积极控制LDLC减少糖尿病患者大血管事件

目录LDL-C是糖尿病患者大血管病变主要危险因素开启糖尿病伴高胆固醇血症患者以LDL-C为中心的他汀管理，降低大血管风险立普妥®20mg，糖尿病伴高胆固醇血症患者ASCVD预防的一线降脂推荐123大血管并发症是糖尿病患者的主要死亡原因大庆研究：糖尿病患者的死亡约一半归因于CVD23.1%死因是卒中25.4%死因是冠心病AnY,etal.DiabetesCare.

2015Jul;38(7):1365-71.外周动脉疾病糖尿病大血管病变的潜在危险因素胰岛素活性缺陷高血糖传统危险因素血脂异常高血压凝血糖尿病特定危险因素↑糖基化终产物↑活性氧簇基质蛋白产物改变内皮、平滑肌细胞、巨噬细胞改变脂代谢异常是糖尿病患者

大血管病变的重要危险因素GoldbergIJ.J.Clin.Invest.2004;114:613–5.糖尿病大血管病变的潜在危险因素大血管损害必备要素：LDL-C炎症加重，脂质核心增大SMC和纤维组织减少不稳定斑块形成，发生破裂

斑块破裂导致斑块内物质溢出和急性血栓形成不稳定斑块破裂后斑块发展内膜增厚粥样瘤形成正常动脉内皮功能紊乱内皮功能减退LDL进入动脉壁LDL被氧化单核细胞浸润LDL进入动脉壁、被氧化，内皮功能紊乱持续存在泡沫细胞形成SMC迁移，合成纤维组织血管壁炎症，脂质核心形成并发症泡沫细胞脂质条纹中期损伤粥样硬化纤维斑块复合性病变/破裂发生LibbyP.Circulation.2001;104:365-372;RaderDJ.etal.,Nature2008;451(7181):904-913LDL-C是最主要致动脉粥样硬化因素，与大血管病变关系密切SMC：平滑肌细胞UKPDS：

LDL-C是

糖尿病患者发生冠状动脉疾病的首位危险因素TurnerRC.etal.BMJ1998;316:823-828.调整多种危险因素后，危险因素与冠状动脉疾病风险相关性排序调整多种危险因素后，TG与冠状动脉疾病风险无显著相关性相关性排序冠状动脉疾病（n=280）致死/非致死性MI（n=192）危险因素P值危险因素P值No.1LDL-C<0.0001LDL-C0.0022②HDL-C0.0001收缩压0.0074③

糖化血红蛋白0.0022吸烟0.025④

收缩压0.0065HDL-C0.026⑤

吸烟0.056

糖化血红蛋白0.053糖尿病患者特点：LDL更小GrayRS,ArteriosclerThrombVascBiol.1997Nov;17(11):2713-20.LDL体积大小与糖尿病状态和性别的关系LDL大小(Å)P＜P＜P＜P＜n=826n=433n=1316n=775n=238n=746与一般LDL相比，

小而密LDL致动脉粥样硬化作用更强小而密LDL因为颗粒小，更容易进入动脉壁；小而密LDL对动脉壁的蛋白聚糖亲和性高，内皮下间隙滞留时间延长小而密LDL与LDL受体结合力下降，难以从血浆中清除小而密LDL颗粒缺乏维生素E，易于被氧化HirayamaS,etal.ClinChimActa.

2012Dec24;414:215-24.致动脉粥样硬化作用增强血管内皮血管内皮LDL小而密LDL氧化氧化LDL巨噬细胞泡沫细胞滞留时间短滞留时间延长内皮下小而密LDL-C水平与严重冠脉粥样硬化明显相关ShinjiKobaetal.JAtherosclerThromb,2008;15:250-260.60708090100110120130140中等严重LDL-C1020304050中等严重小而密LDL-C405060708090100中等严重大而疏LDL-Cmg/dlmg/dlmg/dl

