消化科胃肿瘤诊疗规范2022版

胃肿瘤诊疗规范2022版一、胃癌胃癌(gastriccancer)是起源于胃上皮的恶性肿瘤。据估计，世界范围内胃癌在最常见恶性肿瘤中排名第五，肿瘤相关死亡中排名第三。不同国家与地区胃癌的发病率差别明显。我国属胃癌高发病区，胃癌在我国占恶性肿瘤中排名第二，肿瘤相关死亡中排名第三。近30年，欧美国家及我国部分地区胃癌发病率、死亡率呈下降趋势，食管胃连接处癌发病率升高。【病因与发病机制】胃癌的病因和发病机制尚未阐明，研究资料表明，胃癌的发生是多因素综合作用的结果。目前认为下列因素与胃癌的发生有关。(-)环境因素不同国家与地区发病率有明显差别。胃癌高发区向低发区的第一代移民胃癌发生率与本土居民相似,第二代即有明显下降，第三代胃癌的发生率则与当地居民相似。提示胃癌的发病与环境因素有关,其中最主要的是饮食因素。人类胃液中亚硝胺前体亚硝酸盐的含量与胃癌的患病率明显相关。如腌制食品中含有明显的硝酸盐、亚硝酸盐;萎缩性胃炎患者，由于其胃酸过低，硝酸盐容易还原为亚硝酸盐类物质。高盐、低蛋白饮食，较少进食新鲜的蔬菜与水果，则可能增加罹患胃癌的危险性。一些抗氧化的维生素如维生素A、C、E和0胡萝卜素及绿茶中的茶多酚有一定防癌作用。吸烟者胃癌的发病危险性提高1-5-3.0倍，近端胃癌，特别是食管胃连接处的肿瘤可能与吸烟有关。(-)感染因素幽门螺杆菌(Hp)感染Hp感染,尤其是儿童期Hp感染与胃癌发病正相关，已被世界卫生组织列为I类致癌物。Hp感染的致癌机制复杂，多数学者认为:①Hp感染主要作用于慢性活动性胃炎、慢性萎缩性胃炎、肠化生的癌变起始阶段;②Hp感染导致胃内低酸状态，削弱其清除亚硝酸盐和氧自由基的作用。EB病毒感染胃癌患者的癌细胞中，大约10%有EB病毒感染，在美国和德国发生率最高，在中国最低。它与未分化胃癌尤其是淋巴上皮样癌关系密切，淋巴结转移较少。但在这些患者中,Hp感染率较低。遗传因素5%-10%的患者有家族因素，患者的一级亲属发病率升高2~4倍,较多学者认为某些遗传素质使易感者在同样的环境条件下更易致癌。3%-5%与遗传性肿瘤易感综合征相关,30%~50%的遗传性弥漫性胃癌家族存在抑癌基因CDH"编码钙黏素黏附蛋白)的突变，平均发病年龄＜40岁，女性易伴发乳腺癌。此外,Lynch综合征、幼年性息肉病综合征、家族性腺瘤性息肉病、Peutz-Jeghers综合征容易伴发胃癌。分子标志物已发现一批与胃癌早期预警和早期诊断相关的分子标志物。癌基因活化、抑癌基因失活、DNA错配修复缺陷(DNAmismatchrepairdeficiency,dMMR)、微卫星不稳定(microsatelliteinstability,MSI)、程序性死亡配体-1(programmeddeathligand-1,PD-L1)等异常参与胃癌的发生。人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER2)基因/蛋白在食管胃连接处腺癌和肠型胃癌中表达增高。EB病毒感染状态也是目前比较关注的一个标志物。胃癌前状态(gastricprecancerousconditions)包括癌前疾病(precancerousdiseases)与癌前病变(precancerouslesions)两个概念。