氨基水杨酸类在IBD中的应用比较课件

氨基水杨酸类在IBD中的应用比较

炎症性肠病（IBD）是病因尚未明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病(CD)。该病在西方国家比较多见。有观点认为IBD的病因可能与免疫、遗传、感染及精神因素有关,目前多认为与免疫调节异常有关。近年来IBD在国人中的发病率有升高的趋势。

常用药物及治疗方法

生物治疗

激素

免疫抑制剂

5-ASA作用机制

营养治疗

抗生素

粪菌移植

该药作用机制为抑制自然杀伤细胞的活性、抑制花生四烯酸代谢产物环氧合酶和脂氧化酶的活性，使前列腺素、白三烯水平降低、抑制各种炎性细胞的活化，保护肠道黏膜免受破坏等。

SASP在结肠内代谢

现代水杨酸疗法

柳氮磺吡啶

磺胺吡啶从尿中排泄

5-ASA以粪便形式排泄

5-ASA与SASP疗效相当，且明显优于磺胺吡啶

剂量相关：恶心呕吐、头痛、脱发、叶酸吸收不良

不良反应

非剂量相关：过敏性皮疹、溶血性贫血、粒细胞缺乏症、肝炎、结肠炎、男性不育症

在胃酸内易被破坏

AddYourTextAddYourTextAddYourText

血液系统不良反应

胃肠反应AddYourText

AddYourTextAddYourText柳氮磺吡啶（5-ASA与磺胺吡啶，偶氮键）

化学修饰

奥沙拉秦（两分子5-ASA通过偶氮键连接）

巴柳氮（5-ASA与氨基苯丙氨酸，偶氮键）

乙基纤维素

物理包裹（美沙拉秦）

丙烯酸树脂多聚体EudragitEudragitSEudragitL5-ASA

奥沙拉秦（奥柳氮）

在胃及小肠中不被吸收也不被分解，到达结肠后，其偶氮键在细菌作用下断裂，分解为2分子5-ASA发挥作用，疗效与SASP相仿，但降低了不良反应率。

不良反应：腹泻、恶心呕吐等胃肠道反应；

皮疹、头痛、白细胞减少等

这类药物仅有2%被小肠吸收，增加进入

结肠的药物浓度，无治疗回肠炎症的作用。

尚难阐明奥沙拉秦引起血小板减少的确切机制。但药物虽主要释放部位在结肠，进入循环系统的药量较少，但不能因此忽视了其所致的不良反应，特别对于长期服用奥沙拉秦患者，尤其应该警惕。

巴柳氮

在结肠内吸收不明显，保证了5-ASA在结肠内的可利用性。巴柳氮的耐受性可能较好，尤其对左半结肠炎、夜间腹泻明显者更有一定优越性。

不良反应：腹痛、腹泻，偶有胃肠不适及咳嗽、肌痛等不适。

奥柳氮与巴柳氮在小肠均无明显吸收，但奥柳氮具有独特的刺激小肠分泌(主要是重碳酸盐)的作用，使肠内液体负荷增加，而可能有软化粪便甚至腹泻的作用。据报道，约15％以上患者使用奥沙拉嗪后可能引发腹泻，但仅约6％患者在应用奥沙拉嗪维持疗法中因腹泻而要停药。因此，采用餐间服药或逐步提高剂量的方法可能减轻症状。活动性结肠炎，尤其是广泛性结肠炎患者一般不宜应用该药，因促分泌的不良反应可能限制患者最后需应用3.0g/d的剂量。

乙基纤维素：是不溶于水而溶于有机溶剂的非离子型纤

维素醚。

丙烯酸树酯：是阴离子型的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯

等的共聚物。两者均为肠溶衣材料。改变聚合比例的条

件可得到不同的丙烯酸树脂。

EudragitL：甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯1:1，pH6时溶解

EudragitS：甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯1:2，pH7时溶解

当调整L型与S型二者用量比例，可得到不同的溶解性能的材料。

美沙拉嗪

?美沙拉嗪缓释片（颇得斯安）：乙基纤维素半透膜包膜，小肠中（pH＞6.0）开始释放，时间和pH依赖性释放增加，约50%吸收入血并从尿中排出，其余50%随粪便排出

?美沙拉嗪缓释颗粒（艾迪莎）：EudragitL和S包膜，pH＞6.0开始释放，更好的控制释放

?美沙拉嗪肠溶片（莎尔福）：5-ASA经碳酸氢盐缓冲后，用乙基纤维素包裹，外用EudragitL包裹，在小肠上端pH5.0-6.0时开始溶解，主要在回肠末端和结肠释放。