*P文献P9，第1页，第8页研究纳入482例冠心病患者，将左主干狭窄超过50%，单支或多支血管狭窄超过75%定义为严重冠脉粥样硬化。通过多变量回归分析严重冠脉粥样硬化的决定因素。结果发现小而密LDL-C水平与严重冠脉粥样硬化明显相关（P＝0.0092)，并且不依赖于LDL-C水平。比较两组未接受降脂治疗的冠心病患者LDL-C、小而密LDL-C及大而疏LDL-C水平通过Gensini评分评估冠脉严重程度，左主干狭窄超过50%，单支或多支血管狭窄超过75%定义为严重冠脉粥样硬化2016ESC/EAS血脂异常指南：

糖尿病伴血脂异常属于ASCVD极高危人群CatapanoAL,etal.EurHeartJ.2016Aug27.pii:ehw272.[Epubaheadofprint]2016ESC/EAS血脂异常管理指南极高危人群糖尿病合并靶器官损害如蛋白尿，或伴有主要危险因素如吸烟、高血压或血脂异常

目录LDL-C是糖尿病患者大血管病变主要危险因素开启糖尿病伴高胆固醇血症患者以LDL-C为中心的他汀管理，降低大血管风险立普妥®20mg，糖尿病伴高胆固醇血症患者ASCVD预防的一线降脂推荐1232016CTT荟萃分析：使用他汀后，

LDL-C每降低1mmol/L，主要血管事件风险降低21%2016CTT荟萃分析：入选28随机试验183,419例患者，其中23项研究对比他汀与安慰剂，5项研究对比他汀强化治疗与常规治疗LancetDiabetesEndocrinol.2016Oct;4(10):829-39.主要心血管事件*风险降低21%LDL-C每降低1mmol/L主要冠脉事件**风险降低24%卒中风险降低16%*主要心血管事件定义为主要冠脉事件、卒中或冠脉血运重建；**主要冠脉事件定义为非致死性心梗或冠心病猝死糖尿病指南均推荐：使用他汀以降低糖尿病

伴高胆固醇血症患者LDL-C及ASCVD事件风险中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志.2014,6(7):447-498.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2017Jan;40Suppl1:S4-142.中国2型糖尿病防治指南1ADA糖尿病指南2众多研究显示，他汀降低LDL-C水平可以显著降低糖尿病伴高胆固醇血症患者ASCVD风险他汀是降低LDL-C和保护心脏的首选药物多项大型临床研究显示，采用他汀类药物降低LDL-C的策略可以降低无明显血管并发症的糖尿病患者发生心血管病变的风险不同指南对是否保留LDL-C目标值推荐不同指南是否保留LDL-C目标值LDL-C干预目标DM+ASCVDDM无ASCVD2013中国2型糖尿病防治指南1是1.8mmol/L2.6mmol/L2016ESC/EAS血脂指南2是1.8mmol/L2.6mmol/L合并靶器官损害/血脂异常/吸烟/高血压，1.8mmol/L中国成人血脂异常防治指南3是1.8mmol/L2.6mmol/L2017ADA糖尿病指南4否无（依据ASCVD风险推荐他汀治疗强度）2013

ACC/AHA胆固醇管理指南5否无（依据ASCVD风险推荐他汀治疗强度）中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志.2014,6(7):447-498.CatapanoAL,etal.EurHeartJ.2016Aug27.pii:ehw272.[Epubaheadofprint]中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）.中国循环杂志.2016;31(10):937-953.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2017Jan;40Suppl1:S4-142.StoneNJ,etal.JAmCollCardiol.2014Jul1;63(25PtB):2889-934虽然推荐不同

