细胞信号转导与疾病

Chapter7

细胞信号转导与疾病

(Dysfunctionofcellularsignaltransductionindisease)1精选ppt

细胞信号转导系统概述

与信号转导异常有关的疾病

信号转导异常发生的环节和机制细胞信号转导与疾病2精选ppt

细胞信号转导系统概述

受体介导的细胞信号转导通路

细胞信号转导通路调节靶蛋白活性的主要方式3精选ppt细胞信号转导〔signaltransduction〕：

指受体或能接受信号的其他成分〔离子通道和细胞粘附分子〕与信号作用，影响细胞内信使的变化，进而引起细胞应答反响的一系列过程。4精选pptNobelprizesawardedforresearchinsignaltransduction5精选ppt根本概念

细胞膜受体：跨细胞膜的分子细胞核受体：(Nuclearreceptor)

配体:化学信号分子细胞因子、粘附分子、激素致病因子〔脂多糖、血凝素〕、NO

受体:能接受配体的分子位于胞浆或核内的受体，激活后作为转录因子，在核内调节靶基因的转录活性，从而诱发细胞特定的应答反响。核受体类固醇激素受体家族甲状腺素受体家族

6精选ppt7精选ppt细胞信号转导的根本过程

刺激细胞信号放大细胞效应配体与受体结合

下游分子被上游分子磷酸化

分子进细胞核，基因转录

8精选ppt根本概念

细胞膜受体的分类1.G蛋白偶联受体GPCR配体：激素〔GH等〕、神经递质、光、气味、药物特点：7个穿膜区；迄今发现的最大的受体超家族，1000多个与配体结合后通过激活G蛋白发挥作用2.酪氨酸蛋白受体RTK配体：IGF/IGF-1、表皮生长因子(EGF)、NGF、HGF、特点：胞内区域具有酪氨酸蛋白激酶区〔PTK〕:3.与PTK连接的受体PTK〔蛋白酪氨酸激酶〕配体：细胞因子受体、抗原-抗体等通路特点：胞内无PTK，但可激活具有PTK活性的下游分子

9精选ppt根本概念

细胞膜受体的分类4.Ser/Thr蛋白激酶型受体配体：转化生长因子TGFB受体超家族、活化素、BMP家族受体：胞内区丝氨酸/苏氨酸激酶活性5.肿瘤坏死因子(TNF)受体配体：TNF、FasL特点：胞内死亡结构域〔DD〕,下游Caspase6.离子通道型受体〔配体门控通道)配体：神经递质〔如乙酰胆碱Ach、谷氨酸、甘氨酸等〕特点：离子通道10精选ppt蛋白激酶和蛋白质磷酸酶构成的细胞内信号途径：

蛋白质磷酸化与去磷酸化为根本途径

蛋白质激酶是一类磷酸转移酶，其作用是将ATP的磷酸基转移到它们的底物上特定氨基酸残基上去11精选ppt第二信使(secondmessenger)指受体被激活后在细胞内产生的、能介导信号转导通路的活性物质。包括：3’,5’-环腺苷酸(cAMP)、3’,5’-环鸟苷酸(cGMP)、钙离子、DAG、IP3及一氧化氮(NO)等12精选pptsutherland发现第二信使而获得1971诺贝尔奖cAMP13精选ppt

细胞信号通路之间存在Crosstalk

不同的信号通路可作用与一个分子，产生共同的效应细胞信号级联放大14精选ppt各种不同的受体及相关的信号通路15精选pptFLASH见第四军医大网站Ras/MAPK信号通路RasRaf(MAPKKK)MEK(MAPKK)ERK(MAPK)://cncc.bingj/cache.aspx?q=www-ermm.cbcu.cam.ac.uk&d=4917128166244412&mkt=zh-CN&setlang=zh-CN&w=dcede93a,d05ffb441.G蛋白偶联受体

GPCR16精选ppt2.酪氨酸蛋白受体RTK

信号+受体〔单体〕受体二聚体化17精选ppt3.与PTK连接的受体PTK〔蛋白酪氨酸激酶〕JAK-STAT信号通路〔需要募集JAK，STAT3入核〕18精选ppt4.Ser/Thr蛋白激酶型受体

能使正常表型细胞变成转化态TGFBSMAD入核促进细胞基质形成细胞凋亡纤维化肿瘤EMT转变19精选ppt

5.肿瘤坏死因子(TNF)受体细胞凋亡炎症反响20精选ppt6.离子通道型受体〔配体门控通道)

囊泡与前膜融合递质释放入突触间隙Ach与通道结合Na+通道翻开，内流后膜或者运动终板产生动作电位神经或肌肉兴奋21精选pptNuclearreceptor-mediatedsignaltransductionpathwayGeneCortisolHSPRRHSPRRRHSPHSPR核受体22精选ppt

以G蛋白偶联受体GPCR及信号通路为例细胞信号的具体过程

23精选pptGPCRGHGrab2RasERKMEK24精选ppt生长激素受体Ac类神经递质的受体25精选pptAlfredG.GilmanMartinRodbell1994年医学和生理学诺贝尔奖获得者26精选ppt27精选pptG蛋白概念：细胞信号跨膜转导的“分子开关〞，由三个亚基组成。当G蛋白偶联受体与配体结合后，G解离，非活化形式的G-GDP转变成活化的G-GTP，活化之后激活下游的信号转导途径。

