血红蛋白病诊疗规范2022版

血红蛋白病诊疗规范2022版一、概述血红蛋白病（hemoglobinopathy）是由于血红蛋白分子结构异常或珠蛋白肽链不能合成或合成不足所引起的一组遗传性血液病。临床可表现为溶血性贫血、髙铁血红蛋白血症、缺氧或代偿性红细胞增多所致发组。【血红蛋白的组成和结构】人类血红蛋白是一种结合蛋白，由珠蛋白和亚铁血红素组成,血红素由原吓咻与亚铁原子组成。一个血红蛋白有两对珠蛋白肽链:一对是a链,包括a与§两种,在载氧中有重要生理作用;另一对是非a链,有及e四种。[、£、a与丫链,分别组成胚胎早期（妊娠3个月以内）Hb、HbGowerl（葩）、HbGower2（azd）、HbPortland（^2-y2）o一条肽链连接一个血红素，构成一个血红蛋白单体，人类血红蛋白是由两对单体聚合而成的四聚体。血红蛋白的四级结构:一级结构指由氨基酸顺序排列的肽链结构。氨基酸可分为亲水的极化氨基酸（侧链为竣基、氨基）与非极化氨基酸（侧链是芳香族）。侧链相互拉紧形成a螺旋,螺旋间由短而非螺旋形节段相连。螺旋形从N端至C端分别以A~H表示（图16-2-8-1）,a链包含7个螺旋（无D螺旋），非a链包含8个螺旋。非螺旋形节段用AB、CD等表示，称为血红蛋白二级结构。肽链围绕血红素为中心，构成内外两层螺旋状蛇形盘曲的三维空间结构，为三级结构（图16-2-8-1）。亲水氨基酸分布于外层,使血红蛋白能溶于水而不致沉淀;疏水氨基酸分布于内层，使水分子不能进入血红素腔内部，避免Fe"氧化为Fe3+O四个血红蛋白单体按一定的空间关系结合成四聚体:由相同三级结构血红蛋白单体结合成的四聚体称同质型四聚体，不同单体结合成异质型四聚体。四聚体为血红蛋白四级结构。图16-2-8-1血红蛋白三级结构示意肽链N~C端折叠成8个螺旋节段（A~H）,螺旋节段由非螺旋节段（AB-GH）相连，血红素位于中心与F8E7组氨酸相连，构成内外两层螺旋状蛇形盘曲的三维空间结构。【血红蛋白种类和异常血红蛋白）正常人出生后有三种血红蛋白：①血红蛋白A（HbA,<^仅）：占正常成人及6岁以上儿童血红蛋白总量的90%以上。胚胎两个月时HbA即有少量出现，出生时占10%~40%,出生6个月后即达成人水平。②血红蛋白A2（HbA2,a282）：自出生6~12个月起，占血红蛋白的2%~3%。③胎儿血红蛋白（HbF,«272）：出生时占体内血红蛋白的70%~90%,以后渐减,生后6个月其含量降至1%左右。血红蛋白的不同肽链是由不同遗传基因控制的,a链基因位于第16号染色体短臂，0、5、丫链位于第11号染色体短臂，呈连锁关系。基因突变而致肽链氨基酸改变或缺如，导致珠蛋白分子结构改变，称为异常血红蛋白。若基因缺失或缺陷,导致珠蛋白链合成减少或缺乏，称为珠蛋白生成障碍性贫血或地中海贫血/海洋性贫血。主要集中在热带和亚热带地区，好发于地中海沿岸等,在我国，广西壮族自治区、广东省、海南省发病率较高，其中广西壮族自治区地中海贫血基因携带率为12.22%-23.02%。【种类和分子机制】血红蛋白病种类繁多，临床症状多样，但归纳其结构变异所致功能异常，大致分为：分子内部氨基酸替代所产生的异常血红蛋白非极性氨基酸被不同理化性质的氨基酸替代，会影响分子的构型和稳定性,包括血红蛋白M(HbM)、不稳定血红蛋白(UHb)和氧亲和力改变的血红蛋白。HbM：肽链中与血红素铁原子连接的组氨酸被酪氨酸所替代，使亚铁氧化成稳定的高铁状态，影响血红蛋白的正常释氧功能,组织供氧不足表现。高铁血红素且易与珠蛋白链分离而发生溶血。UHb：肽链中与血红素紧密结合的氨基酸发生替代或缺失，亚铁血红素氧化为高铁血红素;硫氢基氧化为硫化物，形成硫化血红蛋白。