超敏反应课件

超敏反应

Hypersensitivity基本概念超敏反应——是指已致敏机体再次接触相同抗原或半抗原时，发生的以生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的异常免疫应答。超敏反应又称为变态反应或过敏反应，引起超敏反应的抗原又称为变应原或致敏原。超敏反应分型Ⅰ型超敏反应速发型超敏反应Ⅱ型超敏反应细胞毒型超敏反应Ⅲ型超敏反应免疫复合物型超敏反应Ⅳ型超敏反应迟发型超敏反应Gell与Coombs分类Ⅰ型—

速发型（IgE）Ⅱ型—

细胞毒型(IgG，IgM)Ⅲ型—

免疫复合物型（IgG）Ⅳ型—

迟发型(TDTH，CTL)RobinCoombs1921--第一节Ⅰ型超敏反应主要特征：由IgE介导，肥大细胞和嗜碱性粒细胞参与；出现快，消退也快；一般不造成组织损伤，只引起功能紊乱；有明显个体差异和家族史。主要病变：毛细血管扩张，通透性增加；平滑肌收缩，腺体分泌增加。一、参与I型超敏反应

的抗原、抗体和细胞（一）致敏原引起Ⅰ型超敏反应的抗原种类很多，抗原可通过呼吸道、消化道、皮肤接触、昆虫叮咬、注射等各种途径进入体内，诱发超敏反应。天然致敏原多为小分子可溶性蛋白质某些药物或化学物质＋组织蛋白→致敏原临床常见的致敏原吸入性致敏原花粉、屋尘、霉菌螨尘、动物皮毛屑、植物纤维、化学物质等。食物性致敏原牛奶、鱼、虾、肉、蛋、海产品、防腐剂、香料、药物等。（二）抗体介导Ⅰ型超敏反应的抗体为IgE，具有嗜细胞特性。IgE主要由鼻咽部、扁桃体、气管和胃肠道粘膜下固有层的浆细胞产生。IgE＋肥大细胞或嗜碱性粒细胞→机体致敏（三）IgEFc受体两类FcεR：FcεRⅠ，高亲和力受体。FcεRⅡ，低亲和力受体。FcεRⅠ主要表达于肥大细胞和嗜碱性粒细胞膜上，由一条α链、一条β链和两条相同的γ链组成，α链与IgE的FC段结合，β链和γ链可转导信号。FcεRⅡ表达于B细胞、活化的T细胞、单核细胞、血小板等。（四）肥大细胞和嗜碱性粒细胞肥大细胞广泛分布在皮肤、粘膜下层及小血管周围的结缔组织中。嗜碱性粒细胞主要存在于血液中肥大细胞和嗜碱性粒细胞的胞浆中含有大量嗜碱性颗粒，颗粒内含有多种生物活性介质，如组胺、激肽原酶、ECF-A等。细胞被激活后可释放出颗粒中储存的介质，并合成和释放LTs、PGD2、PAF等活性介质。（五）嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞主要分布于呼吸道、消化道和泌尿生殖道粘膜组织中。嗜酸性粒细胞可释放组胺酶和芳基硫酸酯酶，灭活肥大细胞释放的组胺和LTs，抑制超敏反应引起的炎症。嗜酸性粒细胞还可释放具有毒性作用的颗粒蛋白及酶类物质，可杀伤寄生虫和病原微生物。二、Ⅰ型超敏反应的发生机制Ⅰ型超敏反应的发生过程可分为致敏阶段和发敏阶段。致敏阶段：抗原初次进入机体，刺激机体产生IgE，IgE通过Fc段与肥大细胞及嗜碱性粒细胞表面的FcεR结合。发敏阶段：相同抗原再次进入机体，与肥大细胞及嗜碱性粒细胞表面的IgE结合，激活肥大细胞及嗜碱性粒细胞释放生物活性介质，引起超敏反应的临床症状。APC致敏原ThIL-4RTh2IL-4Th2IL-4B浆细胞IgE肥大细胞致敏(一)致敏阶段FcεRI脱颗粒，释放生物活性介质

