加趋势。此外，每2周1次的单药硼替佐米维持同样收到延长无进展生存和总生存的效果。由于是口服药物且1周服用1次，伊沙佐米成为另一个维持治疗的理想药物。目前，中危或高危患者的维持治疗推荐伊沙佐米或硼替佐米;其他患者,特别是移植后未获得VGPR以上反应者,推荐采用来那度胺。（-）不适合自体造血干细胞移植（ASCT）的MM患者的治疗约50%的MM患者由于各种原因无法接受ASCTO传统上对这部分患者的主要起始治疗方案为包含美法仑的组合（如MP、MPT和VMP,具体用法见表16-5-4-5），三药联合方案效果优于两药组合。近来的趋势是倾向于不适合ASCT的MM患者采用与适合ASCT者相同（不含美法仑）的起始方案（如VRD、IRd、VCD及Rd等）。女口采用Rd方案，建议应用至疾病进展或总共应用18个月。如采用三药联合方案（如VCD、VRD、MPT、VMP），则建议应用至8~12个月，其后单药（来那度胺或伊沙佐米）维持治疗。（三） 复发及难治MM（relapsed/refractorymultiplemyeloma,RRMM）的治疗尽管新药不断出现，几乎所有的MM患者终将复发，使得RRMM成为患者和临床医师面临的严重挑战。根据IMWG的定义,RRMM包括复发MM和难治MM。难治MM是指接受初次治疗或挽救治疗未获MR以上反应甚至疾病进展（PD）,以及末次治疗后60天内PD的MM患者，包括所谓“原发难治MM”和“复发-难治MM”。复发MM为曾经接受过治疗但疾病进展需要接受挽救治疗，同时不符合前述难治MM的MM患者。RRMM治疗的策略取决于相关药物的可获得性、前期治疗的反应和反应持续的时间、复发的侵袭程度、患者的体能状态，以及ASCT是否可行。蛋白酶体抑制剂（硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米），免疫调节剂（沙利度胺、来那度胺、泊马度胺），单克隆抗体（达雷妥尤单抗等），糖皮质激素和烷化剂等单药或联合应用构成化疗方案的选择。复发时呈现多发髓外浆细胞瘤或浆细胞性白血病者可考虑多药联合方案，如硼替佐米+地塞米松+沙利度胺+顺钳+阿霉素+环磷酰胺+依托泊昔（VDT-PACE）。适合ASCT且前期未进行移植或ASCT后缓解时间超过18-24个月的患者（尤其是诱导治疗后已采集第二份干细胞冻存者），应考虑进行ASCT的可能。针对B细胞成熟抗原（B-cellmaturationantigen,BCMA）的嵌合抗原受体T细胞（chimericantigenreceptorTcells,CAR-T）疗法和偶联细胞毒药物的BCMA单克隆抗体，是两种非常有前景的MM药物。Bcl-2抑制剂维奈克拉（venetoclax）对携有t（ll;14）标记的MM显示出良好疗效。其他药物选择包括核输出蛋白XPO1抑制剂塞利尼索（selinexor），组蛋白去乙酰化酶抑制剂 帕比司他（panobinostat）及传统化疗药物——苯达莫司汀等。此外,RRMM患者应积极考虑纳入临床试验。（四） 异基因造血干细胞移植大多数MM患者由于年龄、缺乏供者和不佳的脏器功能储备无法接受异基因造血干细胞移植。尚没有足够有力的证据显示异基因造血干细胞移植相对ASCT在疗效上的优势。考虑到现有的治疗策略的理想结果和异基因造血干细胞移植较高的治疗相关死亡率（约20%）,目前认为异基因造血干细胞移植在MM治疗中的作用有限。部分年轻的高危患者在首次或复发时，异基因造血干细胞移植可能是一种选择。（五） 冒烟型骨髓瘤的处理SMM进展为活动性MM风险在诊断后的第一个5年为10%/年，第二个5年为5%/年，之后为（1%~2%）/年。已有试验显示早期治疗可以延长高危SMM患者的总生存，提早干预这部分患者的临床实践已逐步展开。除了在临床试验的情境下,对其他风险度SMM的标准处理措施仍然是每3~4个月1次的随访观察(参见本章第六节“其他浆细胞病”)。【并发症处理】(-)高钙血症主要措施包括水化、糖皮质激素和双鱗酸盐。静脉应用帕米麟酸二钠(60~90mg,维持2-4小时)或哩来麟酸(4mg,维持15分钟)可以使大多数患者的血钙水平在24-72小时内恢复正常。对难治性高钙血症,可考虑应用降钙素。(~)肾功能不全MM患者出现急性肾衰竭的主要原因为轻链管型肾病，此时多伴有血清FLC增高(血清FLC>150mg/dl)，紧急处置急性肾衰竭关乎患者长期生存。此时最关键的措施为针对MM的有效治疗,推荐三药联合方案如VTD或VCD方案，并且药物剂量无须调整。此外，若患者尚未进入少尿期，应水化、利尿，维持尿量>100ml/ho尽管随机对照试验并未提供明确证据,仍可考虑采用血浆置换降低循环中异常轻链水平。症状性氮质血症建议血液透析,有报道提示高截留量血液透析清除FLC效果较好。高尿酸血症患者需应用别瞟醇。避免使用非辎体抗炎药(NSAIDs)和静脉造影剂。长期接受双麟酸盐治疗的患者需监测肾功能。骨骼损害防治MM骨病的关键方法是双麟酸盐的应用。每月1次静脉应用帕米瞬酸二钠(60~90mg,维持4小时)或哩来麟酸(4mg,维持15分钟)，可有效减低骨痛、病理性骨折和脊髓压迫的发生并延长患者的生存,全部有骨骼损害的MM患者均应接受这一预防措施。双