?美沙拉嗪肠溶片（亚沙可）：5-ASA单体，外包丙烯酸多聚体EudragitS，在回肠和结肠pH＞7.0时崩解释放

?美沙拉嗪栓：用于直肠或远端结肠型

?美沙拉嗪灌肠液：用于直肠或远端结肠型

生理及克罗恩病状态时胃肠道pH值

正常人不同肠段pH值各不相同，回盲部约为6.0-6.5，结肠约为6.5-8.0，升结肠由于细菌发酵产生短链脂肪酸，pH常常降低，约6.4±0.6，在炎症时升结肠pH值常常会降低，如克罗恩病患者中升结肠pH可降至4.7±0.7。而肠道的pH值状态及其改变在影响美沙拉嗪药物释放和疗效中，起着至关重要的作用。

颇得斯安（美沙拉秦缓释片）

本品不可嚼碎服用。可掰开服用或置入水（桔汁）中成悬浮液后饮用。

乙基纤维素包裹的微小颗粒，服用后在小肠中开始释放5-氨基水杨酸，其释放量随着时间的推移和肠道pH值的升高而增加。服药后60min可从小肠检测到溶解的本品，280min时可在结肠检测到。4h后血中乙酰化美沙拉嗪达到高峰。本品在回肠造口术患者和正常志愿者中均易于耐受，口服后约50%释放入小肠，随后吸收入血并随尿液排出，其余50%在结肠随粪便排出，提示其在小肠和结肠中均能达到有效治疗浓度。

莎尔福（美沙拉嗪肠溶片）

莎尔福(Salofalk)是利用Eudragit-L包裹的美沙拉嗪肠溶片。本品服用后在小肠上端开始溶解，但主要在回肠末端和结肠释放。

亚沙可（美沙拉嗪肠溶片）

安萨科(Asacol)是利用Eudragit-S包裹美沙拉嗪，其外衣厚80～120μm，当pH值升高到7以上时崩解并释放美沙拉嗪。研究表明，本品在回肠末段已开始释放活性药物，但大部分可至结肠再释放。由于肠道通过时间及肠内pH值的差异，本品个体间生物利用度差异较大，差异约介于15%～30%之间。

艾迪莎（美沙拉嗪缓释颗粒）

艾迪沙（Etiasa）系法国进口的美沙拉嗪缓释颗粒剂，同时利用Eudragit-S与-L包裹美沙拉嗪，其通过控制2种多聚体的配比，准确控制美沙拉嗪的释放部位。本品进入胃肠道后逐渐膨胀溶解，虽有部分吸收，但在结肠仍保持足量的剩余有效剂量。

栓剂和灌肠剂

5-氨基水杨酸灌肠剂适用于轻、中度结肠远端UC患者，尤其适用于病变部位距离肛门60cm以内的UC患者，其耐受性良好，不良反应小。

5-氨基水杨酸栓剂适用于病变在直肠者，对治疗活动性溃疡性结肠炎、末段结肠炎效果也较好。

32岁女性，因UC服用美沙拉嗪。无用药史。服用6周后，出现急性右下腹及脐周疼痛，且有尿急症状。不伴发热，入院查体腹软，血常规正常，尿检有血、蛋白及白细胞。怀疑上泌尿道感染，给予环丙沙星治疗，无缓解。