但以LDL-C为中心的他汀管理始终是核心中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志.2014,6(7):447-498.EndocrPract.2017Feb;23(2):207-238.CatapanoAL,etal.EurHeartJ.2016Aug27.pii:ehw272.[Epubaheadofprint]中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）.中国循环杂志.2016;31(10):937-953.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2017Jan;40Suppl1:S4-142.RabarS,etal.BMJ.2014Jul17;349:g4356保留取消2017ADA糖尿病指南52017AACE/ACE糖尿病综合管理共识声明22013中国2型糖尿病防治指南12016ESC/EAS血脂指南32016中国成人血脂异常防治指南42014NICE血脂指南6无论是否保留目标值，以LDL-C为中心的他汀管理是核心临床医生已经习惯于调脂治疗以达到一个良好的目标1目标值可使个体化治疗更明确2目标值有利于医患沟通，提高患者用药依从性3基于临床循证，推荐依据风险启动降脂治疗4扩大了他汀使用人群范围，使更多患者开始他汀一级预防5中国指南，糖尿病患者的血脂管理目标推荐中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志.2014,6(7):447-498.中国2型糖尿病防治指南（2013）无论基线血脂水平如何，应在生活方式干预的基础上使用他汀*危险因素：早发性心血管疾病家族史、高血压、吸烟、血脂紊乱、蛋白尿明确ASCVDLDL-C＜无ASCVD，＞40岁，≥1个ASCVD危险因素*无ASCVD，＜40岁，LDL-C＞或多个CVD危险因素*LDL-C＜糖尿病糖尿病人群降脂目标达标小目标：对于不合并ASCVD的糖尿病患者，选择切实可行的目标，从LDL-C＜2.6mmol/L做起目录LDL-C是糖尿病患者大血管病变主要危险因素开启糖尿病伴高胆固醇血症患者以LDL-C为中心的他汀管理，降低大血管风险立普妥®20mg，糖尿病伴高胆固醇血症患者ASCVD预防的一线降脂推荐123唯一专门针对糖尿病合并高胆固醇血症患者

的他汀临床终点研究：CARDS研究推动众多指南更新AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2017Jan;40Suppl1:S4-142.EndocrEurHeartJ.2013Oct;34(39):3035-87.中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志.2014,6(7):447-498.1234ADA糖尿病指南1AACE/ACE糖尿病综合管理共识声明2欧洲糖尿病指南3中国2型糖尿病防治指南4立普妥®被证实显著降低

糖尿病伴高胆固醇血症患者的主要心血管事件风险ColhounHM,etal.Lancet.2004;364:685-696.主要终点：首次发生主要冠脉事件的时间，主要冠脉事件包括急性冠心病死亡、非致死性心梗（包括无症状型心梗）、不稳定性心绞痛、CABG或其它冠脉血管成形术、心脏骤停复苏、脑卒中年累积危险(%)051015012344.75-37%CARDS研究由于立普妥®疗效显著提前2年结束安慰剂立普妥®立普妥®组治疗前后LDL-C均值变化：95%CI

–52-–17立普妥®显著降低高血压合并糖尿病

伴高胆固醇血症患者主要心血管事件和手术风险ASCOT-LLA糖尿病亚组：ASCOT研究中基线时共有2,532名患者存在糖尿病，对这些合并糖尿病的高血压患者进行分析SeverPS,etal.DiabetesCare.2005;28:1151–1157由于入选患者数较少，效力不足以评估非致死性心梗和致死性冠心病，因此，在ASCOT-DM亚组分析中对总心血管事件和手术进行了分析。定义为：心血管死亡、非致死MI、不稳定型心绞痛、慢性稳定型心绞痛、危及生命的心律失常、非致死性心衰、非致死性卒中、PAD、视网膜血管血栓形成、血管重建术、TIA、可逆性缺血性神经功能缺损-23%（P=0.036）年HR=0.77(95%CI:0.61,0.98)P=0.036立普妥®10mg安慰剂05101501234累积发生率（%）立普妥®组治疗前后LDL-C均值变化：与10mg对比，阿托伐他汀20mg

可使糖尿病伴高胆固醇血症患者LDL-C达标率显著提高C.T.Changetal.TzuChiMedicalJournal25(3):168–174.达标率(%)一项为期12周的开放性研究，在台湾地区6家医院开展，纳入了157例门诊糖尿病合并高脂血症的患者，随机分为三组（阿托伐他汀10mg、20mg、40mg）P＜P＜GREACE糖尿病亚组：立普妥®23.7mg/d

使LDL-C达标率达到93%，降低主要血管事件58%LDL-C达标：LDL-C<100mg/dl(2.6mmol/L)GREACE研究入选1,600例LDL-C>100mg/dl（）的稳定性冠心病患者，随接受机严格降脂治疗：立普妥®10-80mg/d，平均24mg/d或常规治疗，平均随访3年。主要终点：死亡、冠脉死亡率、非致死性心梗、不稳定性心绞痛、充血性心衰、血运重建和卒中GREACE研究糖尿病亚组纳入313例糖尿病患者，161例接受了严格降脂治疗，152例接受了常规治疗AthyrosVG,etal.Angiology.2003Nov-Dec;54(6):679-90.-58%*（P＜）主要血管事件或死亡糖尿病合并CHD立普妥®平均剂量即可使93%的患者达标严格降脂组各剂量阿托伐他汀使用人群百分比：10mg：5%20mg：81%40mg：10%80mg：4%93%达标*积极降脂组与常规治疗组相比中国批准剂量范围内，

