第一章药物的变质反应

本章内容与目标1、药物的水解反应（掌握）2、药物的自动氧化反应（掌握）3、药物的其他变质反应（熟悉）4、药物的生物转化与药物活性（熟悉）5、生物转化的类型（了解）第一节药物的化学稳定性药物变质反应的类型：水解反应氧化反应CO2对药物质量的影响一、药物的水解反应（一）药物的水解过程1、盐类药物的水解：强酸弱碱盐或者强碱弱酸盐，且水解生成的弱碱或弱酸在水中的溶解度小。H2N—SO2—N—NNNa2、酯类药物的水解（1）类型：无机酸酯—如三硝酸甘油酯有机酸酯—如阿司匹林内酯—毛果芸香碱（２）条件与产物：OH一水解速度快而完全.产物—羧酸+醇或酚（3）反应原理RCOOR/+H2ORCO—OR’C+-OR‘OHRR—C—O—+HOR’OH—OOOH—OH3、酰胺类药物的水解（1）产物:羧酸+氨（NH3）或胺（—NH—）（2）代表药物：巴比妥类、青霉素类等（3）反应原理：与酯类药物的水解反应过程相似。

R—C—NHR/+H2ORCOOH+R/NH2OOH—4、苷类药物的水解（1）键的类型：苷键（药物中具有糖基）（2）产物：苷元+糖（3）代表药物：链霉素、地高辛等（4）水解条件：H+硫酸链霉素5、其他类药物的水解（1）酰肼基：如异烟肼—C—NH—NH2（2）磺酰脲基：甲苯磺丁脲（3）活泼卤素：环磷酰胺（4）肟类结构：碘解磷定O（二）影响药物水解的结构因素对药物的水解起决定作用，是药物水解的内因。1、电子效应：主要取决于羰基碳的电子云密度。药物中的取代基吸电子基密度降低水解速度？供电子基密度增加水解速度？思考题

为什么酯类药物的水解速度比相应的酰胺类药物的水解速度要快一些？2、离去酸的酸性离去酸的酸性越强，越易水解常见离去酸的酸性强弱顺序:HX>RCOOH>ArOH>H2NCONH2>H2NNH2>NH3所以，常见的R—CO—A的水解速度：酰卤>酸酐>酚酯>酰脲>酰肼>酰胺相对应的结构：R—C—X>R—C—O—C—R/>>>R—C—NH—C—NH2>R—CO—NH—NH2>RCO—NH2

OOOR—C—O—OR—C—O—R/OOO3、邻助作用加速水解酰基的邻近位置有亲核基团（OH-以及coo-），进攻羰基的碳原子，引起分子内催化，使水解速度加快。如：青霉素4、空间位阻的掩蔽作用使水解速度减慢

在酯类、酰胺类等药物的羰基两侧具有较大的取代基，产生较强的空间位阻效应，减慢水解速度。如：NHCOCH2N(C2H5)2CH3CH3HCl盐酸利多卡因（三）影响药物水解的外界因素1、水分的影响：必要条件措施—防水以避免药物的水解。A、制成固体制剂B、注射剂尽量考虑制成粉针剂C、溶液剂要采取防止水解的措施2、溶液酸碱性的影响：一般而言：酯类和酰胺类药物在碱性条件下水解完全，所以，PH越大，水解速度越快。而苷类药物在酸性条件下水解较快。措施—调制合适的PH值，使水解速度最慢。3、温度的影响阿仑纽斯定律：温度每升高10℃，反应速度增加2~4倍。温度升高，水解速度加快。措施：生产、储存时控制温度：特别是注射剂在灭菌时要控制合适的灭菌温度和时间。4、重金属离子的影响Cu2+、Fe3+、Zn2+等重金属促使药物水解速度加快。措施：加入掩蔽剂——EDTA-2Na二、药物的自动氧化反应药物的氧化反应化学氧化反应自动氧化反应分析、制备过程贮存过程（一）药物的自动氧化过程键的断裂形式：（1）均裂自动氧化：(2)异裂自动氧化：O—HN—HC—HC·+H·H++O2-H++N3-（二）具有自动氧化的官能团1、碳碳双键：代表药物—VitA2、酚羟基

含有酚羟基的药物均易被氧化，数目越多，越易被氧化。在碱性条件下，更易被氧化，生产有色的醌类化合物。*在苯环上引入供电子基（—CH3，—NH2），更易发生自动氧化。*在苯环上引入吸电子基（—COOH，—N02），自动氧化速度减慢。苯酚与对羟基苯甲酸比较OH>

HOCOOH代表药物含有酚羟基的药物有：苯酚（外用消毒药）肾上腺素（αβ—R激动药）水杨酸钠对氨基水杨酸钠（抗结核杆菌药）盐酸吗啡（镇痛药）、维生素E维生素E结构式3、芳伯氨基

*含有芳伯氨基的药物容易被氧化成有色的醌类化合物、偶氮化合物等。

*代表药物：盐酸普鲁卡因（结构）磺胺类药物盐酸普鲁卡因4、巯基（—SH）—SH比酚羟基或者醇羟基更加容易被氧化。代表药物：二巯基丁二钠半胱氨酸

HS—CH—COONa

HS—CH—COONa5、其他类（1）醛类：被氧化成羧酸。代表药物有硫酸链霉素、葡萄糖等。（2）醇类：一般情况下，不易被氧化，但如果形成自动氧化α－羟基β－氨基结构，则易被氧化．如盐酸麻黄碱（３）烯醇类：如维生素C：HOCCOH（4）杂环结构：如吡啶杂环遇光氧化变色。（5）吩噻嗪类药物