Gs：激活ACGq:激活PLCβGi：抑制ACG12:激活小G蛋白

RhoGEF

G

G

GDP28精选ppt◆

G蛋白激活:GTP与Gα相结合

◆

G蛋白失活:

GTP酶水解GTP29精选pptD30精选ppt

GS

AC/cAMP/PKA

GqG蛋白的下游信号IP3

DAG磷脂酶C

PIP2

31精选pptAdenylylcyclasesignaltransductionpathwaycAMPPKA

靶蛋白

磷酸化靶基因

转录腺苷酸环化酶＋

GsGi－Adenylylcyclasesignaltransductionpathway促进心肌钙转运心肌收缩性增强增加肝脏糖原分解进入核内PKA激活靶基因转录β肾上腺素能受体α2受体

M受体激活AC抑制AC活性抑制型受体32精选ppt钙通道靶基因

转录α1受体

AngII受体PIP2PKCGqIP3DAGPLCβ磷脂酶C信号通路心肌和平滑肌细胞收缩〔内)肌质网膜IP3受体Ca2+Ca2+33精选ppt第二节

信号转导异常的原因和机制一、细胞外信号异常二、受体或受体后信号转导异常配体受体信号的级联放大效应XXX34精选ppt细胞外信号分子异常:过多谷氨酸↑门冬氨酸↑NMDAR钙内流激活钙依赖的酶脑兴奋性神经毒作用（细胞死亡）癜痫神经退行性疾病中枢N-甲基-D-天冬氨酸受体35精选ppt

细胞外信号分子异常:缺乏胰岛细胞受损胰岛素↓高血糖糖尿病(Ⅰ型)36精选ppt通过Toll样受体(TLR)介导在病原体感染和炎症反响中起重要作用理化因素诱导细胞损伤紫外线、活性氧、创伤等JNK、p38MAPK、Fas/FasL、P53病原体及其产物的刺激37精选pptTLR(Toll-likeReceptor)

哺乳动物与宿主免疫有关的蛋白，果蝇Toll受体同源物，属固有免疫中的模式识别受体(PRR)。胞外结构域由多个亮氨酸重复序列组成，识别病原体相关分子模式；胞内段为TIR结构域，参与启动信号转导。

38精选ppt39精选ppt炎症相关信号通路P65P50IkBNF-kB40精选ppt

受体病：因受体的数量、结构或调节功能变化，使受体不能正常介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病

高敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能增强，对特定配体的反响性增强。脱敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能减退，对特定配体的反响性减弱。

二、受体或受体后信号转导异常41精选ppt

分类累及的受体主要临床特征遗传性受体病膜受体异常家族性高胆固醇血症

LDL受体

血浆LDL升高，动脉粥样硬化家族性肾性尿崩症ADHV2型受体男性发病，多尿、口渴和多饮

c视网膜色素变性视紫质进行性视力减退cccccccccccccccc遗传性色盲视锥细胞视蛋白色觉异常11111111严重联合免疫缺陷症IL-2受体γ链T细胞减少或缺失，反复感染ccccccccccccccccII型糖尿病胰岛素受体高血糖,血浆胰岛素正常或升高核受体异常

cc雄激素抵抗综合征雄激素受体不育症，睾丸女性化Ccccccccc维生素D抵抗性佝偻病维生素D受体佝偻病性骨损害，秃发，继发性甲状旁腺素增高Cccccccccc甲状腺素抵抗综合征β甲状腺素受体甲状腺功能减退，生长迟缓Cccccccccc雌激素抵抗综合征雌激素受体骨质疏松，不孕症Cccccccc糖皮质激素抵抗综合征糖皮质激素受体多毛症,性早熟,低肾素性高血

压42精选ppt自身免疫性受体病cccccccccccccccc重症肌无力

Ach受体活动后肌无力cccccccccc自身免疫性甲状腺病刺激性TSH受体

抑制性TSH受体甲亢和甲状腺肿大

甲状腺功能减退cccccccccccccII型糖尿病胰岛素受体高血糖，血浆胰岛素正常或升高cccccccccccccccc艾迪生病ACTH受体色素沉着，乏力，血压低继发性受体异常cccccccccccccc心力衰竭

肾上腺素能受体

心肌收缩力降低cccccccccccccc帕金森病多巴胺受体肌张力增高或强直僵硬ccccccccccccccc肥胖胰岛素受体血糖升高ccccccccccccccc肿瘤生长因子受体细胞过度增殖43精选ppt受体异常疾病1.(1)受体缺陷疾病受体合成障碍受体向胞膜运输受阻受体与胰岛素亲和力降低受体活性降低受体降低加快胰岛素受体基因突变靶细胞对胰岛素反响性降低(Ⅱ型糖尿病)遗传性胰岛素抵抗糖尿病44精选ppt受体异常疾病1.〔2〕受体缺陷疾病

