侵袭性真菌感染的药物治疗

侵袭性真菌感染

的药物治疗1整理课件真菌〔Fungus〕一词来源于拉丁文的sfungus，即蘑菇。中文早期称为蕈，后称为菌，又称真菌。2整理课件真菌感染的发生是机体与真菌互相作用的结果，其最终结局取决于真菌的致病性、机体的免疫状态及环境条件对机体与真菌之间关系的影响。3整理课件真菌是院内感染常见微生物真菌感染一般分为两大类：

表浅部感染

深部感染4整理课件深部感染通常由白假丝酵母菌〔白念珠菌〕、新生隐球菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌等条件致病菌引起。深部感染主要侵犯内脏器官和深部组织，发病率虽然低，但危害性大，常可危及生命。5整理课件侵袭性肺部真菌感染

invasivepulmonaryfungalinfections,IPFI

IPFI是不包括真菌寄生和过敏所致的支气管肺部真菌感染原发性IPFI〔多见于社区获得性感染〕继发性IPFI〔大多为医院获得性感染〕6整理课件引起IPFI常见的真菌主要是:

念珠菌属曲霉属隐球菌属接合菌〔主要指毛霉〕肺孢子菌等7整理课件各种念珠菌感染的推荐治疗用药菌种推荐药物白念珠菌氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、卡泊芬净光滑念珠菌两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净、伊曲康唑*、氟康唑*近平滑念珠菌氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净热带念珠菌氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净克柔念珠菌卡泊芬净、伏立康唑、伊曲康唑*、两性霉素B季也蒙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净葡萄牙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净8整理课件侵袭性肺曲霉病：伊曲康唑，危重患者亦可选择伏立康唑或卡泊芬净。肺隐球菌病:两性霉素B联合氟胞嘧啶或氟康唑治疗。肺毛霉病：两性霉素B联合氟胞嘧啶。9整理课件肺孢子菌肺炎急性重症患者〔呼吸空气时PaO2≤70mmHg〕：SMZ-TMP〔按SMZ75mg·kg－1·d－1+TMP15mg·kg－1·d－1〕静脉滴注，分2次给药，每次滴注6～8h，疗程21d。另选方案为：泼尼松＋克林霉素非急性轻中症患者〔呼吸空气时PaO2>70mmHg〕：SMZ-TMP2片，每8h口服1次，连用21d；10整理课件深部真菌感染主要治疗药物

根据药物的化学结构可将抗真菌感染的药物分为：多烯类、烯丙胺类、嘧啶类、氮唑类和棘白菌素类11整理课件多烯类抗生素主要由链霉菌产生，是一类抗菌谱最广的抗真菌药物。它能与真菌细胞壁上的麦角固醇结合使膜分解或增加膜通透性，造成膜内容物外溢而致真菌细胞死亡。最常用的药物包括两性霉素B

和制霉菌素12整理课件两性霉素B是治疗许多危重深部真菌感染的首选药物之一。抗真菌谱:念珠菌属、新型隐球菌、球孢子菌属、皮炎芽生菌、孢子丝菌属、组织胞浆菌、曲霉属、毛霉属等。13整理课件药代动力学特点:

几乎不被肠道吸收,静脉给药较为理想。血浆蛋白结合率高达91%－95%,可通过胎盘屏障,血浆半衰期为24h,肾脏去除很慢。本药不易被透析去除。在碱性尿液中药物排泄增多。14整理课件用法与用量从小剂量开始，根据全身反响缓慢加量起始剂量为1－5mg或按体重0.02－0.1mg/kg，qd，以后根据患者耐受情况每日或隔日增加5mg,当增加至一次0.6－0.7mg/kg时即可暂停增加剂量。最高单次剂量不超过1mg/kg15整理课件本卷须知当血尿素氮和肌酐值升高具有临床意义时，要考虑停药或减少剂量。当一个疗程的总剂量大于5g时可引起永久性的肾功能损害。本药与许多药物有配伍禁忌，因此宜单独滴注。本药宜缓慢避光滴注，常规制剂每次静脉滴注时间为4至6小时或更长。16整理课件本卷须知两性霉素B可增加其他药物的肾毒性，与环孢菌素、氨基糖苷类药物合用时需密切监测肾功能。17整理课件本卷须知本药不可用氯化钠注射液稀释，因可产生沉淀，故应用5%葡萄糖注射液稀释，pH值应在6.0至6.5，浓度不超过1mg/ml。本药治疗如中断7日以上者，需重新从小剂量〔0.25mg/kg〕开始，逐渐增至所需量。18整理课件两性霉素B脂质体这些脂类制剂大多分布在网状内皮组织〔肝，脾，肺〕，从而减少了药物在肾组织的分布，从而减低了其的肾毒性。19整理课件两性霉素B脂质体IFI的经验及确诊治疗。无法耐受两性霉素的患者。肾功能严重损害不能使用两性霉素B常规制剂的患者。用法用量：3.0-4.0mg/kg/天20整理课件不良反响两性霉素B的毒性大，常见的不良反响包括肝肾毒性、输注反响、电解质紊乱、抑制造血系统等。两性霉素B脂质体还有一项独特的毒性反响综合征，患者表现为用药后胸痛、呼吸困难、低氧血症；腹痛、肢体痛、面部潮红、发作荨麻疹等。

