微量泵静脉滴注万古霉素治疗儿童重症蜂窝织炎的疗效及药物经济学价值

微量泵静脉滴注万古霉素治疗儿童重症蜂窝织炎的疗效及药物经济学价值摘要：此次研究的目的，就是对于患儿使用万古霉素后在血药浓度检测方面的分析，以期为临床上的药物合理应用提供有效的参照。此次研究的方式，就是使用高效液相色谱方法去对患儿使用万古霉素后实施血药浓度的相关情况检测，并且使用回顾性剖析方式去对实例检测结果和其有关信息予以讨论。此次研究的结果，在130例儿童感染患者的监测结果表明，平均谷浓度为(9.12士2.40)mg／L，而谷浓度在10mg／L的占16.15％；使用万古霉素实施治疗之前和之后的肝肾功能对比差异具有着统计学意义()；检出的致病菌81.16％为革兰阳性()球菌，仅一例。总结后得出的结论，本医院的住院患儿在使用万古霉素方面具有着不合理之处，而临床上的正确方式就是要依照血药浓度、细菌培养以及药敏结果去进行针对性的药物调整应用，并且要对肾功能情况实施严密的检测。关键词：万古霉素；儿童住院患者：血药浓度监测；应用分析

万古霉素是糖肽类的药物，主要是针对于耐甲氧西林葡萄球菌()和敏感肠球菌等原因而造成的各类严重感染予以治疗，属于一种非常关键的临床抗生素药物，在儿科多是对于菌感染进行治疗的主要药物。在《万古霉素临床应用中国专家共识(2011版)》一书及《万古霉素药物说明书》中都提倡患儿在应用万古霉素时要实施药检，从而能够有效的实施药物剂量的调整，实现个体化的用药方式。此次探究经由临床药师对于本医院接诊的病例予以相关调查，主要针对儿科的病人使用万古霉素状况实施问题收集，并根据收集到的问题去实施针对性干预治疗，让儿科的病人在应用万古霉素时能够获得的个体化治疗。最后，还经过对于此种个体化治疗实施前后的相关情况比较，进一步去分析临床药师所采用的干预措施所具有的现实意义。万古霉素是三环糖肽类的一种抗生素，对于球菌有着极强的杀灭作用，在1958年的时候，此种药物最先在美国FDA批准上市。目前球菌对万古霉素仍敏感，万古霉素对严重的MRSA感染有效率超过70%，同时万古霉素具有不易诱导细菌产生耐药，与其它抗菌药较少有交叉耐药性等优点，因此临床应用日益广泛。目前肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌和流感嗜血杆菌是儿童重症感染的重要致病菌，因抗菌药物的更新换代、广泛应用及人为滥用，导致耐药菌株大量出现，使儿科医生面临严峻的挑战。对于青霉素缺乏敏感性的肺炎链球菌()主要包含了青霉素中介肺炎链球菌()与，在发生率方面会随着国家和地区的不同而呈现出非常明显的不同。2005-2006年我国9家教学医院分离的417株肺炎链球茵耐药性分析显示，的发生率为47.5％(24.5％，23％)；其中，儿童病人的形成几率高达69.4，这要明显比成人的35.5高出很多。2009年中国监测网分离到菌12668株(29.0％)，其中肺炎链球菌成人分离株159株，儿童分离株710株，均为非脑膜炎菌株；在成人株内的青霉素敏感肺炎链球菌()、与则均达到了95.0、3.8与1.3，而在儿童株内则是68.9、17.5与13.7。全部的肺炎链球菌都会有比较高的红霉素以及拉霉素耐药性，并且都产生了一小部分的喹诺酮类耐药株，但是并没有找到万古霉素的耐药株。因此说，在儿科的临床药物应用中也日益重视了万古霉素的重要性，常常针对肺炎链球菌感染耐药患儿予以治疗。