含有吩噻嗪环的药物也被氧化生成醌类化合物和亚砜，颜色加深。代表药物有氯丙嗪和异丙嗪。（三）药物的化学结构对

自动氧化的影响（内因）1、C—H的离解能。离解能越小，越易发生自动氧化。2、ｐ—Π共轭效应以及苯环取代基对酚羟基自动氧化的影响。3、烯醇的自动氧化与酚相似。4、芳香胺比脂肪胺更易发生氧化。5、含有巯基的药物也会被氧化。（四）外界因素对药物自动氧化的影响（重点）1、氧的影响：必要条件。措施：A、将盛装药物的容器充入惰性气体N2或CO2（抗氧第一步）B、加入抗氧剂。（抗氧第二步）抗氧剂的还原性比药物强，可以避免或延缓药物的氧化。抗氧剂*要求：*分类抗氧剂水溶性抗氧剂脂溶性抗氧剂NaHSO3、VitC等。VitE等2、光的影响措施：将药物储存于棕色玻璃瓶内或者避光容器内，并于暗处保存。3、重金属离子的影响措施：加入EDTA—2Na作掩蔽剂。（主要掩蔽Cu2+,抗氧第三步）4、温度的影响：在制备和储存时要调整至合适的温度。5、PH值得影响：加PH调节剂。三、药物的其他变质反应（一）药物的异构化反应（二）药物的聚合反应（三）药物的脱羧反应异构化反应主要体现在立体异构，又分为：（1）光学异构：又分为外消旋化和差向异构化。外消旋化是旋光性发生改变。如：肾上腺素（左旋）肾上腺素（右旋）结果：药效降低。差向异构是取代基的方向发生改变，由α构型变为β构型，或由β构型变为α构型。如：四环素差向四环素。结果：药效降低，毒性增加。pH过低或过高pH2~6（2）几何异构：主要是顺反异构；结果:药物活性降低或者丧失。例：维生素A（全反式）4—顺式维生素A或者6—顺式维生素A制备或储存维生素A

聚合反应是指同种药物的分子相互结合成大分子的反应。

结果：产生沉淀或变色，影响药物的疗效和正常使用。

例：福尔马林多聚甲醛（混浊、沉淀）措施：加入15%的甲醇或者乙醇放置一段时间脱羧反应的结果：药物的疗效降低或者丧失，毒性增加。例：H2NCOOCH2CH2N（C2H5）2OH-H2OH2NCOOH-CO2H2N+co2四、二氧化碳对药物质量的影响（一）改变药物的酸碱度（二）促使药物分解变质（三）导致药物产生沉淀（四）引起固体药物变质

硫代硫酸钠注射液（用于氰化物中毒的解毒剂）吸收二氧化碳后，分解析出硫的沉淀。Na2S2O3+2H2CO32NaHCO3+H2SO3+S

二氧化碳使药物产生沉淀的主要原因：(1)降低溶液的pH值，使一些酸性低于碳酸的强碱弱酸盐析出游离的难溶弱酸。主要的药物有：A、磺胺类药物的钠盐注射液B、苯妥英钠注射液C、巴比妥类药物的钠盐注射液D、氨茶碱注射液（2）使溶液含有CO32—，与金属离子结合生成难溶的碳酸盐沉淀。第二节药物的生物转化生物转化的定义：药物体内结构改变给药途径各种酶系生物转化：Drugbiotransformations药物代谢：Drugmetabolism一、生物转化与药物活性

1、有活性物质无活性代谢物这是机体对药物灭活的主要方式，也是机体的自我保护措施。例：

H5C2NHNHOOOHO苯巴比妥2、无活性物质有活性代谢物前体药物（prodrug)按此原理设计。例：氯胍环氯胍（抗疟）体内氧化无活性3、活性药物应用：降低药物的毒性。如：活性药物保泰松羟基保泰松

药理作用减弱，但是毒性减少代谢代谢4、无毒性药物或毒性小的药物

毒性代谢物

此过程为有害代谢，导致对机体的损伤，在用药时应加以注意呋塞米环氧化合物体内代谢体内代谢6、改变药物原有的药理作用。发现新药。例：NCONHNHCH（CH3）2NCONHNH2体内代谢异烟酰异丙肼异烟肼二、生物转化反应的类型（自学）（一）氧化反应（二）还原反应（三）水解反应（四）结合反应思考题1、近代药物化学的英文名称为：

。2、药物的质量评价主要从两个方面考虑是

和

。3、二巯丁二钠因其分子中有

，容易发生氧化变质反应。4、维生素C因其分子中具有

结构，容易被氧化。5、为了避免重金属离子对药物质量的影响，常在药物中加入

来增加药物的稳定性。

6、二氧化碳对药物质量的影响主要表现在改变药物的酸碱度、

、导致药物产生沉淀和

四个方面。1、阿司匹林能在中性水溶液中易自动水解，除了酚酯较易水解外，还有邻位羟基的（）A．邻助作用B．给电子共轭C．空间位阻D．给电子诱导E．分子间催化

2、利多卡因酰胺键不易水解是因为酰胺键的邻位两个甲基可产生（）