游离珠蛋白链在37七即不稳定，四聚体解离为单体，在红细胞内聚集沉淀，形成包涵体，细胞膜变硬，在脾阻留而破坏。分子外部氨基酸替代所产生的异常血红蛋白种类很多，一般对分子构型、功能和稳定性无明显影响。HbE是R链第26位谷氨酸被赖氨酸替代，但两种氨基酸理化性质相同，影响不大。HbS和HbC由于其分子外部形状或电荷改变，缺氧时溶解度降低。两者均使细胞膜变硬，通过微循环障碍，在脾窦内阻留、破坏。B-珠蛋白生成障碍性贫血:过剩的a肽链形成多聚体，引起红细胞膜损害，致使大量幼红细胞无效生成。a-珠蛋白生成障碍性贫血:过剩的B链及y链形成HbH(|34)或HbBarts(%)。HbH是一种不稳定血红蛋白，HbH包涵体结合在红细胞膜上，使膜对阳离子通透性发生改变，钾盐与水逐渐从红细胞内渗至胞外。缺钾红细胞寿命缩短，易被单核巨噬细胞破坏，导致溶血。HbBarts对氧亲和力增高，造成组织缺氧。【诊断】本病分布因地域、种族而异，应详细询问患者国籍、籍贯、民族,临床有无黄疸、贫血、肝脾大、生长发育迟缓或发缁、红细胞增多，家系中有无同样病史患者。实验室检查包括网织红细胞计数、血细胞比容、外周血细胞形态及红细胞脆性试验，了解有无低色素、小细胞性贫血。对提示有血红蛋白病可能的患者及其家系进行基因诊断和产前诊断进一步确诊。【预防与治疗】在此病高发地区及家系中,务必行婚前检查、遗传咨询及血红蛋白病筛查工作，劝阻均为本病基因携带者婚配;对高危家系应作产前诊断，早期发现重型胎儿，终止妊娠。二、珠蛋白生成障碍性贫血珠蛋白生成障碍性贫血(hematologicaldiseasesintheformationofaplasticanemia)又称海洋性贫血或地中海贫血(thalassemia),因珠蛋白链合成缺陷致珠蛋白链合成不平衡，致无效红细胞生成。它是一组遗传异质性溶血性贫血，是人类最常见的单基因疾病，按受抑制的肽链不同而区分为a、p、5、3B和7P-珠蛋白生成障碍性贫血等，以a及P型最常见。(一)a-珠蛋白生成障碍性贫血其亦称a-地中海贫血(a-thalassemia)，是一组常染色体隐性遗传病，是我国长江以南各省发病率最高、影响最大的遗传病之一。流行病学世界人口中约5%有珠蛋白变异，其中1.7%有a-地中海贫血症状。男女患病率一样,新生儿发病率约4.4/10000oa-地中海贫血常发生在非洲和东南亚人群中。我国长江以南的广大地域为该病的高发区，尤以广西壮族自治区、广东省和海南省最为严重，这些地区人群中的重型地中海贫血(包括HbH病)的发生率为1.2%。~&1%。,其中a°-地中海贫血发生率为&5%，新生儿携带率为0.23%。在北方地区少见。分子机制a珠蛋白由16号染色体上的2个基因控制。单基因缺失导致a-地中海贫血携带者，血液学检测正常,临床无表型。2个基因缺失导致小红细胞症和无贫血的轻度a-地中海贫血。3个基因缺失导致的HbH病(中度a-地中海贫血)有小红细胞性贫血、溶血和脾大。4个基因缺失导致的Bart胎儿水肿综合征(属于重度a-地中海贫血)常有致死性胎儿水肿。临床表现静止型:无任何临床症状和体征,其父母一方有a-地中海贫血。标准型：即轻型a-地中海贫血。临床症状轻，有轻度贫血;其父母一方有a-地中海贫血。HbH病:亦称中间型a-地中海贫血。该型患者的临床表现多样，约半数在20岁以后发病。多数患者病情较轻，主要表现为轻、中度的贫血和肝脾大;重者则伴黄疸。少数可伴骨骼轻微改变，不影响生长发育，因此无地中海贫血貌。某些严重者的表现与纯合子型B-地中海贫血类似。往往父母双方都有a-地中海贫血。Bart胎儿水肿综合征(Bartfetusdropsysyndrome):妊娠30-40周时即可发生宫内死亡,或在早产或出生后数小时内死亡。