第十四章-缩合

第14章缩合反应CondensationReaction缩合反应：两个分子作用，失去一个小分子，生成较大的分子。本章主要讨论：具有活泼氢的化合物与羰基化合物之间的缩合反应一.反应机理底物＋试剂底物的性质E＋E－Nu亲电性亲电性：底物的中心碳原子带有部分的正电荷。Nuδ-E－Nu亲核性亲核性：底物中心碳原子带有部分负电荷。羰基的亲核加成反应机理：碱催化：慢①试剂进攻羰基上C原子，生成氧负离子的一步是决定反应速率的一步。②为使亲核试剂的负电荷裸露出来，增加亲核性，常需碱催化：酸催化：羰基质子化，可以提高羰基的反应活性羰基质子化后，氧上带有负电荷，很不稳定，π电子发生转移，使碳原子带有正电荷。决定反应速率的一步，是Nu-进攻中心碳原子的一步。酸除了活化羰基外，还能与羰基形成氢键：质子性溶剂也起到同样作用：使羰基活化二.羰基的活性底物(1)电子效应(2)空间效应试剂的亲核性1.底物反应活性取决于羰基的中心碳原子带有正电荷的多少。(1)电子效应当羰基与具有+I或+C的基团直接相连时，由于增加了中心碳原子的电子云密度，故使反应活性降低。当Y:时，基团具有+C效应，羰基活性降低。①Cl3C是强吸电子基团，使羰基带有更多的正电荷；②产物中形成分子内氢键，使产物稳定，平衡向右移动。(2)空间效应与羰基相连的基团空间效应越大，越不利于反应进行。2.试剂的亲核性①对于同一羰基化合物，试剂的亲核性越强，反应的平衡常数越大。试剂的亲核性依次减弱如：②试剂的可极化度越大，则利于亲核加成反应的进行。③空间效应具有较小体积的亲核试剂，利于反应进行。

对于羰基的亲核加成反应，碳负离子作为进攻试剂，亲核性最强，予以着重介绍。主要内容α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应β-羟烷基、β-羰烷基化反应亚甲基化反应α、β-环氧烷基化（Darzens反应）环加成反应Claisen

酯缩合反应腈的亲核加成14.1α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应13.1.1α-羟烷基反应13.1.2α-卤烷基反应13.1.3α-氨烷基化反应14.1.1α-羟烷基反应Aldol缩合（羟醛缩合）不饱和烃α羟烷基化(1,3-丙二醇缩醛）芳醛的α-羟烷基化（安息香缩合）Reformatsky（雷福尔马特斯基）反应一Aldol缩合（羟醛缩合）含有α-H的醛或酮，在碱或酸的催化作用下生成β羟基醛或β羟基酮的反应（醛、酮之间的缩合）烯醇负离子AnalkoxideionStep2Step1

无机碱:NaOH,Na2CO3

有机碱:EtONa,NaHa：碱催化

机理

Step3StrongerbaseWeakbase碱催化利于醛的缩合，而不利于酮的缩合。酸催化：羰基质子化及烯醇的生成烯醇进攻质子化的羰基酮的缩合反应常在酸催化下进行。H2SO4

HCl

TsOH讨论在酸性及强碱性条件下易失水，一般的碱性条件，加热时失水。所以，如要制备

-羟基醛、-羟基酮，通常采用弱碱性催化剂，温度较低的反应条件。烯醇负离子是一个两位负离子，在羟醛缩合反应中，主要是烯醇负离子的C-端去进攻。羟醛缩合反应是一个可逆反应，温度低有利于正向反应，而加热回流有利于逆向反应。*自身缩合分子间缩合*交叉缩合甲醛的羟甲基化反应克莱森-斯密特反应*分子内缩合羟醛缩合反应的分类自身缩合（一般用碱性催化剂）

2-乙基己醇（异辛醇）的生产酮的自身缩合

含α-H的酮在碱性条件下也可发生自身缩合，生成β-羟基酮，进而脱水生成α,β-不饱和酮。

然而，若两种不同的醛，其中有一种醛不含α-H，那么这种交叉缩合就有实用价值。例如：

两种不同的含有α-H的醛，在稀碱作用下缩合，将发生交叉缩合，生成四种产物的混合物，难以分离，因此实用意义不大。交叉羟醛缩合α位上不含活泼H的醛与含α-H醛酮的反应a、甲醛与含α-H醛酮的反应（羟甲基化Tollens反应）应用b苯甲醛与含α-H醛酮的反应(Claisen-Schimidt)）二、不饱和烃α羟烷基化(1,3-丙二醇/缩醛）如果用HCl作催化剂则生成三、芳醛的α-羟烷基化（安息香缩合）芳醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成α-羟基酮