CT及膀胱镜检查均正常，仍有血尿，甚至尿中有肉眼可见的结石，最大的约6-7mm。将其进行化学分析，其成分为美沙拉嗪。

停用美沙拉嗪，患者不适症状消失，肾功能正常。

31岁男性，持续腹泻、腹痛、便血，诊断UC，口服大剂量美沙拉嗪（2.4gbid）。3天后，出现胸痛，炎性标志物及肌钙蛋白升高。心电图示ST段下降。停用美沙拉嗪。患者状况恶化，出现心源性休克，进行对症处理，冠状动脉造影显示正常，一系检查诊断为心肌炎。后逐渐好转。

期间，由于持续血便给予激素和环孢素A静滴，好转后改为口服制剂。

美沙拉嗪不良反应

其所引发的不良反应表现有胰腺炎、肝炎、心肌心包炎、肺炎、Kawasaki样综合征及结肠炎等，可能均与水杨酸成分所致的罕见并发症有关。美沙拉嗪的不良反应发生率仅相当于SASP的50％。

不含有磺胺的氨基水杨酸盐可能发生以下见的并发症：肾毒性反应。由于5－ASA是水杨酸制剂，因此有可能发生动物实验中水杨酸诱发肾脏损伤的并发症。动物接受5－ASA治疗后，肾毒性可能发生在相当于人体应用4.0g以上剂量的情况下。因此，人类应用4.0～4.8g/d控释或缓释性美沙拉嗪时，罕见引发肾毒性反应；在相同剂量的对照试验中，也并未发生过任何明显的肾功能及尿沉渣改变。但患者长期应用高于2.0g/d剂量时，应监测肾功能与尿沉渣，尤其是既往有肾脏疾病史或同时服用肾毒性药物者。

偶氮键类制剂则似乎不会引发肾毒性反应，因5－ASA吸收率较低。

药物

主要成分

连接方式

偶氮键

释放途径

肠内偶氮还原酶作用下，偶氮键破坏，释放5-ASA不良反应

胃肠道反应

磺胺过敏，胰腺炎

肝肾功能损害

释放部位

偶氮键化合物减少5-ASA吸收，增加结肠药物浓度，但因其不在小肠释放，故无治疗回肠炎症的作用

柳氮磺吡啶

5-ASA，磺胺吡啶

奥沙拉嗪

5-ASA偶氮键

肠内偶氮键破胃肠道反应

坏，释放5-ASA肠内偶氮键破胃肠道反应

坏，释放5-ASA时间依赖性或少见，初期可pH依赖性

能会有头痛、恶心呕吐等。

巴柳氮

5-ASA，氨偶氮键

基苯丙氨酸

5-ASA物理包裹

美沙拉嗪

药品商品名

颇得斯安

艾迪莎

包裹材料

乙基纤维素

EudragitL/S释放途径

时间和pH依赖性

pH依赖性

释放pH释放部位

小肠以下

胃极少量释放，全肠道

莎尔福

EudragitL

EudragitS

pH依赖性

＞6小肠少量，主要回肠和结肠

回肠末端、结肠

亚沙可

pH依赖性

＞7就诱导活动期疾病缓解而言，5-ASA类较安慰剂对UC更有效，NNT值为6。其中，柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、巴柳氮均优于安慰剂，尽管后者仅有1项研究。根据仅有的1项研究，奥沙拉秦并不优于安慰剂。

在预防复发方面，与安慰剂相比，5-ASA类也更有效，NNT值为4。其中，柳氮磺吡啶和美沙拉嗪效更优，而奥沙拉秦与安慰剂无显著性差异。

在诱导缓解及防止复发方面，高剂量或正常剂量（≥2.0g/d）显著优于低剂量给药（＜2.0g/d），但实验的质量有待提高。不同给药剂量其不良反应方面无显著性差异。

5-ASA类于安慰剂相比，其不良反应间无明显差异。

这篇文献得出的结论：对于轻到中度活动性UC患者，使用美沙拉嗪、柳氮磺吡啶、以及巴柳氮（可能）可诱导缓解。且剂量≥2.0g/d较＜2.0g更有效。但对于＞2.5g再增加剂量的有效性目前证据尚不充分。美沙拉嗪、柳氮磺吡啶是防治复发的有效药物，当剂量≥2.0g/d时其复发率降低。不良反应方面，无显著性差异。出现的不良反应均较轻微。