IgE交联FcεRI变应原，再次进入超敏反应已致敏的肥大细胞(二)发敏阶段肥大细胞释放颗粒肥大细胞的激活与颗粒释放生物活性介质的作用1.储存介质1)组胺（Histamine）作用于微血管，使微血管扩张、通透性↑→血压↓、局部组织水肿。使支气管、胃肠道、子宫平滑肌收缩→哮喘、过敏性肠炎等。作用于呼吸道及消化道的腺细胞→腺体分泌↑。生物活性介质的作用2)激肽原酶（Kininogenase）使血浆中激肽原转化成缓激肽，缓激肽使血管通透性↑→血管扩张、局部水肿、血压↓。使支气管平滑肌收缩→哮喘、呼吸困难。3)嗜酸性粒细胞趋化因子（ECF-A）吸引嗜酸性粒细胞至反应部位，引起晚期炎症反应。生物活性介质的作用2.新合成的介质1)白三烯(Leukotrienes,LTs)有LTC4、LTD4和LTE4几种，引起支气管平滑肌收缩，是引起支气管哮喘的主要介质。使血管扩张和通透性↑，腺体分泌↑。2)前列腺素D2(ProstaglandinD2,PGD2)使支气管平滑肌收缩，使血管扩张和通透性↑3)血小板活化因子(PAF)使血小板凝集和活化并释放胺类物质3、早期反应和晚期反应早期反应再次接触抗原后几分钟内发生，由肥大细胞、嗜碱性粒细胞释放的介质引起，主要表现为功能紊乱。晚期反应再次接触抗原后几小时后发生，由新合成的介质、细胞因子、嗜酸性粒细胞引起，主要表现为反应部位的炎症。Ⅰ型超敏反应的发生机制花粉引起Ⅰ型超敏反应的机制花粉PollenⅠ型超敏反应的基本过程