根据我国《抗菌药物临床应用指导原则》，万古霉素的合理使用应该是具有下列情况下有经验选用万古霉素的指证：血液动力学不稳定或有严重脓毒症证据者；胸X线片证实为肺炎者；血培养已初步证实为革兰阳性菌，尽管尚未最后确认和进行药敏试验者；临床怀疑为严重导管相关性感染者；身体任何部位皮肤软组织感染者；有MRSA、VRE或PRSP定植者；严重黏膜炎症者。万古霉素主要经肾脏排泄，少量经胆汁排泄。健康成人的平均半衰期是6h，然而对于肾功能存在严重问题的病人来讲，其半衰期能够达到7.5d左右，这很明显是比正常人高很多的。而对于儿童来讲，万古霉素在半衰期方面则是5h到11h之间，但是早产儿的时间范围则是4.3h到21.6h之间。因此即使给药剂量相同，不同患者的血药浓度也会有很大的差别，这也是进行治疗药物监测(therapeu—ticdrugmonitoring，TDM)的意义所在。万古霉素的药理作用与血药浓度之间有一定的相关性，血药浓度的治疗范围是血药浓度监测的重要指标。为了让危重症病人获得更加有效的治疗浓度，需保障万古霉素在血药峰浓度方面维持于25-35之间或者是在谷浓度方面维持于8-12之间。万古霉素是具有一定抗生素后效应(PAE)的时间依赖性抗菌药。万古霉素对葡萄球菌属细菌PAE为l～2h。在《成人金黄色葡萄球菌感染万古霉素治疗与监测实践指南》(下文简称IDSA《指南》)中，就清晰的提出了对于严重金黄色葡萄球菌感染予以治疗的最终效果和万古霉素所形成的血药谷浓度有着非常密切的关系。美国已有少数研究中心报道，根据Etest或者肉汤稀释法药敏试验结果证实“万古霉素存在在敏感折点范围内的MIC漂移”现象。在西班牙的某医院中，对于约3000株的使用肉汤稀释方法实施万古霉素值检测之后，最后得出“万古霉素值漂移”情况是不存在的。由英国与爱尔兰的数家研究机构共同实施了2001年至2007年的菌株值监测，最终的结论说明了万古霉素对的值不仅未产生漂移影响，反倒是呈现出了一年比一年降低的发展形势。所以说，若使用历史性的数据去对非常小的漂移情况实施监测是容易出现错误的。此外，在剖析了1998到2003年之间的耐药监测项目35458株的相关情况得出，使用标准方式监测并未发现万古霉素的值产生了改变。然而，在这一类的探究及报告中也并未形成一致的意见，各个方面均有相应的研究，而得出的结论也均存在着大小不同的差异性，不同的地域、不同的研究机构报道数据均不同。由于缺乏菌株分子生物学分型的数据，也没有极具说服力的万古霉素值改变探究结论，也就难以区分出造成万古霉素敏感性降低的主要原因。因此说，在临床应用中还是经由说明书与医师自身的经验去进行用药的，这就难以保障使用者的血药浓度是不是处于比较理想的范围，需要利用血药浓度检测去施行更为有效的调整。同时，万古霉素还存在着一些不良反应，比如说肾毒性、耳毒性等，尤其是在老年、儿童和肾功能不全等病人中则更容易产生。杂质多可能是其不良反应比较多的原因，20世纪60年代，礼来公司的万古霉素产品纯度提高到75％，1985年纯度提高到92％～-95％。同时，严重不良事件的报告也减少了。Rybak报道，血清谷浓度超过lOmg／L是肾毒性发生率上升的危险因素之一。万古霉素使用疗程超过21d，也是肾毒性发生的危险因素之一。但近期研究发现，常规用药剂量(15-20mg)导致肾功能损害少见，临床每日用量超过49会导致肾功能损害增加。多种药物联用在临床治疗中是非常普遍的。国外研究发现，万古霉素的肾毒性与合用氨基糖苷类抗感染药、速尿、环孢素A、两性霉素B等药物密切相关。