阿托伐他汀是降低LDL-C幅度最大的他汀不同他汀降LDL-C幅度1,2RabarS,etal.BMJ2014;349:g4356.SaitoY,etal.Arzneimittelforschung.2002;52(4):251-5.可定®产品说明书.2016年08月30日版.2016CrestorPIrevisedMay2016.*来自药品和保健产品监管机构（MHRA）的建议：高剂量（80mg）辛伐他汀增加肌病发生风险，80mg剂量仅考虑用于使用较低剂量未达到治疗目标且预期获益大于风险的重症高胆固醇血症及心血管并发症高风险患者1普伐他汀10-40mg20-2927-42*辛伐他汀10-80mg*37-55阿托伐他汀10-80mg38-48†瑞舒伐他汀5-20mg

†34-47匹伐他汀1-4mg21-33氟伐他汀20-80mg†40mg瑞舒伐他汀未获CFDA批准，禁用于亚裔人群3,4以降低LDL-C为目标，随着新药物的涌现，

是否可替代，是否可联合？AndersonTJ,etal.CanJCardiol.2016Nov;32(11):1263-1282.StoneNJ,etal.JAmCollCardiol.2014Jul1;63(25PtB):2889-934.JacobsonTA,etal.JClinLipidol.2014;8(5):473-88.RabarS,etal.BMJ.2014Jul17;349:g4356.CatapanoAL,etal.Atherosclerosis.2016Oct;253:281-344.中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）.中国循环杂志.Lloyd-JonesDM,etal.JAmCollCardiol.2016Jul5;68(1):92-125.他汀是国内外指南一致推荐的一线调脂药物1-6依折麦布为二线降脂药物，仅是最大推荐剂量或最大耐受剂量他汀未能达标时的补充5-72017

ADA糖尿病指南12013美国ACC/AHA胆固醇管理指南42016AACE/ACE糖尿病综合管理共识声明22016欧洲ESC/EAS血脂异常管理指南52016中国成人血脂异常防治指南62013中国2型糖尿病防治指南3他汀一线调脂治疗地位不可撼动！AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2017Jan;40(Suppl1):S1-132.EndocrPract.2017Feb;23(2):207-238.中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志.2014,6(7):447-498.StoneNJ,etal.JAmCollCardiol.2014Jul1;63(25PtB):2889-934.CatapanoAL,etal.Atherosclerosis.2016Oct;253:281-344.中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）.中国循环杂志.2016;31(10):937-953.国内外指南一致推荐：他汀是唯一的一线调脂治疗药物2014英国NICE血脂指南推荐：阿托伐他汀20mg

作为糖尿病患者ASCVD预防的一线降脂推荐2014年英国NICE血脂指南：阿托伐他汀20mg在以下人群被作为一线推荐*在中国可根据患者实际情况酌情考虑使用合适剂量人群他汀推荐一级预防(用QRISK®2评估10年心血管风险≥10%及年龄≥85岁的患者)阿托伐他汀20mg1型糖尿病(年龄40岁以上，或糖尿病病程超过10年，或有确诊肾脏疾病，或伴有其它心血管危险因素的患者)阿托伐他汀20mg2型糖尿病(用QRISK®2评估10年心血管风险≥10%的患者)阿托伐他汀20mgRabarS,etal.BMJ.2014Jul17;349:g4356获益证据不足长期安全性有待商榷依折麦布：在降脂治疗中处于二线地位基于以下两点+IMRPOVEIT研究：他汀+依折麦布

联合治疗7年，主要终点事件绝对风险降低仅为2%RCT研究，入选18144例ACS住院患者，随机接受辛伐他汀40mg+依折麦布10mg或辛伐他汀40mg治疗，主要终点为心血管死亡、非致死性心梗、不稳定性心绞痛住院、冠脉血运重建、非致死性卒中，平均随访6年CannonCP,etal.EnglJMed.