胎儿皮肤苍白、全身水肿和各浆膜腔积液，伴或不伴黄疸、皮肤出血、肝脾大，胎盘大而脆，脐带水肿明显。其父母均为-/aa型地中海贫血。血液学筛查血常规检查是a-地中海贫血筛查的首选方法,a-地中海贫血的红细胞重要特征之一是小红细胞和低色素。目前国内成人a-地中海贫血的参考标准为:红细胞平均体积(MCV)<80fl；红细胞平均血红蛋白(MCH)<26pg。对各种血红蛋白进行定性、定量检测分析:①血红蛋白电泳;②毛细管电泳;③高效液相色谱。国内将HbA2<2.5%作为a-地中海贫血的阳性指标。基因诊断a-地中海贫血缺失型:a-地中海贫血基因是16号染色体末端16pl3.3人珠蛋白基因HBA1和HB42。目前已知基因突变主要是结构基因的缺失或点突变。全球发现约65种不同的缺失，在中国人群中已鉴定出5种a°-地中海贫血基因(2个a基因都缺失)：一SEA、__THM、_HL、_HW和—",3种寸-地中海贫血基因(1个a基因缺失)：-a3\-a4-2和-o?"。—SEA是我国南方最常见的基因类型，其余依次为:-a\-a4'\acsa和这5种基因约占我国人群突变的90%。a-地中海贫血非缺失型:非缺失型的a-地中海贫血由点突变、核昔酸插入等导致。目前已发现约72种不同的突变，最常见的为(一5nt)、多腺昔酸点突变和AATAa2。基因诊断技术a-地中海贫血基因有两个富含GC、高同源性的al和a2基因，可以使用高保真、热稳定性好的特异引物和特异反应条件进行扩增。目前，检测a-地中海贫血突变类型的技术主要有下列8种。DNA印迹法:传统的诊断缺失型a-地中海贫血的技术方法，准确、可靠，但操作复杂，且存在同位素放射性污染等诸多问题。寡核昔酸(ASO)探针检测法:检测点突变或缺失引起的遗传性疾病的灵敏度高，但易岀现假阳性或假阴性，且成本高。突变特异性扩增系统法(ARMS)：检测已知突变的方法，但对罕见突变无法鉴别。PCR-单链构象多态性检测:复杂，多用于科研单位检测未知突变。跨越断裂点PCR法:用于--赵基因携带者的分子筛查，但只能诊断缺失纯合子而不能区分正常和杂合子样品，且易产生假阳性。DNA测序分析技术:鉴定未知突变,是基因检测的“金标准”。反向点杂交法:准确性是仅次于DNA测序，是目前采用最广泛的诊断方法之一,可一次同时检测多种微小缺失和突变,极大提高诊断效率。基因芯片技术:利用荧光标记及引物延伸，可将a、p-地中海贫血基因诊断集中在一张芯片上完成，适合于大面积普查,缺点是成本造价高。治疗静止型和标准型患者无须治疗，注意膳食平衡,避免感染，必要时补充叶酸。重型患者总体尚无有效的治疗方法，偶有通过异基因造血干细胞移植获得成功的报道。因此，加强遗传咨询、婚前及产前筛查，是目前最有效的预防措施。(二)P-珠蛋白生成障碍性贫血其亦称B-地中海贫血(B-thalassemia)，是指［3链合成部分受抑(基因)或完全抑制(B°基因)而引起的一组血红蛋白病。流行病学全球大约有1.5%的人携带p-地中海贫血基因。在20世纪80年代,对我国20个省、市、自治区的60万人进行血红蛋白病的调查显示，我国B-地中海贫血的患病率约为0.67%。0-地中海贫血常发于地中海、非洲和东南亚人群。分子机制0-地中海贫血的发生主要是由于珠蛋白基因突变或缺失，基因突变类型至少有186种,主要为点突变，比较常见的类型为CD41-42JVSII654、CD17、TATA-28、CD71~72,TATA-29等。临床表现［3-地中海贫血的遗传状态不同，临床表现轻重不一，可分为下列三类。重型［3-地中海贫血(p-thalassemiamajor):亦称Cooley贫血,一般为p\p°基因纯合或复合杂合状态。