前者是临床概念,后者为病理学概念。胃的癌前状态胃黏膜萎缩包括生理性萎缩和病理性萎缩，病理性萎缩包括化生性和非化生性萎缩两种类型。胃黏膜腺体有肠化生者称为化生性萎缩，即肠化生,轻者胃黏膜中仅出现少数肠上皮细胞,重者则可形成肠绒毛,病理学证实的化生性萎缩是判断胃黏膜萎缩的可靠指标。多部位弥漫性萎缩、肠化胃癌发生率明显增高。胃的癌前病变与胃癌发生密切相关的病理变化。上皮内瘤变(intraepithelialneoplasia)与异型增生(dysplasia)同义，形态学上有细胞学和结构学异常，生物学行为以易进展为有侵袭性的和有转移能力的浸润性癌为特征。分为低级别和高级别上皮内瘤变。【病理】(-)胃癌的发生部位胃癌可发生于胃的任何部位，半数以上发生于胃窦部，大弯、小弯及前后壁均可受累，其次在贲门部，胃体部和累及全胃者相对较少。食管胃连接处发病率逐渐升高。(-)大体形态早期胃癌病变仅限于黏膜及黏膜下层，不论范围大小和有无淋巴结转移。原位癌是指未突破固有膜的癌肿，也属早期胃癌。可分隆起型(息肉型，I型)、表浅型(平坦型,I[型)和深凹陷型(溃疡型，hi型)。n型中又分Ua型(隆起表浅型)、nb型(平坦表浅型)及nc型(凹陷表浅型)三个亚型。以上各型可有不同的组合，如Hc+IIa,Uc+皿等。中晚期胃癌也称进展型胃癌,指胃癌浸润深度超过黏膜下层。按Bomnann分型法，有以下几种类型：I型(息肉样癌)：癌肿呈息肉样明显突出于黏膜面,呈结节状、息肉状，表面可有糜烂或溃疡,与周围正常黏膜分界清楚。（2） II型（溃疡型癌）：肿瘤呈盘状，中央坏死，常有较大而深的溃疡;边缘隆起呈堤状,与周围正常组织分界清楚。（3） BI型（溃疡浸润型癌）：肿瘤呈浸润性生长，常形成向周围及深部浸润的肿块，中央坏死形成溃疡，与周围正常黏膜分界不清。（4） IV型（弥漫浸润型癌）：又称皮革胃，癌组织在胃壁内广泛浸润，胃壁厚而僵硬，胃腔变小，浸润区和正常黏膜界限不清。两种或两种以上病变同时并存者为混合型，其中以II型与in型混合多见。（三） 组织病理学90%-95%的胃癌是腺癌（肠型和弥散型），极少数是腺鳞癌、鳞癌、类癌等。按组织结构不同，腺癌包括管状腺癌、乳头状腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌等数种，根据其分化程度可分为高分化、中分化、低分化三种。（四） 转移途径直接播散浸润型胃癌可沿黏膜或浆膜直接向胃壁内、食管或十二指肠发展。肿瘤一旦侵及浆膜,即容易向周围邻近器官或组织如肝、胰、脾、横结肠、空肠、膈肌、大网膜及腹壁等浸润。癌细胞脱落时也可种植于腹腔、盆腔、卵巢与直肠膀胱陷凹等处。胃癌种植于卵巢称Krukenberg瘤。淋巴结转移占胃癌转移的70%,胃下部癌肿常转移至幽门下、胃下及腹腔动脉旁等淋巴结,而上部癌肿常转移至胰旁、贲门旁、胃上等淋巴结。晚期癌可能转移至主动脉周围及膈上淋巴结。由于腹腔淋巴结与胸导管直接交通，故可转移至左锁骨上淋巴结。也可以有跳跃式淋巴结转移。血行转移最常受累的脏器是肝和肺，其次是胰腺、骨、肾上腺、脑、皮肤等处。