21整理课件烯丙胺类主要药物有萘替芬，特比萘芬和布特萘芬。嘧啶类为5-氟胞嘧啶，其与两性霉素B及三唑类联合应用有协同作用22整理课件氮唑类又分为咪唑类和三唑类，咪唑类：酮康唑，但因其有显著的肝毒性，目前已较少使用。三唑类：临床常用的有氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑等23整理课件与真菌的细胞色素P450结合、抑制真菌细胞色素P450介导的14α-去甲基酶〔将羊毛甾醇转化为麦角固醇〕的活性。麦角固醇缺乏、羊毛甾醇和其他14α甲基固醇的堆积，使真菌细胞膜的通透性、膜结合酶活性〔如内源性呼吸〕和角质素合成异常，终致细胞生长受抑、细胞死亡。24整理课件氟

康

唑

抗真菌谱：念珠菌属(主要为白念珠菌，非白色念珠菌情况不同

)、新生隐球菌,对曲霉菌感染无效。25整理课件热带念珠菌、葡萄牙念珠菌和近平滑念珠菌对氟康唑敏感(有下降趋势).但克柔念珠菌对氟康唑耐药,光滑念珠菌对氟康唑耐药率高达15%。26整理课件药代动力学特点氟康唑口服生物利用度可到达90%，不受进食、胃液pH值等因素影响。氟康唑小局部经肝脏代谢，但肝脏不是氟康唑主要的消除途径，因此肝功能受损时氟康唑消除不受影响。肾功能受损时，氟康唑需要减量使用27整理课件用法与用量

①侵袭性念珠菌病:负荷量：400mg/d维持量：200mg/d假设氟康唑治疗5d后,患者仍不能退烧,那么应换用伊曲康唑等其他药物。②念珠菌病的预防:50~400mg/d,疗程不宜超过2~3周。28整理课件伊曲康唑

抗真菌谱：曲霉菌、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌等主要致病真菌,对镰刀霉菌活性较低,对毛霉菌感染无效。其特点为理想的广谱抗菌活性和平安性29整理课件药代动力学特点蛋白结合率为99%。血浆半衰期为20~30h。在肺、肝脏、肾脏、肌肉及骨骼等组织中的浓度那么比血药浓度高2~3倍,脑脊液中含量很低。经肝P450酶系广泛代谢,代谢产物经胆汁和尿液排泄,其中羟基伊曲康唑具有和伊曲康唑同等的抗真菌活性。30整理课件用法与用量

①IPFI确实诊、拟诊和经验治疗:静脉注射:第1~2天:200mg,Bid;第3~14天:200mg,Qd;输注时间不得少于1h;之后序贯使用口服液,200mg,Bid,直至具有临床意义的中性粒细胞减少症消除。②IPFI的预防治疗:每天5mg/kg,疗程一般为2~4周。31整理课件本卷须知长期治疗时应注意对肝功能的监护,且不得与其他肝毒性药物合用,肌酐去除率小于30mL/min时慎用伊曲康唑的静脉制剂。伊曲康唑胶囊受胃液pH影响较大，pH低有利于药物吸收，不宜与H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂合用，宜餐后给药。32整理课件伏

立

康

唑

抗真菌谱：

念珠菌属、新生隐球菌、曲霉菌菌属、镰刀霉属和荚膜组织胞浆菌等致病真菌,对接合菌无活性。

33整理课件药代动力学特点伏立康唑空腹口服给药生物利用度可达90%以上经静脉给予3mg/kg的剂量后,去除半衰期为6~9h。伏立康唑主要经肝脏代谢和消除，肝功能受损时需要减量34整理课件用法与用量

