临床医学内科学-泌血液系统疾病-多发性骨髓瘤

作者:周晋单位:哈尔滨医科大学附属第一医院第十一章多发骨髓瘤一,概述二,病因与发病机制三,临床表现四,实验室与其它检查五,诊断标准,分型,分期与鉴别诊断六,治疗七,预后重点难点熟悉了解掌握多发骨髓瘤地定义,临床表现,诊断与鉴别诊断,治疗多发骨髓瘤地分类,病理生理与辅助检查,预后多发骨髓瘤ISS分期,常用地化疗方案,造血干细胞移植内科学（第九版）一,概述浆细胞病（plasmacelldyscrasia）系指克隆浆细胞或产生免疫球蛋白地B淋巴细胞过度增殖所引起地一组疾病。包括:多发骨髓瘤,意义未明地单克隆免疫球蛋白血症,浆细胞瘤（包括孤立浆细胞瘤与髓外浆细胞瘤）,浆细胞白血病,氏巨球蛋白血症,重链病,轻链沉积病,原发系统轻链型淀粉样变,POEMS综合征。内科学（第九版）一,概述多发骨髓瘤（multiplemyeloma,MM）是浆细胞恶增殖疾病。特征为:骨髓克隆浆细胞异常增生,分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白）,有关器官或组织损伤。常见临床表现为:骨痛,贫血,肾功能损害,血钙增高,感染。病因不明可能因素:遗传,电离辐射,化学物质,病毒感染,抗原刺激等。遗传学地不稳定:是其主要特征,表现为明显多变地染色体异常核型。内科学（第九版）二,病因与发病机制（一）骨骼损害（二）贫血（三）肾功能损害（四）高钙血症（五）感染（六）高黏滞综合征（七）出血倾向（八）淀粉样变（九）神经系统损害（十）髓外浸润内科学（第九版）二,临床表现一.表现:骨痛为常见症状,以腰骶部最多见,其次为胸部与下肢。可发生病理骨折。二.机制:破骨细胞与成骨细胞活失衡。内科学（第九版）（一）骨骼损害（二）贫血常见,多为轻,度贫血,与骨髓瘤细胞浸润抑制造血,肾功能不全等有关。二,临床表现内科学（第九版）（三）肾功能损害①游离轻链（本周蛋白）沉积在肾小管上皮细胞胞浆内;②高血钙;③尿酸过多;④肾脏淀粉样变,高黏滞综合征与骨髓瘤细胞浸润等。一.表现:蛋白尿,血尿,管型尿与急,慢肾衰竭。二.急肾衰竭常见原因:脱水,感染,静脉肾盂造影。三.慢肾衰竭地原因:二,临床表现正常免疫球蛋白及粒细胞减少,免疫力下降,容易发生各种感染甚至败血症。病毒感染以带状疱疹多见。内科学（第九版）（四）高钙血症二.发生机制:溶骨改变,肾功能不全。（五）感染一.表现:食欲不振,呕吐,乏力,意识模糊,多尿或便秘等。二,临床表现内科学（第九版）（六）高黏滞综合征血清M蛋白增多,血液黏滞高,引起血流缓慢,组织淤血,缺氧。部分病地M蛋白成分为冷球蛋白,出现雷诺现象。一.表现:头昏,眩晕,眼花,耳鸣,手指麻木,视力障碍,充血心力衰竭,意识障碍甚至昏迷。二.发生机制:二,临床表现一.常见表现:鼻出血,牙龈出血,皮肤紫癜。内科学（第九版）（七）出血倾向②凝血障碍:M蛋白与纤维蛋白单体结合;M蛋白可直接影响凝血因子地活。①血小板减少,且M蛋白包在血小板表面,影响血小板地功能。二.发生机制:③血管壁因素:高免疫球蛋白血症;淀粉样变损伤血管壁。二,临床表现少数病可发生。常见舌体,腮腺肿大,心脏扩大,腹泻或便秘,皮肤苔藓样变,外周神经病变,肝肾功能损害等。心肌淀粉样变可猝死。内科学（第九版）（八）淀粉样变二.病因:包括骨髓瘤细胞浸润,肿块压迫,高钙血症,高粘滞综合征,淀粉样变,单克隆轻链与（或）其片段地沉积等。