（五） 临床病理分期常用胃癌分期方法主要有两种，其中日本分期比较精细，另一种是西方国家釆用的美国癌症联合委员会（AmericanJointCommitteeonCancer,AJCC）和国际抗癌联盟（UnionforInternationalCancerControl,UICC）2018年颁布的《临床肿瘤TNM分期标准（第8版）》。【临床表现】（-）症状70%以上的早期胃癌无症状,病情发展到一定程度才出现自觉症状,如有上腹不适、反酸、暧气、早饱等非特异性消化不良症状。进展期胃癌常见症状如下：上腹疼痛最常见。疼痛逐渐加重，与进食无明确关系或餐后加重，部分患者疼痛与消化性溃疡相似,进食或应用抗酸剂可有一定程度的缓解。癌肿侵及胰腺或横结肠系膜时可呈持续性剧痛，向腰背部放射。极少数癌性溃疡穿孔时可出现腹膜刺激征。食欲减退和消瘦多见，往往进行性加重,晚期呈恶病质状态。呕血和黑粪，1/3的胃癌患者经常有少量出血,10%~15%的患者表现为呕血,可伴有贫血。胃癌位于贲门附近可引起咽下困难，位于幽门附近可引起幽门梗阻。癌肿扩散转移引起的症状,如腹水、黄疸及肝、肺、脑、卵巢、骨髓等转移引起相应症状。（-）体征早期胃癌可无任何体征，中晚期癌的体征以上腹压痛最为常见。1/3的患者可扪及上腹部肿块，质地坚硬而不规则。其他体征如肝大、黄疸、腹水、左锁骨上淋巴结肿大、宜肠前隐窝肿块常提示远处转移。并发Krukenberg瘤时,阴道指检可扪及两侧卵巢肿大。（三） 并发症胃癌可发生出血、穿孔、梗阻、胃肠痿管、胃周围粘连及脓肿形成等并发症。（四） 副肿瘤综合征（paraneoplasticsyndrome）有些胃癌可以分泌某些特殊激素或具有某些生理活性的物质而引起某些特殊的临床表现，被称为副肿瘤综合征。①皮肤表现:Les-er-Trelat综合征,即突然出现并迅速加重的脂溢性角化病、黑棘皮病等；②神经综合征:多发性神经炎、小脑变性等;③反复发作的血栓静脉炎（Trousseau征）；④血液病综合征:微血管病性贫血等;⑤膜性肾病等。【辅助检查】（-）内镜内镜检查和活检，是诊断胃癌最重要、最可靠的方法。目前内镜诊断的先进水平体现在早期胃癌的诊断率上。胃镜明确肿瘤是否存在及其部位，并对可疑病灶进行活检，是诊断胃癌最重要的方法。染色内镜（可选）常规内镜检查完成后，建议对于临床疑诊早期胃癌、高危人群、年龄大于40岁的受检者应常规行染色内镜,以提高早期胃癌的检查率。放大内镜（可选）放大内镜结合电子染色技术，更有助于提高小癌灶、微小癌灶及异型增生的检出率。超声内镜检查提高对病变性质和累及深度的判断能力。诊断浸润深度的准确性为65%-92%,淋巴结转移的准确性为50%-90%o是内镜下黏膜切除术（endoscopicmucosalresection,EMR）和内镜黏膜下剥离术（endoscopicsubmucosaldissection,ESD）的必要检查。其他荧光内镜、智能分光比色内镜、蓝激光显像技术、激光共聚焦内镜等新技术可协助诊断。（-）影像学检查X线检查上消化道气顿双重对比造影是诊断胃癌的重要方法。宜用于不能开展胃镜检查的医疗机构或无法耐受胃镜检查者。CT检查CT扫描已常规应用于胃癌患者术前分期，对肿瘤分期的准确性达到43%~82%。正电子发射计算机断层扫描仪(PET/CT)在术前分期方面，PET/CT的精确度(68%)高于CT(53%)和PET(47%)。