肥大细胞FceRTh2APCIL-4BCRIgE粘膜下腺神经末梢血小板平滑肌细胞小血管释放介质变应原抗原再次进入IgE交联肥大细胞脱颗粒致敏肥大细胞临床症状

肥大细胞B抗原初次刺激产生IgE变应原

致敏阶段效应阶段Th2BIL-4/IL-13Th

IgETh2

单核细胞

嗜酸性粒细胞

嗜碱性粒细胞DC巨噬细胞花粉寄生虫产生变应原体表屏障初次接触变应原次级淋巴器官局部组织血液循环

肥大细胞IgE结合FceRI阳性的肥大细胞浆细胞Th2驱动的IgE应答再次接触变应原APC

肥大细胞脱颗粒环境炎症介质细胞因子炎症介质白细胞趋化与活化（数小时内）炎症介质对组织细胞的长期作用对组织中靶细胞的速发效应早期反应(数分钟内)晚期反应(数小时内)多次反复接触变应原慢性过敏性炎症在数天或更长时间内造成局部组织结构的损伤与功能障碍Ⅰ型超敏反应的发生机制三、I型超敏反应引起的常见疾病(一)过敏性休克发生迅速，反应严重，主要症状和体征为胸闷气促、呼吸困难、恶心呕吐、四肢厥冷，血压下降等。1.化学药物过敏性休克由各种小分子化学药物引起，青霉素过敏最常见。2.血清过敏性休克由各种生物制品引起，最常见的是破伤风抗毒素、抗蛇毒抗毒素、白喉抗毒素引起的过敏性休克。(二)呼吸道过敏反应因吸入花粉、霉菌孢子、动物皮毛屑、老旧房子中的灰尘等或微生物感染而引发。儿童及青壮年多见，有明显家族史。常见疾病过敏性鼻炎过敏性哮喘(三)消化道过敏反应因进食鱼、虾、蟹、鸡蛋、牛奶或服用某些药物后引起。主要表现为腹痛、腹泻或口腔及胃肠溃疡等消化道症状。常见疾病过敏性胃肠炎(四)皮肤过敏反应因接触某种致敏原或皮肤受光照刺激、寄生虫感染等引起。有非常明显的家族遗传倾向。常见临床表现荨麻疹、湿疹、皮炎等过敏性眼睑水肿过敏性鼻炎过敏性鼻息肉Nasalpolyps扁桃腺炎Tonsillitis荨麻疹Urticaria湿疹Eczema哮喘Asthma四、I型超敏反应的防治原则(一)查明致敏原，避免接触。用各种致敏原进行皮试Prausnitz-Kustner试验“P-K试验”CarlPrausnitz-Giles1876-1963致敏原的皮肤试验致敏原的皮肤试验超敏反应的实验室检查TotalIgE:CompetitivesolidphaseEIAOrallergenspecificIgEUsingwellscoatedWiththeallergen（二）急性脱敏治疗常用于对皮试呈阳性，但必须应用抗毒素血清(异种动物血清)的患者进行脱敏。方法用抗毒素小量、多次、短间隔(20-30min/次)注射，最后全量注射。脱敏机理少量、多次注射的抗原使体内已被致敏的肥大细胞少量、分批释放活性介质，因此不引起严重的超敏反应。（三）慢性脱敏治疗常用于对生活环境中经常接触、难以避免的致敏原进行脱敏。方法用已知的致敏原小量、多次、较长间隔（6-10天/次）皮下注射抗原，疗程半年至1年。脱敏机理通过注射方法改变致敏原进入机体的途径，使机体产生抗该致敏原的特异性IgG类抗体，减少了IgE抗体的产生。IgG类抗体与致敏原结合，阻断致敏原与致敏靶细胞上的IgE结合。（四）药物治疗1.免疫抑制剂激素类药物：地塞米松、氢化可的松等。激素类药物可抑制T、B细胞功能，减少抗体的产生。抗代谢药物：环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢菌素A、甲氨蝶呤等。抗代谢药物通过抑制细胞增殖而抑制免疫功能。2.抑制生物活性介质释放药物色苷酸二钠：稳定肥大细胞膜，阻止肥大细胞脱颗粒。肾上腺素、异丙肾上腺素：活化腺苷环化酶，增加cAMP的合成，抑制组胺等释放。肾上腺素还可解除支气管平滑肌痉挛，升高血压，是抢救过敏性休克的必备药物。氨茶碱、PGE：抑制磷酸二酯酶活性，提高细胞内cAMP浓度，抑制生物活性物质释放。3.生物活性介质拮抗剂苯海拉明、扑尔敏、非那根等与组胺竞争效应细胞上的组胺受体而发挥抗组胺作用。水杨酸具有拮抗缓激肽的作用。4.改善效应器官反应性的药物肾上腺素、麻黄素解除支气管平滑肌痉挛，减少腺体分泌。葡萄糖酸钙、维生素C降低毛细血管通透性，减少渗出，缓解痉挛。第二节Ⅱ型超敏反应又称为细胞毒型或细胞溶解型超敏反应特点由IgG、IgM类抗体与细胞表面的抗原结合，在补体、吞噬细胞和NK细胞作用下，引起靶细胞溶解。一、发生机制(一)细胞表面抗原1.细胞固有抗原ABO血型抗原、Rh抗原、HLA抗原、修饰改变的自身抗原(理化因素)、异嗜性抗原2.外来抗原或半抗原病毒抗原（流感病毒、EB病毒等）药物半抗原(青霉素、磺胺、安替比林)等(二)抗体主要是IgM和IgG(三)损伤细胞的机制抗体与细胞膜上的抗原结合后，可通过三条途径杀伤靶细胞。经典途径激活补体调理作用促进Mφ的吞噬ADCC作用杀伤靶细胞Ⅱ型超敏反应损伤细胞的机制1.经典途径激活补体IgG或IgM+靶细胞膜抗原→激活补体→形成MAC→靶细胞裂解2.调理作用促进Mφ的吞噬IgG+靶细胞膜抗原→Fc段与Mφ膜上的FcR结合→促进Mφ对靶细胞的吞噬C3b的N端与靶细胞结合，C端与Mφ膜上的C3bR结合→促进Mφ对靶细胞的吞噬3.ADCC作用杀伤靶细胞IgG+靶细胞膜抗原→Fc段与NK等细胞膜上的FcR结合→促进NK对靶细胞的杀伤。Ⅱ型超敏反应损伤细胞的机制二、Ⅱ型超敏反应的常见疾病(一)输血反应ABO血型不符→溶血多次输血，HLA抗原不同→白细胞和血小板破坏。(二)新生儿溶血症母亲与胎儿Rh血型不符→新生儿溶血症母亲与胎儿ABO血型不符→新生儿溶血症Rh–再孕Rh+Rh–初孕

