美罗培南的开发缘由

美罗培南的开发缘由

—以开发具有优越安全性的碳青霉烯为目的—1.①序论

②美罗培南研究开发的经过

③现有碳青霉烯类药物的比较

主要内容2.为何选择

内酰胺类抗生素？因可以同时兼有『安全性』和『有效性』1.优异的选择性毒性（阻断细胞壁合成）2.细胞内移行性低3.β内酰胺类抗菌药物的变迁头孢菌素类1953头孢菌素第１代・第２代・・(一部)第３代・第４代碳青霉烯类1976硫霉素・提高稳定性第１代（复方制剂）・安全性↑・抗Ｇ（-）菌活性↑新一代（单方）？（抗MRSAetc.）扩大抗菌谱提高稳定性1929青霉素G・提高对β内酰胺酶的稳定性PCase稳定型・抗G－菌活性

氨苄青・抗G－菌活性

・抗绿脓活性

广谱青霉素CH3NORCOOHSCH3R2NOR1COOH碳青霉烯类青霉素类提高稳定性单酰胺类

内酰胺酶抑制剂提高对β内酰胺酶的稳定性抗G－菌活性

抗绿脓活性

抗G＋菌活性

4.碳青霉烯类抗生素的发现硫霉素（1976,J.S.Kahanet.al.）1.抗菌力强且抗菌谱广2.新的化学结构(碳青霉烯结构)3.物理化学稳定性低4.体内稳定性低（被DHP-I分解）5.肾毒性、中枢毒性等副作用5.为何选择碳青霉烯类化合物？（1）基本结构（β内酰胺环）的反应性1.物理化学稳定性低2.抗菌活性超强6.为何选择碳青霉烯化合物？（2）能够克服硫霉素的毒性中枢毒性・肾毒性是β-内酰胺类药物的副作用可以通过对化学修饰予以改善7.碳青霉烯类的研究开发目标

（硫霉素～美罗培南）

硫霉素扬其长，避其短

广谱的抗菌活性（包括绿脓杆菌）,维持/提高

抗菌活性

改善安全性（肾毒性,中枢毒性）

提高物理化学的稳定性/提高生体内稳定性8.碳青霉烯类抗生素的化学

-结构与活性相关-

结构的变化导致物理化学的性质的改变

NHOOCOOSNH3化学修饰1562导入置换基9.美罗培南研究开发的缘由

从天然型到脱天然型

研发更有效、更安全的碳青霉烯类药物10.研发目标与策略目标开发具有优异临床疗效和优越安全性的单方碳青霉烯类抗生素(实现开发与头孢菌素相同，可大剂量应用的碳青霉烯类药物）攻克的课题降低副作用（减轻肾毒性、中枢毒性）提高抗菌活性（特别是抗绿脓杆菌的抗菌活性）改善体内的药代动力学参数（物理化学性质、提高对DHP-I的稳定性）11.药物设计的基本方针维持现有的抗菌力、强碱性能减少到什么程度？为提高对DHP-I的稳定性、必需采用其它方法降低中枢与肾脏毒性提高化学稳定性提高对DHP-I的稳定性＋－→物理化学性质的改变－12.领导展开最优化的研发抗菌活性→

以体外MIC的测定、PBPs亲和性的测定为中心开展研究DHP-I稳定性→对各种

DHP-I在体外开展稳定性试验肾毒性→

家兔

(iv)模型（血清生化学的检查、组织病理学的检查）中枢毒性

→

大鼠脑室内给药模型的建立（诱发痉挛作用的评价）

排除了血脑屏障的影响，对中枢直接作用进行评价掌握碳青霉烯类诱导体结构相关活性→开展最优化有效研发13.美罗培南的特点（小结）优异安全性（低中枢毒性・低肾脏毒性）・3H20优异稳定性的結晶对DHP-I高度稳定性对β-内酰胺酶高度稳定性・高度的化学稳定性・强力而超广谱的抗菌活性（绿脓杆菌、流感嗜血杆菌等）14.美罗培南（美平）的研发

时间表

1～3年设计・调查、合成技术的训练2～5年最适合化研究候补化合物的选定6～16年开发研究1994

意大利上市1995日本上市

1999中国上市

之后依次在世界各国上市15.世界近１1０多个国家上市销售（2004年3月現在）16.碳青霉烯类药物间的特征比较17.碳青霉烯类抗生素的抗菌谱18.碳青霉烯类抗生素安全性的发展强碱性强碱性强碱性1β甲基1β甲基弱碱性二位侧链碱性降低导入1β甲基肾毒性（肾小管上皮细胞的蓄积）：中枢毒性（GABA受体的亲和性）：19.各代碳青霉烯类药物的肾毒性世代

药物

用量(mg/kg)

肾脏毒性

第一代

帕尼培南

200

5/5(100%)

200

3/4(75%)

中间代

比阿培南

250

1/4(25%)

新一代

美罗培南

250

0/4(0%)

(Rabbits,iv)

(Shibayama,T.etal.:39th-ICAAC,No.1760)20.肾肾小球滤过肾动脉肾毒性(肾小管上皮细胞的坏死)阻断肾毒性抑制剂有机阴离子游离抑制剂Carbapenem的排泄美平(MEPM)亚胺培南(IPM)+

西司他丁(CS)帕尼培南(PAPM)+

倍他米隆(BP)美平肾小管上皮细胞排泌21.亚胺培南/西司他丁用药病例的痉挛的发生率（临床）中枢神经疾病史肾功能障碍给药量痉挛发生率（％）正常量0.3过量1.3正常量2.6过量11.8正常量11.3过量24.4正常量20.0过量32.1(Ref.:Am.J.Med.,84:911-918,1988)+++,-+--+,-+22.美罗培南用药病例痉挛的发生

（临床）

分析病例数痉挛发生病例数(频率0.03%)(Ref.:J.Antimirob.Chemother.,36,Suppl.A:207,1995)2

(possiblydrugrelated)0日本2683欧美312523.小鼠脑室给药模型

诱发痉挛作用的评价采用“脑室直接给药”的中枢毒性试验小鼠脑室给药模型给药后发生痉挛状态＜选择评价体系的要点＞排除化合物向脑内的渗透的影响，对其对中枢神经系统的作用进行直接评价。24.小鼠脑室给药诱发痉挛的作用

（碳青霉烯类药物之间的比较）(Ref.:Jpn.J.Antibiot.,49:1-16,1996)药物CD50(mg/animal)LD50(mg/animal)间歇性痉挛强直性痉挛亚胺培南111717亚胺培南/西司他丁（泰能Ⓡ）91313西司他丁4899125帕尼培南294141帕尼培南/倍他米隆（克倍宁Ⓡ）203438倍他米隆>300>300>300美罗培南（美平Ⓡ）>300>300>30025.诱发痉挛的机制

-氨基丁酸(GABA)

抑制性神经递质美平GABA受体脑神经细胞碳青霉烯类抗生素的中枢毒性与其2位侧链碱性的强弱及侧链的空间理化性质有关突触后膜脑神经细胞突触前膜亚胺培南26.碳青霉烯类药物的用法・用量

IPM/CS

MEPM

常用量（/day）1～3g/3～4次

1.5～3g/3次重症・难治例(/day)～4g/4次

～6g/3次

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