在区域淋巴结受累检查中,PET/CT的特异度高于CT(92%vs.62%),但敏感度低于CT(56%vs.78%)。PET/CT也有助于预测胃癌患者术前化疗疗效及评估复发可能性。组织学诊断组织病理学是胃癌的确诊依据。对身体状况良好,有远处转移的患者，在姑息处理前行HER-2、MSI/MMR.PD-L1检测。肿瘤标志物癌胚抗原(CEA)在40%-50%的胃癌病例中升高,在随访而不是普查和诊断中有一定意义。可与其他指标联合应用评价胃癌的预后和化疗疗效。CA19-9是胃癌患者独立预后判定指标，可与其他指标联合应用提示胃癌的腹腔种植、腹膜复发。二代测序可用于晚期患者,个体化地指导治疗方案选择和入组临床试验。但是由于其成本及检测标准性问题，不作为常规推荐。其他有非消化道症状且无法除外其他脏器(如脑、骨)转移者,应通过相应检查手段除外远处转移。女性患者需行盆腔相关检查。【诊断与鉴别诊断】凡有下列情况者，应高度警惕并及时进行胃肠锲餐X线检查、胃镜和活检，以明确诊断:①40岁以后出现中上腹不适或疼痛，无明显节律性并伴明显食欲缺乏和消瘦者;②胃溃疡患者,经严格内科治疗而症状仍无好转者;③慢性萎缩性胃炎伴有肠上皮化生及不典型增生,经内科治疗无效者;④X线检查显示胃息肉直径＞2cm者;⑤中年以上患者，出现不明原因的贫血、消瘦和粪便隐血持续阳性者。完整的胃癌诊断应包括病变的部位、大小、病理类型、浸润程度、淋巴结及远处转移情况,以及临床病理分期。胃癌需与胃溃疡、胃息肉、胃平滑肌瘤、肥厚性胃窦炎、疣状胃炎、胃黏膜脱垂等良性病变相鉴别,还需与原发性胃恶性淋巴瘤、胃肉瘤等胃部其他恶性肿瘤相鉴别,其他还需与如胃类癌、胃底静脉瘤、假性淋巴瘤、异物肉芽肿等病变相鉴别。当上腹部摸到肿块时尚需与横结肠或胰腺肿块相区别，有肝转移者与原发性肝癌者相区别。【治疗】胃癌的治疗原则:①早期治疗:早期发现、早期诊断、早期治疗是提高胃癌疗效的关键;②手术为主的综合治疗：以手术为中心，开展化疗、放疗、靶向治疗冲医中药等疗法，是改善胃癌预后的重要手段。胃癌治疗方案的选择:①I期胃癌可视为早癌，以根治性手术切除为主，一般不主张辅助治疗;②n期胃癌可视为中期，以根治性手术切除为主,术后常规辅以化疗;③皿期胃癌已届进展期,手术以扩大根治性切除为主，术后更应强调放、化疗和靶向治疗等综合性疗法;④IV期胃癌属晚期，以非手术治疗为主。(-)手术治疗手术切除是胃癌的主要治疗手段，也是目前能治愈胃癌的唯一方法。胃癌手术分为根治性手术和姑息性手术,应力争根治性切除。对于Tis(原位癌)和Tla期患者，有经验的中心可行EMR和ESD。内镜下治疗的绝对适应证:不伴有溃疡，直径＜2cm的分化型黏膜内癌(cTla)o扩大适应证包括:不伴有溃疡，直径M2cm的分化型黏膜内癌;伴有溃疡，直径＜3cm的分化型黏膜内癌；不伴有溃疡，直径＜2cm的未分化型黏膜内癌。当病理证实其为低分化、脉管浸润、浸润至黏膜下深肌层、侧切缘或基底缘阳性时，继续行胃切除术。T”到Ts期应切除足够的胃，保证显微镜下切缘阴性(一般是距离肿瘤5cm)。I；期肿瘤应将累及组织整块切除。无法切除的肿瘤可行短路手术以缓解梗阻症状,如胃造痿术或放置空肠营养管。对于出血和梗阻的患者，内镜下肿瘤消融术、金属支架扩张术有一定益处。