中国儿童遗传性肺表面活性物质功能障碍疾病的诊断与治疗专家共识

病理生理和遗传学机制多管能体自身抗体物质降解”结合盒A家族成分3;NKX2.1:NK2同源框1;TTF-1:甲状腺转录因子1;proteinB:SP-C:surfactantproteinC;PmSPB;ProSP-C:prosurfactantproteinC;ABCA3:ATPbindingAmember3;NKX2.1:NK2homeoboxtranscniptionfactor图1;GM-CSF:granulocyte-macrophagecolony-stimulati1肺表面活性物质合成和代谢示意图。representationofsurfactantpmductionandmetabolism病理生理和遗传学机制摄取和利用，另一部分被肺泡巨噬细胞吞噬·肺泡巨噬细胞的分化成熟需要GM-CSF结合巨噬细胞表面的CSF受体，进一步激活下游信将导致肺泡巨噬细胞功能异常，PS清除障碍，最终引起脂蛋白在肺泡沉积[2]。病理生理和遗传学机制病理生理和遗传学机制病理生理和遗传学机制基因蛋白功能热点变异及频率分子机制临床表型NKX2.I/TTF-114pl3.3370%等位基因或散发性)(p.Ile73Thr);或散发性)或散发性)他蛋白在肺、甲状腺、30%~40%等位基因<10%等位基因微缺失各占一半)无无蛋白缺失新生儿呼吸窘迫显性抑制间质性肺疾病(主要)、新null/null间质性肺疾病足注：SMDP:表面活性物质代谢障碍性疾病；GM-CSF:粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子；AR:常染色体隐性遗传；AD:常染色体显性遗传；在短期的呼吸支持和表面活性物质替代治疗后可能完全缓解一段·NKX2.1变异引起脑-肺-甲状腺综合征，除了RDS,在新生儿期还可以出现喂养困难、肌张力低下、甲状腺功能低下等临床表现或实验室检查异常[5]。根据国外数据，表现为新生儿RDS的GDSD以检异大，即使致病位点完全相同，临床的轻重和预后也可以不同[78]。根据国外报道，3/4的度有关。如果2个等位基因都是功能丧失性变异(如无义变异和移码变异),(如错义变异),导致ABCA3功能降低而非完全丧失，多表现为暂时性新生诊断GDSD。肺组织病理学用于基因检测不能明确诊断，或病情进查常用于排除感染等其他导致弥漫性肺病的病因以及辅助诊断PAP;肺功能主要用于疾病的随访监测；心脏彩超用于评估有无肺动脉通过CT表现难以区分不同基因型)。病位点，再对家系3人(患儿和父母)的样本进行一代测序验证。如有条件对可能无法获得足够的肺组织样本，阳性率低[34];经支气管冷冻肺活检可获得较大的组织样本[35],但应用于儿童技术难度较大。sloughedepithelialcells,redbloodcells,andmacrophagespresentingfiltration,aswellasinterlobularseptalthickening.SP-B(+),S数量不等的颗粒状蛋白物质(图3)。性肺炎(chronicpneumonitisofinfancy,·ABCA3变异的板层小体较小且密度较高，可见偏心位包涵体、2个或多个大小、均质和非均质的致密体及其融合，可有部分形态正常[16]。·SFTPC变异患者的板层小体形态可正常，或形成大的板层小体。板层小体出现以上特征性异常支持GDSD诊断。注：支气管肺泡灌洗液呈牛奶样，静置后沉淀，多次灌洗后逐渐转清亮(从右至左)Thebronchoalveolarlavagefluidappearsmilky,withathicksettlinglayerofsedimentifl图4肺泡蛋白沉积症患者全肺灌洗术的支气管肺泡灌洗液外观Figure4Appearanceofbronchoalveolarlavagefluidinapulmonaryalve下降(图4);光学显微镜检查沉积物可见大量他基因变异以及原发和继发性病因可起PAP,·除了诊断PAP以外，支气管镜和BALF检查主要用于感染、源性过敏性肺泡炎等其他引起双肺弥漫性病变的病因鉴别诊断。实验室研究表3变异[42],目前尚未用于临床检测。·肺功能主要用于定期随访监测。GDSD患者的肺功能异常主要为限制性通气诊断和鉴别诊断·诊断GDSD的临床线索：(1)足月儿或晚期早产儿发生RDS;(3)新生儿期发生RDS,好转后持续存在呼吸道症状；(5)体格检查出现吸气性三凹征、细湿啰音、异常呼吸音(附加音或爆裂音)、诊断和鉴别诊断胸部CT表现为弥漫性磨玻璃囊泡影等，初步检查排除其他引起弥漫性肺病的病因后，损害等lungdisease;GDSD:geneticdisordersof诊断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断·临床线索+符合GDSD的肺组织病理类型，结构异常，可做出病理诊断。GDSD的临表2遗传性表面活性物质功能障碍疾病的临床-放射-病理特点Table2Clinical.radiologieandpathologiefeaturesofgenetiedisorde临床持征SF7PB变异SFTTE变异ABCB变异MZI/TF-1变异CY2RUCSF2RB变异肺气肿病理类型PAP,DFcn,NPNSIPNAP.DPPAP(NDF大量MVBs心圆状LB,大LB且形状融合，形成煎盖样的LB、结构量异常LB和断滴支气管肺泡洗液SPB城乏，hsPC增SPC缺乏，PhSP-C降低SPB,P-C降低SP-B,P-C,ABCA3降低可见泡诛细胞，PAS反应及泊红“0”染色(+)肺移植ntmia;注；PAP:肺泡张白沉积症；DIP:脱屑性间质性肺炎；CPntmia;夫PAP:pulmoraryalkeodlarproteinrsis;DIP:despuansativeinterditialpncumenitis;(T1:chrnirpneumcnitisdme/;eirh诊断和鉴别诊断ILD,在送检基因前应根据我国儿童ILD病因诊断程序[43],先除外环境暴(1)新生儿期起病的GDSD主要表现为新生儿RDS,需要与早产相关的新(2)婴儿期起病的GDSD主要表现为ILD,需要与感染、吸入性肺炎、外源·纠正低氧血症，通过吸氧、呼吸支持使脉搏血氧饱和度(SpO₂)不低于0.92,·鼻导管吸氧是最常用的儿童家庭氧疗方式，最大氧流量不超过2L/min,输出的氧浓度范围为0.22～0.95。指导家长正确的鼻导管固定方法，避免损伤皮肤，·年长儿童可使用面罩吸氧。加温加湿高流量吸氧、呼吸机可提供>超过一半的GDSD患儿生长落后，注意监测身高、体重生长曲线，>避免烟雾和污染的空气等有害的环境暴露。>除了大剂量使用糖皮质激素和免疫抑制剂等需暂缓接种疫苗的情>合并急性感染时积极治疗，避免感染导致慢性肺病急性加重[44]。移植后肺病好转[52-53]。6、基因治疗基因治疗是GDSD最有前景的治疗方法，目前仍处于临床前研究阶段。基因治疗有不同的方法，如在体外、体内基因编辑(修正异常基因或使其失活),或体内导入外源性正常基因并表达，在细胞和动物实验水平均有成功的报肺功能、胸部CT以及心脏超声(