2015Jun18;372(25):2387-97.主要终点事件发生率（%）随机分组后时间（年）辛伐他汀单一治疗辛伐他汀+依折麦布HR：0.936平均LDL-C：平均LDL-C：32.7%VS34.7%IMPROVEIT研究：联合治疗较单药治疗，1年后才显现出优势获益证据不足2016欧洲和中国血脂指南：

仅在他汀不耐受/不达标时，才考虑胆固醇吸收抑制剂CatapanoAL,etal.Atherosclerosis.2016Oct;253:281-344.中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）.中国循环杂志.2016;31(10):937-953.2016ESC/EAS血脂异常管理指南1如最大推荐剂量或最大耐受剂量他汀未能达标，可考虑联合使用他汀与胆固醇吸收抑制剂对于中等强度他汀治疗胆固醇水平不达标或不耐受者，可考虑中/低强度他汀与依折麦布联合治疗2在他汀不耐受的情况下，可考虑用依折麦布或胆酸鳌合剂或这些药物联合使用 FDA：依折麦布临床获益证据不充分2016年2月16日，FDA因证据不足、且仅有的IMPROVEIT研究中部分数据丢失而驳回了依折麦布/辛伐他汀减少心血管事件的申请获益证据不足依折麦布说明书：

注意肝脏及肌肉安全性肝脏安全性依折麦布联合他汀治疗，转氨酶升高发生率三倍于他汀单药治疗（1.3%vs.0.4%）与他汀类联用的对照研究中，曾发现血清转氨酶持续性升高（≥正常值上限3倍）在依折麦布与他汀联合应用时，治疗前应进行肝功能测定，同时参照他汀类的产品说明书禁忌禁用于活动性肝病，或不明原因的血清转氨酶持续升高的患者益适纯®产品说明书.2014年08月11日版.肌肉安全性依折麦布引起磷酸肌酸激酶（CPK）大于正常值上限10倍的发生率为0.2%，安慰剂发生率为0.1%所有病人在开始依折麦布治疗时，应被告之肌病发生的危险性，并被告之要迅速报告任何不明原因的肌痛，触痛或无力长期安全性有待商榷《2017国家基本药品目录》：

依折麦布使用受限，为二线药物《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2017年版）》明确指出1：依折麦布：限他汀类药物治疗效果不佳或不耐受患者的二线用药ESC/EAS指南：他汀降脂被证实具有成本经济效益2CatapanoAL,etal.Atherosclerosis.2016Oct;253:281-344.总结LibbyP.Circulation.2001;104:365-372GrayRS,ArteriosclerThrombVascBiol.1997Nov;17(11):2713-20.HirayamaS,etal.ClinChimActa.

2012Dec24;414:215-24.中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志.2014,6(7):447-498.C.T.Changetal.TzuChiMedicalJournal25(3):168–174.AthyrosVG,etal.Angiology.2003Nov-Dec;54(6):679-90.CatapanoAL,etal.Atherosclerosis.2016Oct;253:281-344.中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）.中国循环杂志.2016;31(10):937-953.LDL-C是糖尿病患者ASCVD主要危险因素，糖尿病患者常伴有较高的小而密LDL-C水平，具有更高的ASCVD风险1-3权威指南推荐，以LDL-C为中心的他汀管理是降低糖尿病伴高胆固醇血症患者ASCVD风险的关键4立普妥®20mg显著提升LDL-C达标率，有效降低糖尿病伴高胆固醇血症患者主要心血管事件风险5-6他汀的一线调脂地位不可撼动，依折麦布仅为二线降脂药物，仅是他汀最大推荐剂量或最大耐受剂量仍不达标时的一种补充7-8立普妥®简明处方本文件源于[立普妥®]药品说明书[2016.9.2]药品信息:[商品名：立普妥®，通用名：阿托伐他汀钙片，性状：白色椭圆形薄膜衣片，规格：10mg，20mg，40mg，活性成分：阿托伐他汀钙]适应症:[高胆固醇血症：原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症(杂合子型)或混合性高脂血症(相当于Fredrickson分类法的IIa和IIb型)患者，如果饮食治疗和其它非药物治疗疗效不满意，应用本品可治疗其总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、载脂蛋白B升高和甘油三酯升高。在纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法合用或单独使用，以降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固