机理关键：如何来制造一个碳负离子当R为吸电子基团时有利于反应但不能生成对称的α-羟基酮,能与苯甲醛反应生成不对称的α-羟基酮.四、Reformatsky（雷福尔马特斯基）反应醛或酮与α-卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应,经水解后得到β-羟基酸酯。

机理14.1.2α-卤烷基反应机理:苯环上有供电子基有利于反应,因为此为亲电反应Blanc反应，氯甲基化反应作用与意义Blanc氯甲基化反应可用于延长碳链14.1.3α-氨烷基化反应（Mannich反应）

含有α-活泼氢的醛、酮与甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反应，结果一个α-活泼氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲基化反应，所得产物称为Mannich（曼尼奇）碱机理影响因素:抗疟疾药常洛林Mannich反应改性聚丙烯酰胺阳离子絮凝剂14.2β-羟烷基、β-羰烷基化反应一、芳烃的β-羟烷基化二、β–羰烷基化反应(Michael

加成反应)α，β-不饱和羰基化合物和活性亚甲基化合物在碱催化下进行共轭加成，称为Micheal加成一个亲电的共轭体系和一个亲核的碳负离子进行共轭加成Micheal

加成的反应体系：底物：Z:含杂原子的不饱和键且与双键共轭的基团碳负离子接受体：不饱和醛、酮、酯，不饱和腈、不饱和硝基化合物催化剂：醇钠（钾）、氨基钠、吡啶、三乙胺、季铵碱试剂：能够产生C-

的试剂：电子给体：活泼亚甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯类、酮酸酯、硝基烷类、砜类等反应机理

1,4－加成1,2－加成羰基活性大，试剂的亲核性强时，两者空间位阻都小时，一般按1，2－加成；反之按1，4－加成醛－1，2-加成，酮－1，4-加成反应实例14.3

亚甲基化反应Wittig试剂与醛、酮的羰基发生亲核加成反应，形成烯烃一.羰基烯化反应：（Witting反应）Witting试剂硫和磷与碳结合时，碳带负电荷，硫或磷带正电荷彼此相邻，这种结构的化合物称为Ylide(叶立德)。由磷形成的Ylide称为磷Ylide，又称为Wittig试剂，其结构可表示如下：

制备RX：RBr溶剂：Et2O苯DMFDMSO碱：NaNH2

RONa

n-BuLi

Witting反应机理

Witting反应的应用（增长碳链）二.羰基α-位的亚甲基化碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂(氨、伯胺、仲胺、吡啶等有机碱)存在下缩合得到α,β-不饱和化合物。活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel反应=克乃文纳盖尔反应）位阻影响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好①酸性很强-活泼②活性稍弱于①③用醇钠强碱作催化剂丙二酸与醛的自身缩合物受热即自行脱羧，是合成α，β-不饱和酸的较好方法之一14.4α、β-环氧烷基化（Darzens反应）通式：R1、R2最好有一个是芳基或是醛、酮在强碱作用下与α-卤代羧酸酯缩合，生成α、β-环氧羧酸酯（缩水甘油酯）机理:14.5Claisen

酯缩合反应及相关反应两个酯分子至少有一个酯分子是含有α－氢在强碱的作用下，相互缩合成β－羰基酯反应机理：第一步第二步第三步：由于是可逆反应，至少需要2分子的酯分子作为亲核试剂，使平衡向右移动。反应需要过量的强碱含一个α-氢原子的酯缩合反应需在非常强的碱作用下两种不同酯仅一个含α-氢含α－氢的醛、酮、腈都能酯发生缩合反应。一般选用无α－氢的酯作为底物：分子内也能发生酯缩合反应－

Dieckmann反应：Claisen-Schmidt反应

一个无α-氢原子的醛与一个带有α-氢原子的脂肪族醛或酮在稀氢氧化钠水溶液或醇溶液存在下发生缩合反应,并失水得到α,β-不饱和醛或酮:反应机理14.6腈的亲核加成(CH3)2C=O+HCN-