患儿出生时正常,生后半年起逐渐苍白，重度贫血，黄疸，肝脾大。生长发育迟缓、矮小、肌张力松弛，常有发热及胃肠道症状。因长期骨髓增生，骨质疏松，骨骼生长畸形,并可引起病理骨折。颅骨增厚，额部隆起，鼻梁凹陷，眼距增宽,呈特殊面容。髓外造血灶可压迫脊髓,产生相应神经症状。贫血呈低色素小细胞性，靶形红细胞多见，网织红细胞升高。血红蛋白电泳分析示HbF达30%以上，甚至可达100%,HbA多低于40%,红细胞渗透脆性明显减低。诊断根据典型病史、临床表现尤以特殊面容、骨骼X线表现、重度低色素小细胞性溶血性贫血及HbF增多等。患者父母应为轻型P-地中海贫血患者。如无适当输血治疗，患者往往于婴幼儿期死亡。中间型(3-地中海贫血(［3-thalassemiaintermedia):—-般不需经常输血，血红蛋白可维持在60~70g/L以上。患者贫血、黄疸程度不一，脾轻至中度肿大，少数病例有轻度骨骼改变，生长阻滞，性发育迟，但性功能仍能成熟。患者常可生存至成年甚至老年。本组包含多种不同遗传基础的血红蛋白病。轻型［3-地中海贫血(p-thalassemiaminor):无症状或仅轻度贫血，血红蛋白在90~110g/L,偶有轻度脾大。血片中可见少量靶形红细胞，红细胞较小。红细胞渗透脆性减低，本病特征性表现为HbA2升高。由于临床无明显症状，多在普查时发现，父母中至少有一人患病。本病需与缺铁性贫血鉴别，后者HbA2正常,骨髓可染铁、血清铁及血清铁蛋白均减低,铁剂治疗有效。血液学筛查同a-地中海贫血。基因诊断技术针对“已知突变”的基因诊断:对于基因缺失型B-地中海贫血,可采用Gap-PCR和多重连接探针扩增技术进行分析;对于点突变型0-地中海贫血，则可采用RDB技术,也可采用变性高效液相色谱分析或实时荧光PCR来进一步验证RDB技术分析的结果。但DNA印迹杂交技术和DNA测序技术仍是诊断B基因大片段缺失和点突变的"金标准”o针对“未知突变”的基因诊断:对用上述手段分析后仍然不能鉴定突变类型,则需要釆用如DHPLC、变性梯度凝胶电泳、单链构象多态性和MLPA等将这些不确定的基因突变锁定在某个DNA片段内，然后再用DNA测序来分析具体突变。植入前遗传学诊断(preimplantationgeneticdiagnosis,PGD):辅助生殖技术与遗传学诊断技术相结合而形成的一种孕前诊断技术，是在体外受精的基础上,应用分子生物学技术对活检得到的卵母细胞的极体或胚胎的1~2个卵裂球进行遗传学分析,以去除携带严重遗传性疾病的胚胎,选择正常胚胎植入宫内。目前国内外均有地中海贫血患者经PGD后获得健康婴儿的报道，以P-地中海贫血PGD的报道较多。治疗根据疾病类型和严重程度釆用不同的治疗措施。一般治疗:防治感染，禁用氧化剂药物，补充叶酸。输血治疗:高量输血治疗B-地中海贫血是国际上推荐使用的一种方法,也是目前治疗P-地中海贫血的主要方法。通过反复输血可使Hb维持在90-105g/L以上,但本法易导致含铁血黄素沉着症，因此，如果长期高量输血治疗则必须同时给予铁螯合剂。祛铁治疗:具体用法参见第十九篇第十三章“血色病与铁过载”。高量输血联合规律的祛铁治疗明显提高了P-地中海贫血患儿的生存质量，并且可使患儿长期存活。丫珠蛋白基因诱导药物:①细胞毒药物径基K(HU)为y珠蛋白基因诱导药物的代表，其细胞毒作用对红细胞系的成熟和分化产生了影响，间接在细胞水平上增加了HbF的含量。长期应用HU治疗，部分重型B-地中海贫血患儿的血常规指标获得改善,HbF水平及F细胞数量提升，患儿的输血频率减少,中间型患者肺动脉高压的发生也得到有效预防。②DNA甲基转移酶(DNMT)抑制剂代表药物有5-氮胞昔(5-Aza)和地西他滨。