与氨基糖苷类抗感染药合用，对覆盖敏感菌群有协同作用，但同时也加重了肾脏负担。所以，临床在合并使用上述药物时，应更加谨慎。国外多项研究已证明，由于万古霉素的纯度提高，肾毒性的发生率是比较低的，发生率约为l％～5％，与其他常用抗菌药物没有差别，临床在积极治疗患者基础疾病与并发症的同时，注意血药浓度监测，实行个体化给药方案，及时纠正加重肾损害的有关因素如合并用药、疗程等，使万古霉素的应用更加安全。故而，在进行治疗时需要实施血药浓度检测，然后依照病人的生理和病理现状，并参照血药浓度去实施进一步诊断和药物应用的调整，以促使血药浓度达到最为理想的状态。1资料与方法1.1病例收集收集2011年1月一2013年7月130例在该院应用万古霉素并进行血药浓度监测的儿童住院患者，其中最大年龄者13岁，最小者为新生儿，平均(26.11士7.18)月。130例患儿的原患疾病主要分布于重症肺炎、脓毒血症、败血症并支气管肺炎、金黄色葡萄球菌烫伤样皮肤综合症并败血症、心肌炎并支气管肺炎、鹅口疮并支气管炎、肺脓肿、蜂窝组织炎、免疫缺陷病、急性淋巴性白血病。1.2方法根据自制表格调查患者基本信息(包括住院号、年龄、性别、过敏史等)，万古霉素应用相关情况(包括应用之前所用的抗菌药物，及治疗前后病原学指标等)进行统计分析。1.2.1统计学方法使用了软件进行相关统计，在数据上采用了平均数以及标准差等方式给予展示，并且使用了t检验。1.2.2血药浓度检测方法对血标本（3-4）的抽取时间为：应用药物的第4或第5剂给药前半小时，选择空腹肘静脉血，然后在本医院的临床药学实验室对于相应血标本使用高效液相色谱仪予以检测。对于患儿血标本则是根据万古霉素谷浓度5～10的一半去进行测定。1.2.3给药方法万古霉素给药剂量儿童、婴儿每日40mg／kg，具体给药间隔时间临床按患儿的感染情况调整(包括Q6h、Q8h、Q12h)。对于新生儿则选择10-15mg／kg一次，对于7d新生儿选择12h间隔给药，对于7d到30d的新生儿则间隔8h给药。新生儿每次均用微泵静脉给药，儿童和婴儿静脉滴注，均持续lh以上。然后，在实施1-3d临床治疗效果评测方面则是依照卫生部颁发的《抗菌药物临床研究指导原则》，可分成显效、进步和无效三种，其中的显效与进步称之为临床有效。显效是指症状、体征和实验室检测三方面均恢复正常或仅有一种没有恢复正常；进步指病情有所好转，但不明显；无效指用药72h后，病情无好转并加重。2结果2.1结果130例患儿，其中3例未送检，其余送检标本次数总数是700次，包括痰液370次，血173次，肺泡灌洗液82次，脑脊液16次，分泌物10次，便18次，胸水5次，引流物3次，脓液2次，尿17次，导管2次，骨髓2次，胃内容物、胆汁各1次。同时，共检测到138株致病菌，在通过治疗之后则病原结论为转阴，菌分为大肠埃希菌（13株）、肺炎克雷伯菌（6株）、铜绿假单胞菌（3株）以及鲍曼不动杆菌（1株）；真菌包括丝状真菌l株、酵母样真菌5株，都柏林假丝酵母菌1株。检测到的菌在下表1中详细展示，在药敏方面均对于万古霉素是敏感的。表1革兰阳性菌分布2.2度监测结果及不同疗效的血药浓度分布对于130例万古霉素药检后得出，平均的谷浓度是(9.12士2.40)，其中的lO所占比例为16.15，其平均的谷浓度达到了(23.7士21.04)。其血药浓度与疗效关系见表2。表2血液浓度与临床疗效关系2.3古霉素前抗菌药物分析应用万古霉素之前应用的抗菌药物种类排名依次是头孢菌素类、碳青霉烯类、大环内酯类、青霉素类、喹诺酮类、糖肽类。