胎儿红细胞致敏母亲新生儿溶血

健康新生儿新生儿溶血症发生机理Rh+新生儿溶血症患儿健康新生儿Rh抗体被动免疫胎儿红细胞进入母体即被破坏（不能诱导母亲抗Rh免疫反应）新生儿溶血症的预防Rh–再孕Rh+Rh–初孕

健康新生儿Rh+(三)血细胞减少症药物半抗原＋血细胞/血小板完全抗原抗体血细胞/血小板破坏病毒感染或化学药物红细胞细胞膜结构改变自身抗体激活补体溶血(四)链球菌感染后肾小球肾炎链球菌感染使肾小球基底膜抗原结构改变，刺激机体产生抗肾小球基底膜的抗体。链球菌成分与肾小球基底膜有共同抗原，抗链球菌抗体与肾小球基底膜发生交叉反应。(五)肺—肾综合征(Goodpasture综合征)(六)甲状腺机能亢进（Graves病）甲亢患者体内的抗TSH-R抗体(长效甲状腺刺激素，LATs)模拟TSH的作用，刺激甲状腺细胞分泌过量的甲状腺素。第三节Ⅲ型超敏反应又称为免疫复合物（IC）型或血管炎型特点血清中可溶性抗原与相应抗体结合，形成中等大小IC，沉积在组织局部并激活补体和血小板等，造成组织损伤。抗原在体内持续存在是发生Ⅲ型超敏反应的重要原因。一、Ⅲ型超敏反应的发生机制(一)引起Ⅲ型超敏反应的抗原自身抗原变性IgG，核抗原微生物、寄生虫抗原微生物、寄生虫持续感染药物抗原大剂量使用抗毒素血清长期服药（二）IC的形成和沉积抗原持续存在免疫复合物（IC）小分子可溶性IC

＜19S肾小球滤过排出中等大小可溶性IC≈19S沉积在组织局部激活补体，炎症反应大分子不溶性IC

＞19S吞噬细胞吞噬清除不同大小IC的特点(三)IC引起组织损伤的机制中等大小免疫复合物沉积于组织中激活补体肥大细胞、嗜碱性粒细胞、血小板激活C3a、C5a、C567激活血小板启动内源性的凝血机制释放血管活性胺毛细血管通透性增加局部充血水肿趋化作用中性粒细胞浸润释放溶酶体酶局部组织损伤微血栓形成局部缺血、坏死血管炎IC的致病机理C3aC5a

肥大细胞

血小板补体抗体抗原内皮细胞

复合物血管活性胺C5a

血小板凝聚

免疫复合物沉淀趋化活性酶微血栓形成基底膜血管壁12二、Ⅲ型超敏反应引起的常见疾病(一)局部免疫复合物病Arthus反应人类局部免疫复合物病(二)全身免疫复合物病血清病链球菌感染后肾小球肾炎SLERA人类局部免疫复合物病用抗原反复注射后,注射抗原的皮下出现局部红肿、出血和坏死等剧烈炎症反应。血清病

大量注射抗毒素马血清1-2周后,出现发热、皮疹、淋巴结肿大、关节肿痛和蛋白尿等症状。使用大剂量青霉素和磺胺类药物也可出现类似症状。血清病发现者ClemensPirquet1874-1929系统性红斑狼疮(SLE)荧光染色检测抗核抗体SLE患者血清正常人血清SLE患者类风湿性关节炎(RA)类风湿性因子(RF)—抗自身变性IgG的抗体，以IgM为主，也有IgG,IgA。RF与自身变性IgG形成免疫复合物，沉积于关节滑膜，激活补体，引起关节炎。荧光抗体染色检测类风湿因子RA患者手指关节的实质性损伤第四节Ⅳ型超敏反应又称为迟发型超敏反应特点由T细胞介导，没有抗体和补体参与。致敏原主要是胞内寄生菌(结核杆菌、麻风杆菌)、化学物质(油漆，染料)、真菌、病毒等。局部病变以单个核细胞浸润为主，接触致敏原后，一般48～72小时达到炎症反应高峰。一、Ⅳ型超敏反应的发生机制二、Ⅳ型超敏反应引起的常见疾病(一)传染性超敏反应胞内菌、病毒、真菌的感染过程中发生。(二)接触性皮炎小分子半抗原进入机体，与表皮细胞的角质蛋白