5-Aza治疗p-地中海贫血的机制最开始被认为是通过细胞毒的间接作用，后来发现,还可通过抑制DNMT而使丫珠蛋白基因的启动子CpG岛低甲基化而促进其表达。地西他滨治疗B-地中海贫血的机制与5-Aza类似,低剂量的地西他滨即可显著提升中间型B-地中海贫血患者的阳和HbF的水平。③组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂:主要作用机制是通过抑制HDAC来促进组蛋白H3、H4,特别是丫基因启动子区域内的组蛋白发生乙酰化，致使染色质的结构开放而促进7珠蛋白的表达。这类药物的代表药物丁酸盐及其衍生物可以选择性地激活胎儿珠蛋白基因的转录，诱导HbF,从而增强细胞的体外造血。④雷帕霉素靶点(TOR)抑制剂能诱导正常人及0-地中海贫血患者红系前体细胞Y珠蛋白基因的表达。TOR抑制剂是免疫抑制剂，但并不依赖细胞毒作用，而是与FRAP/mTOR细胞信号转导通路的调节有关。⑤细胞因子:诱导HbF生成的细胞因子主要有干细胞因子(SCF)、红细胞生成素(EPO)和转化生长因子(TGF)等。基因治疗:①基因导入:近年来科研工作者在动物实验中应用慢病毒属载体将内源性位点调控区(LCR)激活元件与P基因一起导入造血干细胞内，可使3珠蛋白基因高效表达。但如果珠蛋白基因导入的量不合适或者表达调节失控，都会造成新的珠蛋白基因之间的不平衡。②基因改造:用低分子量的核酸U1snRNA、U2snRNA或者U7snRNA对旳54005等突变基因的非正常剪接位点进行反义封闭，这样剪接系统就可略过此结构从而增加选择正常剪接途径的概率，减少异常B珠蛋白mRNA的形成。这些RNA修复策略在细胞模型上得到了证实，但是因为基因缺陷仍然存在，子代必须反复修补，因此此种治疗距临床应用仍有较大距离。造血干细胞移植:是目前治愈重型p-地中海贫血患者的唯一手段。移植患者生活质量明显优于输血治疗患者。人类白细胞抗原(HLA)全相合同胞供者是移植的首选,其无病生存率可达80%~87%。多次输血容易导致严重的移植物抗宿主病(GVHD),患者脏器功能异常难以耐受预处理方案及易引起肝静脉闭塞病等严重并发症，从而影响了移植疗效。目前,非亲缘移植效果已经达到同胞移植的疗效水平,非亲缘外周干细胞较非亲缘骨髓移植的植入率更高、无病存活率更高，疗效更好。非亲缘移植发生急性GVHD较同胞骨髓移植高。三、不稳定血红蛋白病不稳定血红蛋白病(unstablehemoglobinopathy,UHb)是由于a或p珠蛋白肽链与血红素紧密结合的氨基酸发生替代或缺失，损害肽链的立体结构或减弱与血红素的结合力，形成分子结构不稳定的异常血红蛋白。UHb易氧化而丢失血红素，在红细胞内聚集沉淀形成变性珠蛋白小体(Heinz小体)，红细胞膜变硬，易被脾破坏，溶血。本病属常染色体显性遗传,但不少患者无家族史。迄今已发现200多种不稳定血红蛋白，种类虽多但总发病率较低。绝大多数是由0链变异引起。各种不稳定血红蛋白的临床表现轻重不一，按贫血程度可分为四组：①重度溶血性贫血:常为P链氨基酸替代或缺失引起,1岁以内起病,表现为慢性溶血性贫血,血红蛋白40~80g/L,网织红细胞常在20%以上，切脾无效;②中度溶血性贫血:儿童或青春期起病，脾大，发作性黄疸，血红蛋白60~100附L,行脾切除术有效;③轻度或无贫血:网织红细胞轻度增高，感染及服用氧化剂药物均引起溶血急性发作，甚至发生溶血危象，较常见的不稳定血红蛋白病如HbZurich.HbKohn属此组;④无贫血及任何临床表现,但实验室有不稳定血红蛋白检出。多数患者在溶血发作时尿液呈深褐色或黑色，为血红素与珠蛋白肽链解离后产生的二毗咯色素尿。