治疗轻到中度CD，与安慰剂相比，柳氮磺吡啶有一定疗效，且优于糖皮质激素。奥沙拉秦及低剂量的美沙拉嗪（1-2g/d）并不优于安慰剂。高剂量美沙拉嗪（3.2-4g/d）在诱导缓解方面并不比安慰剂有效太多。高剂量美沙拉嗪（4-4.5g/d）与布地奈德相比，其疗效结果有争议。尚需进一步大样本随机对照实验来证实氨基水杨酸在活动性CD的疗效。

?Systematicreview:short-termadverseeffectsof5-aminosalicylicacidagentsinthetreatmentofulcerativecolitis.

Todeterminewhetherthereisadifferenceinshort-termadverseeventsinpatientswithulcerativecolitistreatedwithmesalazine,olsalazineorbalsalazide.MEDLINEwassearchedforarticlespublisheduntil2002.Randomizedtrialsoforalmesalazine,olsalazineorbalsalazideforthetreatmentofactivedisease主要目的：比较了美沙拉嗪、奥沙拉秦、巴柳氮在UC的诱导缓解或维持治orthemaintenanceofremissionwereincluded.Outcomesofinterestwerethefrequenciesofpatients疗方面不良反应发生的差异

experiencingadverseeventsandthosewithdrawnduetoadverseevents.Forty-sixtrialswereincluded.主要结论：

Onestudyofmesalazinevs.sulfasalazineforactivecolitisshowedsignificantlyfewerpatientswith?1项关于美沙拉嗪和柳氮磺吡啶对活动期UC的研究显示，美沙拉嗪组发生adverseeventswithmesalazine.Bothbalsalazidevs.sulfasalazinestudiesforactivediseaseshowed不良反应的比例显著小于后者。

significantlyfewerwithdrawalswithbalsalazide.Onetrialofbalsalazidevs.sulfasalazineformaintenanceshowedsignificantlyfewerpatientswithadverseeventswithbalsalazide.Otherwise,no?3项关于巴柳氮和柳氮磺吡啶对活动期或缓解期UC的研究显示：巴柳氮组significantdifferencesinsafetyoutcomeswerenoted.Allthree5-aminosalicylicacidagentsaresafein因为不良反应而停药的比例显著低于后者。除此之外，安全性方面没有其他theshortterm.Inmesalazine-treatedpatients,thefrequenciesofadverseeventsorwithdrawalsdueto显著差异。

adverseeventswerecomparablewiththoseinplacebo-treatedpatientsandlowerthanthosein?接受美沙拉嗪治疗的患者，不良反应的发生率及因此而停药的比例与安慰sulfasalazine-treatedpatients.Overall,adverseeventsorwithdrawalswerenotsignificantlymore剂相似，且低于接受柳氮磺吡啶治疗的患者。

frequentwitholsalazinethanwithplaceboorsulfasalazine.Adverseeventsandstudywithdrawalson?与安慰剂或柳氮磺吡啶相比，巴柳氮的不良反应及因此停药的比例并不显balsalazidewerelessfrequentthanthoseonsulfasalazine.著下降。

展望

14-ASA5-ASA的同分异构体，理化性质稳定，耐受性良好

235-ASA谷氨酸盐、天冬氨酸盐

不依赖于pH或微生物的偶氮键还原酶

4ATB-429：

Ⅲ期临床

更优载体材料的研制及使用

5-ASA甘氨

酸盐

新型潜在结肠特异性前体药物

总结：

1、5-ASA是一种有效的治疗IBD的药物，其中对UC的疗效更优，对CD的疗效持谨慎态度。

2、不同载体材料包裹的5-ASA释放部位不同，应根据患者的病变部位选择合适的剂型。

3、5-ASA较柳氮磺吡啶类药物不良反应更小，但疗效不一定更优。

4、更优的前体药物及载体材料有待进一步开发。

参考文献：

1、吕超智.柳氮磺吡啶的不良反应及其防治措施