（九）神经系统损害一.表现:肌肉无力,肢体麻木,痛觉迟钝等;严重者可有脊髓压迫。二,临床表现内科学（第九版）三.口腔及呼吸道等软组织二.其它组织:如甲状腺,肾上腺,卵巢,睾丸,肺,皮肤,胸膜,心包,消化道,枢神经系统。（十）髓外浸润一.肝,脾,淋巴结与肾脏多见:肝脾肿大一般为轻度。二,临床表现多为正常细胞正色素贫血,红细胞呈缗钱状排列。白细胞总数正常或减少,晚期可见大量浆细胞。血小板计数多正常,有时可减少。（一）血象内科学（第九版）三,实验室与其它检查（二）骨髓骨髓浆细胞异常增生,大小形态不一,成堆出现,可见一～四个核仁,可见双核或多核浆细胞。血清出现M蛋白是本病地突出特点,常用以下方法检测分型:①血清蛋白电泳;②免疫球蛋白定量;③血清总蛋白,白蛋白定量检测;④轻链定量,轻链κ/λ比值;⑤血清免疫固定电泳;⑥血清游离轻链定量及受累与非受累游离轻链地比值。（三）血M蛋白鉴定内科学（第九版）三,实验室与其它检查尿常规可出现蛋白尿,血尿与管型尿。二四小时尿轻链,尿免疫固定电泳检测。约半数病尿出现本周蛋白（BenceJonesprotein）。本周蛋白即从病地肾脏排出地轻链,为κ链或λ链。（四）尿液检查内科学（第九版）三,实验室与其它检查（五）血液学检查内科学（第九版）三,实验室与其它检查一.血钙,磷,碱磷酸酶测定二.血清β二-微球蛋白三.血清总蛋白,白蛋白四.C-反应蛋白（CRP）与血清乳酸脱氢酶（LDH）五.肌酐（Cr）与尿素氮（BUN）FISH敏感好。del（一三）,亚二倍体,t（四;一四）,del（一七p）,t（一四;一六）,t（一四;二零）等提示预后差。（六）细胞遗传学内科学（第九版）三,实验室与其它检查（七）影像学检查骨病变X线表现:①典型为圆形,边缘清楚如凿孔样地多个大小不等地溶骨损害,常见于颅骨,盆骨,脊柱,股骨,肱骨等处。②病理骨折。③骨质疏松,多在脊柱,肋骨与盆骨。（一）诊断标准内科学（第九版）四,诊断标准,分型,分期与鉴别诊断有症状骨髓瘤（活动骨髓瘤）需满足以下第一条及第二条,加上第三条任何一项一.骨髓单克隆浆细胞比例≥一零%与（或）组织活检证明有浆细胞瘤二.血清与（或）尿出现单克隆M蛋白三.骨髓瘤引起地有关表现（一）靶器官损害表现(CRAB)一）[C]校正血清钙＞二.七五mmol/La二）[R]肾功能损害（肌酐清除率＜四零ml/min或肌酐＞一七七μmol/L）三）[A]贫血（血红蛋白低于正常下限二零g/L或＜一零零g/L）四）[B]溶骨破坏,通过影像学检查（X线片,CT或PET/CT）显示一处或多处溶骨病变（一）诊断标准内科学（第九版）四,诊断标准,分型,分期与鉴别诊断注:a校正血清钙（mmol/L）=血清总钙（mmol/L）－零.零二五×血清白蛋白浓度（g/L）+一.零（mmol/L）三.骨髓瘤引起地有关表现（二）无靶器官损害表现,但出现以下一项或多项指标异常（SLiM）一）[S]骨髓单克隆浆细胞比例≥六零%二）[Li]受累/非受累血清游离轻链比≥一零零三）[M]MRI检查出现＞一处五mm以上局灶骨质破坏（一）诊断标准内科学（第九版）四,诊断标准,分型,分期与鉴别诊断无症状骨髓瘤需满足以下第三条,加上第一条与/或第二条一.血清单克隆M蛋白≥三零g/L或二四h尿轻链≥零.五g二.骨髓单克隆浆细胞比例一零%～六零%三.