伴高铁血红蛋白血症者可出现发绡。热变性试验(新鲜溶血液,50%：加热2小时后，如沉淀血红蛋白>5%,提示UHb存在)及异丙醇试验(新鲜溶血液加入异丙醇37七10~15分钟,UHb可产生绒毛状沉淀)是诊断本病简便、敏感并具有特异性的试验。血红蛋白电泳对不稳定血红蛋白检出率不高，仅HbKohn,HbSydney,HbZurich等不稳定血红蛋白可与HbA分开而被检出。本病应与G6PD缺陷及其他血红蛋白病鉴别。对本病患者应注意预防感染和避免服用磺胺类等氧化型药物。急性溶血时应积极对症治疗。脾切除对中度贫血患者效果较好，但对重型患者无效。四、高铁血红蛋白血症及硫血红蛋白血症正常人血红蛋白含二价铁(Fe2+),如被氧化为三价铁(Fe3+)时,称为高铁血红蛋白(MetHb)，其氧亲和力高,影响氧释放。体内MetHb>10%时,称高铁血红蛋白血症(methemoglobinemia)o获得性高铁血红蛋白血症(acquiredmethemoglobinemia)多种药物或有毒化学物质(如亚硝酸盐类、利多卡因、苯胺衍生物、磺胺类等)引起;临床症状严重度取决于MetHb含量、发病速度及患者心、肺和造血系统对缺氧的代偿能力。MetHb>15%时，常有脑缺血症状;>40%时可产生心悸、乏力、呼吸困难等缺氧症状;>60%时可岀现虚脱、出汗、昏迷甚至死亡。慢性型多表现发绡，缺乏全身症状。不能用心、肺疾病解释的发绡，且吸氧无效者,应考虑本病。患者血液加入几滴10%氧化钾后，产生鲜红色氤化高铁血红蛋白，可与硫化血红蛋白及其他MetHb鉴别。急性中毒性高铁血红蛋白血症是一种严重的医疗急症。轻症患者(MetHb20%-30%)不需特殊处理，停服有关药物或脱离化学物质接触24-72小时后，可降至正常；MetHb>40%,应给亚甲蓝l~2mg/kg加入25%葡萄糖缓慢静注，对伴有G6PD缺乏者无效，且会诱发溶血。维持治疗可口服亚甲蓝(60mg,3~4次/d)或维生素C(300~600mg/d)0西咪替丁可以减轻因氨苯矶引起的高铁血红蛋白血症。先天性高铁血红蛋白血症(congenitalmethemoglobinemia)细胞色素b5还原酶(b5R)缺陷(酶活力<20%)，为常染色体隐性遗传，血MetHb可达50%~60%。患者生后即有发组,但寿命正常。本病分单纯红细胞型及全身型(占10%~15%):前者血MetHb8%-40%,静脉血呈巧克力色;后者除高铁血红蛋白血症外，尚伴进行性脑病和智力低下，多数夭折。治疗口服维生素C300~600mg/d,分3~4次，亚甲蓝静注可暂时纠正血象，但不宜长期应用。血红蛋白M病(hemoglobinMdisease)珠蛋白基因突变使铁稳定在三价状态，已知多种HbM,如Boston、Iwate、HydePark和Saskatoon0目前尚缺乏有效的治疗。硫血红蛋白血症(sulfhemoglobinemia)正常人硫血红蛋白约占0~2%,高于正常为硫血红蛋白血症，常伴发于高铁血红蛋白血症，接触硝基甲苯、乙酰苯胺、农用杀虫剂代森锌等,可引起本病。硫血红蛋白形成后不能逆转，含硫血红蛋白红细胞寿命及渗透性均正常，临床表现主要为缺氧发绡，有时可有轻度溶血，与高铁血红蛋白血症不易区分,亚甲蓝及维生素C治疗无效。五、血红蛋白s病血红蛋白S病(hemoglobinSdisease)亦称镰状细胞病(sicklecelldisease)0血红蛋白S(HbS)是P珠蛋白链第6位谷氨酸被缄氨酸替代所致的异常血红蛋白(a2A|326GluTTyr)o在氧张力和pH减低时，高浓度的脱氧HbS相互作用，在红细胞内聚合成液晶，其溶解度比氧合HbS低五倍。