中枢性尿崩症：ADH分泌减少肾性尿崩症：肾小管对ADH反响性降低因遗传性ADH受体(V2型)及受体后信号转导异常引起的多尿。(V2R减少或功能缺陷〕特点：性连锁隐性遗传男性儿童发病多尿，烦渴，多饮血浆ADH水平无降低也可增高家族性肾性尿崩症45精选pptADH的信号转导

(signaltransductionofADH)ADH

V2受体

激活Gs

AC活性

cAMPPKA激活

水通道蛋白移向胞膜

水重吸收

H2OH2OH2OGsACcAMPATPPKAV2RADHAQP246精选ppt受体异常疾病1.〔2〕受体过度激活疾病组成型激活突变〔constitutivelyactivatedmutation〕受体基因突变成为不受控制的活性状态或者受体的抑制成分突变〔缺陷〕使细胞内特定信号通路过度激活。甲状腺机能亢进促甲状腺激素激素受体组成型突变多食、消瘦、怕热、多汗、心悸、冲动，甲状腺常以肿大为特征47精选ppt受体异常疾病2.自身免疫性疾病刺激型抗体：可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。如Graves病。阻断型抗体：该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导致靶细胞功能低下。如桥本病、重症肌无力。48精选ppt自身免疫性甲状腺病

因抗TSH(thyroid-stimulatinghormone)受体的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。刺激性抗体模拟

TSH

的作用促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长女性>男性甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼49精选ppt50精选ppt刺激性抗体弥漫性甲状腺肿(Graves’disease)51精选pptGraves病

70%－85%52精选ppt典型的Graves病人面容53精选ppt桥本病(Hashimoto’sthyroditis)阻断性抗体与TSH受体结合减弱或消除了TSH的作用抑制甲状腺素分泌甲状腺功能减退、黏液性水肿54精选ppt重症肌无力〔MyastheniaGravis〕因存在抗n-Ach受体的抗体而引起的自身免疫性疾病。受累横纹肌稍行活动后即疲乏无力，休息后恢复。55精选ppt机制(mechanism)Ach运动神经末梢

Na+内流肌纤维收缩Ach受体抗N型Ach受体的抗体

阻断型抗体与Ach受体结合阻断Ach与其受体的结合56精选ppt受体异常疾病3.受体后的信号通路异常霍乱(Cholera)烈性肠道传染病严重：休克57精选ppt霍乱弧菌产生分泌的外毒素〔霍乱毒素〕，有选择性的催化Gsα亚基上的精氨酸201核糖化，使GTP酶活性丧失，不能将GTP水解成GDP，从而使Gsα处于不可逆激活状态,不断刺激AC生成cAMP,胞浆中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，大量氯离子和水分子持续转运入肠腔，引起严重腹泻和脱水。

GTPGDPACcAMP外毒素使Gsα精aa201核糖化ATPCl-、H2O58精选ppt

细胞信号转导系统概述

与信号转导异常有关的疾病

信号转导异常发生的环节和机制细胞信号转导与疾病59精选pptI型糖尿病：胰岛素依赖型糖尿病

胰岛B细胞破坏，胰岛素绝对缺乏II型糖尿病由于胰岛素受体和受体后异常造成靶细胞对胰岛素反响性降低。

1.糖尿病

非胰岛素依赖型糖尿病胰岛素抵抗性疾病60精选ppt(1.)遗传性胰岛素抵抗糖尿病受体基因改变〔突变〕

受体数量减少受体与胰岛素的亲和力降受体TPK活性降低(2.)自身免疫性胰岛素抵抗性糖尿病

阻断性抗体(3.)继发性胰岛素抵抗高胰岛素血症(糖耐量异常)〔控制饮食〕血糖过高胰岛素水平增高受体减少61精选ppt原发性G蛋白异常

2.肢端肥大症(acromegaly)和巨人症(gigantism)垂体腺瘤Gsα基因突变GTP酶活性↓Gsα持续激活62精选ppt肢端肥大身材高大面容丑陋63精选ppt1.促细胞增殖的信号转导过强⑴生长因子产生增多

多种肿瘤组织能分泌生长因子⑵受体的改变①某些生长因子受体表达异常增多如多种肿瘤组织中发现有编码EGFR的原癌基因c-erb-B的扩增及EGFR的过度表达②突变使受体组成型激活如多种肿瘤组织中证实有RTK的组成型激活

3.肿瘤64精选ppt⑶细胞内信号转导蛋白的改变

如小G蛋白Ras的基因突变使Ras自身GTP酶活性下降造成Ras-Raf-MEK-ERK通路的过度激活导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。2.抑制细胞增殖的信号转导过弱生长抑制因子受体减少、丧失受体后信号转导通路异常细胞的生长负调控机制减弱或丧失65精选ppt4.高血压性心肌肥厚促增殖信号增多：牵张刺激激素信号：NE、AngII、ET-1

局部体液因子：TGF，FGF参与的信号途径：细胞内Na+、Ca2+等阳离子浓度增高

PKC激活激活MAPK家族的信号通路激活PI3K通路

66精选ppt钙通道