腹腔镜探查的作用正在逐渐受到重视，目前开展了应用腹腔镜机器人手术系统行胃癌根治术。(-)药物治疗化学疗法主要用于三个方面:①术前辅助化疗，通过缩小原发灶,降低分期,增大根治性切除的可能性;②术后辅助化疗，旨在根治性切除术后,清除隐匿性微转移灶，防止复发;③姑息化疗，是针对肿瘤复发或转移播散者，希望通过化疗可以控制症状,延长生存时间(扩展阅读15-5-4-2)„胃癌化疗一般单药疗效为20%-30%,联合治疗疗效曾提高到35%~50%。5-氟尿囉睫(5-FU)是胃癌治疗的基础药物。卡培他滨(capecitabine)经酶作用后生成活性5-FU，在肿瘤中浓度是正常组织的3~10倍,副作用较少。替吉奥(S1)是新一代氟尿囉陀类药物的代表，配方中吉美囉睫(CDHP)可抑制5-FU降解。其他药物包括①紫杉类:紫杉醇(paclitaxel)和多西他赛(docetaxel);②钳类:顺钳(cisplatin)，卡钳(carboplatin)，奥沙利钳(oxaliplatin);③拓扑异构酶I抑制剂:伊立替康(Irinotecan);④蔥环类:表柔比星(epirubicin)。转移性或局部晚期肿瘤的系统治疗原则(姑息化疗)：晚期胃癌是不能治愈的，化疗与最佳支持治疗相比较，可明显改善患者生存率。2019年美国国立综合癌症网络(NCCN)胃癌指南推荐：曲妥珠单抗协同化疗用于HER2-neu过表达的腺癌患者，可以与顺钳+5-FU联用,与其他化疗方案联用，但不推荐与蔥环类联用。胃癌的一线治疗以联用两种低毒性细胞毒性药物为首选方案;三种细胞毒性药物方案可用于行为状态(performancestatus,PS)评分高、可耐受、能定期评估毒副反应者。首选方案有:①DCF或DCF改良方案;②ECF或ECF改良方案;③氟尿喀呢（5-FU或卡培他滨）加顺钳（1类）或FOLFOX方案;④多西紫杉醇+顺钳或卡钳;⑤5-FU/伊立替康。胃癌的二线和后续治疗取决于之前的治疗方案和体力状况。首选方案（均为1类）有:①雷莫芦单抗+紫杉醇;②多西他赛;③紫杉醇;④伊立替康。（2） 术前辅助化疗（新辅助化疗）：术前化疗用于估计根治手术切除有困难或不可能手术切除且有远处转移倾向的局部晚期胃癌。术前辅助化疗的多个临床试验有了肯定的结果，可选择氟尿喀睫+奥沙利钳方案（术前、术后各3周期）或氟尿曙睫+亚叶酸钙+奥沙利钳+多西他赛（FLOT）方案（术前、术后各4周期）。（3） 术后辅助化疗:早期胃癌根治性手术，其中kN。和T2N0中无不良预后因素的患者只需要随访;但T2N。中有不良预后因素的患者（肿瘤细胞分化差、分级高、淋巴管血管有侵犯，年龄小于50岁）和中晚期胃癌接受根治性或姑息性手术的患者在术后都需接受辅助治疗。NCCN指南推荐D2期淋巴结清扫术后患者考虑术后化疗，选用卡培他滨/奥沙利钳,或卡培他滨/顺钳，或替吉奥/顺钳治疗6~8周期。S1单药治疗适用于D2根治术后患者,根治术后II期、IBa期患者，年老体弱、体力差的Mb期患者。（4） 腹腔内化疗:对清除腹腔内转移或复发的肿瘤有较好疗效，一般提倡大容量（2L左右）、大剂量（如5-FU.DDP）给药,化疗药物灌注液加温至42t左右可提高疗效，低渗液在短时间内也有杀灭癌细胞的作用。靶向治疗其高效、低毒的特性越来越引起临床医师的重视。