脱氧HbS连接成细丝状多聚体，细丝缠成中空螺旋形细长条，使红细胞由正常双凹盘状变形如镰刀状(镰刀样变)。镰刀样变的红细胞膜僵硬，无法通过微循环，引起局部缺氧。血黏稠度增加，小血管淤滞栓塞。当血红蛋白与氧结合时,分子间的相互作用消失，红细胞可迅速恢复正常。如红细胞膜明显受损，红细胞失钾失水，可导致镰状细胞不可回逆，微血管阻塞扩大成大面积梗死。酸中毒或红细胞内2,3-二磷酸甘油酸增高，氧亲和力降低,增加脱氧血红素形成，进一步加重红细胞镰刀样变。上述引起红细胞镰刀样变的多聚体的形成和稳定均需P珠蛋白链的参与,故不含B链的HbF可抑制HbS多聚体化，不易镰刀样变。肾髓质的高渗环境中能引起局部红细胞镰刀样变及肾乳头梗死形成。本病主要见于非洲与美洲的非洲后裔，我国已有报道，患者亲代系非洲黑种人。血红蛋白S病可分下列三种主要类型。HbS纯合子(镰状细胞病)患者红细胞内HbS浓度高,对氧亲和力显著减低，氧解离曲线右移，加速氧释放，患者能耐受严重缺氧。患者生后3~4个月即开始出现苍白、黄疸、肝脾大，发育较差。镰状红细胞阻塞微循环可引起全身脏器功能障碍，表现为腹痛、气急、肾区痛、血尿，尚有手、足、关节骨骼肿痛及下肢溃疡等。患者躯干短小、四肢细长,性成熟延迟。可因造血旺盛而发生叶酸缺乏性贫血,也可因再生障碍危象(特别是微小病毒B19感染引起红系造血抑制)而使贫血突然加重。贫血通常表现为正色素正细胞性,其稳态Hb水平在50~110g/Lo血涂片易见镰形红细胞，重亚硫酸钠镰刀样变试验可见大量镰状红细胞生成。血红蛋白碱性条件下电泳,HbS位于HbA与HbA2间；酸性电泳时,HbS位于HbA的阳极端。纯合子HbS在80%以上，HbF2%-20%,HbA2正常，HbA缺如。HbAS(镰状细胞性状)患者为HbS与HbA基因杂合子,从双亲分别继承了一个正常B基因和一个异常B基因(p6Glu-Lys)。一般无临床症状，血象可正常，但在缺氧状态时,红细胞发生镰刀样变，出现脾、肾梗死症状。血红蛋白电泳示HbA60%,HbS35%,HbA2正常。患者常同时伴有叶酸缺乏。患者寿命一般不受影响。HbS与p-珠蛋白生成障碍性贫血杂合子由于无正常B链生成，血红蛋白电泳显示无HbA.HbS浓度较高，HbA2轻度增多,HbF5%~10%o常在幼年起病，伴严重溶血性贫血，血管梗死,常早年死亡。HbF可改善SCD的表型,通过调节HbF来治疗SCD。g基麻是可降低疼痛危象、急性胸腔综合征和输血的频率。起始剂量可为15mg/(kg•d)，逐步加量至毒性反应出现或到最大剂量35mg/(kg・d)。补充叶酸，积极预防感染和缺氧。溶血发作时应供氧及补液。发生梗死危象时，尚可使用血管扩张药及抗凝剂。AA危象及脾滞留危象(脾显著肿大)、进行性器官损害、外科手术时应予输血或部分换血。慢性长期输血会发生铁过载，稳定状态下血清铁蛋白超过1000mg/ml或者红细胞总输注量达120ml/kg被作为铁过载指标,通常用去铁胺25~40mg/(kg•d)o国际血液及骨髓移植中心对镰状细胞病患者进行异基因骨髓移植,5年总生存率达97%。Gardos通道抑制剂和去甲基化药物(地西他滨)是两类具有良好应用前景的药物。在本病多发人群及地区,应进行HbS普查，开展遗传咨询。对高危家系孕妇，应做好产前诊断。六、血红蛋白c病血红蛋白C病(hemoglobinCdisease)又称HbC病。HbC(a2Ap26Glu-Lys)是第二个被阐明的血红蛋白变异，多见于非洲黑种人,我国无报道。HbC的氧亲和力较低，氧合HbC或含HbC红细胞在高渗介质时，易形成细胞内结晶，细胞膜变硬，在血液循环中丢失部分细胞膜而形成小球形细胞。本病可分为以下三型。HbC病患者从父母各继承一个异常B基因，为HbC纯合子，表现轻中度溶血