①负荷剂量:静脉给予6mg/kg,Q12h,连用2次。输注速率不得超过每小时3mg/kg,在1~2h内输完,输液浓度不得超过5g/L。②维持剂量:静脉给予4mg/kg,Q12h。③治疗不耐受者:将维持剂量降至3mg/kg,Q12h。35整理课件本卷须知肝功能轻中度受损时，伏立康唑需减量使用。肾功：肌酐去除率小于50mL/min时慎用伏立康唑，患者在用药后发生短暂视觉障碍的比例可到达30%以上。36整理课件三唑类药物的不良反响三唑类抗真菌药总的来说比较平安，患者耐受性良好。伊曲康唑可引起独特的三联征——高血压、低血钾、水肿，老年人多见，它还有负性肌力作用，对于既往有心衰病史的患者应慎用。FDA曾发出警告：尽管风险的程度不高,但是已经明确伊曲康唑可引起充血性心力衰竭(congestiveheartfailure,CHF);37整理课件三唑类药物的不良反响伏立康唑也有两个特有的不良反响。局部患者使用伏立康唑后可出现可逆的视觉异常，与药物剂量有关；局部患者用药后出现光毒性相关的皮疹，停药后均可消失。

使用伊曲康唑、伏立康唑过程中均有致死性肝损的报道，所以使用任何一种三唑类抗真菌药时都要监测肝功能。

38整理课件相互作用三唑类抗真菌药通过细胞色素P450同工酶代谢，包括CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4。这些同工酶的抑制剂或诱导剂可以分别增高或降低三唑类药物的血药浓度。

39整理课件相互作用CYP450诱导剂：利福平、卡马西平和苯巴比妥此类药物会显著降低三唑类的血药浓度，因此尽量防止与此类药物合用。40整理课件相互作用CYP450,CYP3A4抑制剂:

磺胺异恶唑，利托那韦、红霉素、西咪替丁、奥美拉唑等与此类药物合用会使三唑类药物的血药浓度增高。41整理课件相互作用同样通过CYP450同工酶代谢的药物：麦角生物碱类、香豆素类、他汀类、磺脲类、苯二氮唑类、长春花生物碱类、阿司咪唑、莫沙必利、环孢素、他克莫司、奎尼丁等。合用时上述药物的血药浓度可能显著升高，注意调整药物剂量。42整理课件环孢素(CYP3A4底物)：在病情稳定的肾移植患者中，伏立康唑可使环孢素的Cmax和AUCt至少分别增高13%和70%。当已经接受环孢素治疗的患者开始应用伏立康唑时，建议其环孢素的剂量减半，并严密监测环孢素的血药浓度。环孢素浓度的增高可引起肾毒性。停用伏立康唑后仍需严密监测环孢素的浓度，如有需要可增大环孢素的剂量。

43整理课件棘白菌素类为葡聚糖合成酶抑制剂，是一种新型抗真菌药，作用于真菌细胞壁的葡聚糖合成酶，抑制真菌细胞壁的合成。哺乳类细胞无细胞壁，故该类药物对人体的毒性较低。卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净。44整理课件卡泊芬净

抗真菌谱：多种致病性念珠菌属(白色念珠菌、平滑念珠菌、都柏林假丝酵母念珠菌、热带念珠菌、季也蒙假丝酵母念珠菌〕及多种曲霉菌属(黄曲霉、烟曲霉、黑曲霉、土曲霉)45整理课件卡泊芬净

对真菌细胞的选择性较强，对人体正常细胞影响不大，具有高选择性、耐药少见、低毒高效的临床效果46整理课件卡泊芬净04年美国FDA已经批准卡泊芬净治疗侵袭性念珠菌病,其适应证包括中性粒细胞减少症及非中性粒细胞减少症患者的念珠菌血症和食道念珠菌及口咽念珠菌病。47整理课件在一项随机、双盲、多中心研究中,研究者对卡泊芬净和两性霉素B治疗侵袭性念珠菌病的疗效进行观察,结果显示两者治疗侵袭性念珠菌病的总体疗效相当。在临床事件、实验室检查结果异常、所有的药物相关不良事件、因不良事件而中止研究、输注相关的不良事件、低血钾症及肾毒性等方面面,前者的发生率均显著低于后者。48整理课件药代动力学特点血药浓度与剂量呈等比例增长,蛋白结合率>96%,组织分布以肝脏为高。经肝脏及肾脏排泄,脑脊液中几乎不能检出。去除半衰期为40~50h。卡泊芬净经肝脏水解、N-乙酰化代谢成无活性产物；49整理课件用法与用量

侵袭性曲霉菌病:第1天70mg/d,之后50mg/d,输注时间不得少于1h,疗程依患者病情而定。侵袭性念珠菌病和念珠菌血症:第1天:70mg/d,之后50mg/d,输注时间不