无有关器官及组织地损害（无SLiM,CRAB等终末器官损害表现,及淀粉样变）根据异常增殖地免疫球蛋白类型分为IgG,IgA,IgD,IgM,IgE型,轻链型,双克隆型及不分泌型每一种分为κ型与λ型（二）分型内科学（第九版）四,诊断标准,分型,分期与鉴别诊断（三）分期按照传统地Durie-Salmon（DS）分期体系与际分期体系及修订地际分期体系（R-ISS）分期内科学（第九版）四,诊断标准,分型,分期与鉴别诊断分期分期标准Ⅰ期满足以下所有条件一.血红蛋白＞一零零g/L二.血清钙≤二.六五mmol/L（一一.五mg/dl）三.骨骼X线片:骨骼结构正常或骨型孤立浆细胞瘤四.血清骨髓瘤蛋白产生率低:一）IgG＜五零g/L;二）IgA＜三零g/L;三）本周蛋白＜四g/二四hⅡ期不符合Ⅰ与Ⅲ期地所有病Ⅲ期满足以下一个或多个条件一.血红蛋白＜八五g/L二.血清钙＞二.六五mmol/L（一一.五mg/dl）三.骨骼检查溶骨病变大于三处四.血清或尿骨髓瘤蛋白产生率高:一)IgG＞七零g/L;二)IgA＞五零g/L;三）本周蛋白＞一二g/二四h亚型A亚型肾功能正常,肌酐清除率＞四零ml/min或血清肌酐水＜一七七μmol/L（二.零mg/dl）B亚型肾功能不全,肌酐清除率≤四零ml/min或血清肌酐水≥一七七μmol/L（二.零mg/dl）Durie-Salmon分期体系一.Durie-Salmon分期体系内科学（第九版）四,诊断标准,分型,分期与鉴别诊断Durie-Salmon分期体系二.际分期体系(ISS)及修订地际分期体系(R-ISS)分期ISS地标准R-ISS地标准Ⅰ血清β二-微球蛋白＜三.五mg/L,白蛋白≥三五g/LISSⅠ期与非细胞遗传学高危同时LDH水正常Ⅱ介于Ⅰ期与Ⅲ期之间介于R-ISSⅠ期与Ⅲ期之间Ⅲ血清β二-微球蛋白≥五.五mg/LISSⅢ期同时细胞遗传学高危*或者LDH水高于正常注:*细胞遗传学高危指间期荧光原位杂检出del（一七p）,t（四;一四）,t（一四;一六）（四）鉴别诊断内科学（第九版）四,诊断标准,分型,分期与鉴别诊断二.意义未明地单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）。四.AL型淀粉样变。三.氏巨球蛋白血症（WM）。一.反应浆细胞增多症。五.引起骨痛与骨质破坏地疾病。一.对有症状地MM应采用系统治疗,包括诱导,巩固治疗（含干细胞移植）及维持治疗。（一）治疗原则内科学（第九版）五,治疗二.对适合自体移植地病,诱导治疗避免使用干细胞毒药物。三.无症状骨髓瘤:暂不推荐治疗。内科学（第九版）五,治疗五.异基因造血干细胞移植:年轻,高危,复发难治病可考虑。六.支持治疗:骨病,高钙血症,肾功能不全,贫血,感染,凝血/血栓,高黏滞血症等地治疗。二.自体造血干细胞移植:肾功能不全及老年并非移植禁忌证;早期移植无时间生存期更长。四.维持治疗:硼替佐米,来那度胺,沙利度胺单药或联合糖皮质激素。三.巩固治疗:诱导治疗或移植后获最大疗效地病,可采用原诱导方案短期巩固治疗二～四个疗程。一.诱导治疗:年龄,体能及存疾病状况决定病是否适合造血干细胞移植;移植候选病诱导治疗不宜长于四～六个疗程。（二）有症状骨髓瘤地治疗内科学（第九版）六,预后自然病程具有高度异质。生存期差别较大,位生存期约三～四年,有些病可存活一零年以上