而在应用最广的头孢菌素类中主要是第三代头孢菌素。另外，应用万古霉素抗感染之前，43例未用其它抗菌药物，32例只用了一种抗菌药物，平均每例患儿应应用1．9种抗菌药物，平均用药时间为(6．29士0．94)d。2.4古霉素治疗前、后肾功能变化通过查询电子病历系统收集130例患儿用万古霉素治疗前、后血肌酐、尿素氮，进行统计学配对f检验，治疗前后的血肌酐浓度分别为(27．31+12．25)和(24．62+9．8)μmol／L，尿素氮分别为(4．24a：5．73)和f3．93+5．69)μmol／L，可知治疗前、后血肌酐与尿素氮浓度差异有统计学意义(P<0.05)在应用万古霉素治疗的前后所检测出的相关数据在下表3中具体展示，并且在对比差异上均有统计学意义()。表3各谷浓度范围治疗前、后血肌酐、尿素氮3讨论万古霉素用于MRSA感染，疗效已经受到肯定。相关文献表明临床上儿童患者的用药剂量按体重进行换算，但有研究证明仅依靠体重决定剂量大小不能使患儿血药浓度保持在正常范围以内，儿童应用万古霉素也无明确相关指南。Geraci发现患者血药浓度达到80～100Iμg／mL，出现肾功能不全。因此监测万古霉素血药浓度，对患儿临床给药剂量的指导以及避免出现肝肾功能损害是非常必要。130例患儿中有43例入院前未用其它抗菌药物，入院即启用万古霉素，这与不推荐万古霉素作为一般革兰阳性菌感染患儿经验治疗相悖。而该院应用万古霉素的部分患儿以重症肺炎等感染为主，且合并粒细胞缺乏等基础疾患，符合经验性抗MRSA治疗的指征。在患儿反复高热、血象高未得到有效控制时临床经验性用药选择万古霉素。经由细菌培养之后，共检测到112株球菌，所占比例达到了81.16。万古霉素对各种革兰阳性球菌均具有强大的抗菌作用，根据病原学结果可知，130例患儿应用万古霉素各谷浓度的临床疗效均远大于50％是与其密切相关的。但是万古霉素主要针对MRSA重症感染，而本院检出病MRSA仅有一例，存在部分患儿过度使用现象。所以说，当医师采用了经验性方式去使用万古霉素的时候，应该对于应用指征予以严格的把控，并及时的依照菌培和药敏情况去实施药物调整。此外有l例患儿应用环丙沙星，环丙沙星属于喹诺酮类药物，由于该类药物在幼年动物中对软骨有损害作用，所以该类药物在儿童患者应慎用，医师应权衡利弊使用该类药物。该院应用万古霉素抗感染治疗的患儿，血药谷浓度10mg／L的平均谷浓度为(23.7士21.04)mg／L，浓度过高会对肾脏造成很大的损害。各血药浓度范围内特别是>10mg／L，血药浓度波动较大。这可能与患儿的个体差异、年龄、性别及血肌酐等因素密切相关。所以说，在检测过程中若浓度偏差过大时均提示医师应该及时的实施药量的调整，预防产生不良的影响。从表2中可知，75.38％的患儿应用万古霉素后显效，各组浓度内显效比例分别是71.64％、76.19％和85.72％，该比例随着谷浓度的增大而增加。根据万古霉素说明书中儿童患者血药谷浓度不应超过10mg／L，尽管当谷浓度>10mg／L时临床疗效最大，但是不良反应事件也相应增加，因此建议儿童患者血药谷浓度应维持在5-10mg／L内。自上表3能够得出，在130位患病儿童的血肌酐和尿素氮检测中，其治疗之前和治疗之后的对比差异具有着统计学意义()。参考文献[1] 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