（1） HER2单抗:NCCN指南建议，对HER2阳性的晚期或转移性胃癌患者,推荐曲妥珠单抗联合化疗作为一线治疗方案。首次8mg/kg静脉给药,以后每3周按6mg/kg给药;或首次6mg/kg静脉给药,以后每2周按4mg/kg给药。（2） 血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）拮抗剂——雷莫芦单抗:美国FDA批准雷莫芦单抗单药或与紫杉醇联合用于治疗难治性或含氟尿曙陀或钳类化疗方案失败的胃癌或食管胃连接处的晚期腺癌。雷莫芦单抗8mg/kg静脉点滴第1、15天,紫杉醇80mg/m2静脉点滴第1、8、15天,28天为1个疗程。免疫药物治疗免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1,或CTLA-4抑制剂）可用于MSI-H或dMMR及EB病毒感染胃癌的治疗。中药治疗可作为对晚期胃癌的一种辅助治疗。（三） 放射治疗放射治疗主要用于胃癌术前、术后辅助治疗，不可手术的局部晚期胃癌的综合治疗，以及晚期胃癌的姑息治疗。可使用常规放疗技术，也可采取放化疗联合（氟尿疇睫+钳类或+紫杉类放疗增敏）治疗。（四） 支持治疗对于晚期胃癌，积极地对症处理（如营养支持、癌痛治疗），可以帮助改善对其他症状的控制，提高患者生活质量。对于一部分幽门梗阻的患者，也可以考虑内镜下的支架置入,改善进食状态。【随访】随访频率一般为根治术后1~3年内每3~6个月1次,3~5年每6个月1次,5年后每年1次。目的是监测疾病复发或治疗并发症。对于复发或转移的患者,治疗过程中每2~3个月要评价肿瘤治疗的疗效及耐受程度,及时更改治疗方案。【预后】胃癌的预后取决于肿瘤的部位与范围、组织类型、胃壁浸润深度、转移情况、宿主反应、手术方式等。女性较男性的预后好;远端胃癌较近端胃癌的预后好。规范治疗的前提下，术后5年存活率：I期胃癌可达85%-95%；D期胃癌为55%-70%；ID期胃癌15%-30%；IV期胃癌＜5%0【预防】注意饮食卫生，避免或减少摄入可能致癌的物质，多进食含维生素C丰富的蔬菜、水果等。对癌前病变，要密切随访，以便早期发现，及时治疗。二、胃其他恶性肿瘤（—）原发性胃淋巴瘤（primarylymphomaofstomach）是原发于胃、起源于黏膜下层淋巴组织的恶性肿瘤，约占所有胃恶性肿瘤的5%。发病年龄较胃腺癌者年轻，儿童罕见，男性发病率高。病变多好发于胃窦部及幽门前区，病理组织学上绝大部分是B细胞淋巴瘤，呈低度恶性，并具有局限化趋势，即黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（mucosaassociatedlymphoidtissuelymphoma,MALT）。本病的病因和发病机制尚未完全阐明，但研究发现胃MALT患者的Hp检出率可高达80%以上,有效抗Hp治疗可引起胃MALT的消退。有学者认为，在Hp感染的情况下，胃黏膜由淋巴细胞性胃炎不断发展为MALT。本病的临床症状缺乏特异性。早期症状不明显，最常见的是上腹痛、食欲减退或厌食、消瘦等，消化道出血、穿孔和幽门梗阻发生率较低。X线顿餐检查的表现为黏膜粗大、紊乱，广泛浸润可形如皮革胃;也可表现为腔内多发不规则龛